Aprepitant
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl]-1,4-dihydro-1,2,4-triazol-5-one
Nhóm thuốc
Thuốc chống nôn đối kháng thụ thể NK1
Mã ATC
A — Thuốc cho hệ tiêu hóa và chuyển hóa
A04 — Thuốc chống nôn và buồn nôn
A04A — Thuốc chống nôn và buồn nôn
A04AD — Thuốc chống nôn khác
A04AD12 — Aprepitant
Mã UNII
1NF15YR6UY
Mã CAS
170729-80-3
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C23H21F7N4O3
Phân tử lượng
534.4 g/mol
Cấu trúc phân tử
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 12
Số liên kết có thể xoay: 6
Diện tích bề mặt tôpô: 75,2 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 37
Các tính chất đặc trưng
Độ hòa tan trong nước: 1,94e-02g/L
LogP: 4.5
Khả năng liên kết protein: >95%
Thời gian bán hủy: 9- 13 giờ
Cảm quan
Xuất hiện dưới dạng chất rắn như tan rất ít (thực tế không tan) trong nước.
Dạng bào chế
Viên nang hàm lượng lần lượt 40 mg, 80 mg, 125 mg
Bột pha hỗn dịch uống hàm lượng 125 mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Aprepitant
Đối với tính ổn định hóa lý của aprepitant, thông tin cụ thể có thể khá hạn chế do không có nhiều nghiên cứu tập trung vào mặt này. Tuy nhiên, aprepitant được chấp thuận và sử dụng rộng rãi trong thực tế y tế, cho thấy nó có độ ổn định hóa lý đủ để đáp ứng các yêu cầu và tiêu chuẩn an toàn cần thiết.
Trong điều kiện bảo quản theo quy định, aprepitant được cung cấp dưới dạng viên nén hoặc dạng dung dịch và phải được bảo quản ở nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng mặt trời trực tiếp và độ ẩm cao. Cần tuân thủ các hướng dẫn bảo quản của nhà sản xuất và không sử dụng thuốc đã hết hạn.
Nguồn gốc
Aprepitant được phát hiện và phát triển bởi công ty dược phẩm Merck & Co. (còn được gọi là MSD ngoài Mỹ). Nghiên cứu và phát triển ban đầu của aprepitant đã được tiến hành bởi các nhà khoa học tại Merck Research Laboratories.
Aprepitant đã trải qua quá trình nghiên cứu lâm sàng và thử nghiệm trên con người để xác định hiệu quả và an toàn của nó trong việc ngăn chặn và kiểm soát buồn nôn và nôn mửa. Sau đó, nó đã nhận được sự chấp thuận và được cấp giấy phép sử dụng từ các cơ quan quản lý y tế, như Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA).
Aprepitant đã được đưa vào thị trường và sử dụng rộng rãi từ những năm 2000 và đã trở thành một thành phần chính trong các chế độ điều trị chống buồn nôn và nôn mửa sau phẫu thuật hoặc hóa trị.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Aprepitant được phân loại là chất đối kháng thụ thể NK1 vì nó chặn tín hiệu do thụ thể NK1 tạo ra, do đó làm giảm khả năng buồn nôn và nôn ở bệnh nhân.
Thụ thể NK1 là một thụ thể kết hợp G-protein được tìm thấy trong cả hệ thống thần kinh trung ương và ngoại biên. Thụ thể này có một phối tử trội được gọi là Chất P (SP). SP là một neuropeptide bao gồm 11 axit amin truyền xung và thông điệp từ não. Nó tập trung cao độ ở trung tâm nôn mửa của não và khi được kích hoạt, kích hoạt phản xạ nôn. Ngoài ra, nó đóng một vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu đau từ các thụ thể ngoại vi đến hệ thần kinh trung ương.
Aprepitant đã được chứng minh là ức chế cả buồn nôn và nôn do hóa trị liệu cấp tính và chậm trễ bằng cách ngăn chặn Chất P liên kết với các thụ thể trong các tế bào thần kinh của não. Các nghiên cứu hình ảnh chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) đã chứng minh rằng aprepitant có thể xâm nhập vào hàng rào máu não và liên kết với các thụ thể NK1 trong não người. Hơn nữa, nó đã được chứng minh là tăng cường hoạt động của chất đối kháng thụ thể 5-HT3 ondansetron và dexamethasone corticosteroid, cũng được sử dụng để ngăn ngừa chứng buồn nôn và nôn mửa do hóa trị liệu.
Ứng dụng trong y học của Aprepitant
Aprepitant là một loại thuốc có ứng dụng quan trọng trong lĩnh vực y học, đặc biệt trong việc ngăn chặn và kiểm soát buồn nôn và nôn mửa liên quan đến hóa trị và phẫu thuật. Với khả năng ức chế tác động của neurokinin-1 receptor (NK1 receptor) trong hệ thống thần kinh trung ương, aprepitant đã mang lại lợi ích to lớn cho hàng triệu bệnh nhân trên khắp thế giới.
Một trong những ứng dụng quan trọng của aprepitant là trong điều trị buồn nôn và nôn mửa sau phẫu thuật. Sau khi phẫu thuật, nhiều bệnh nhân trải qua cảm giác buồn nôn và nôn mửa do tác động của thuốc gây mê, tác động vật lý hoặc căng thẳng. Aprepitant đã được chứng minh là hiệu quả trong giảm thiểu các triệu chứng này, giúp bệnh nhân phục hồi nhanh chóng và có trạng thái tốt hơn sau phẫu thuật.
Ngoài ra, aprepitant cũng được sử dụng trong việc kiểm soát buồn nôn và nôn mửa do hóa trị. Hóa trị, đặc biệt là các loại thuốc chống ung thư mạnh, thường gây ra những tác dụng phụ khó chịu như buồn nôn và nôn mửa. Aprepitant có thể được kết hợp với các loại thuốc khác để tạo thành một chế độ điều trị toàn diện, giảm thiểu khả năng bệnh nhân bị buồn nôn và nôn mửa và cải thiện chất lượng cuộc sống của họ trong quá trình hóa trị.
Đặc biệt, aprepitant đã được chứng minh là có hiệu quả trong kiểm soát buồn nôn và nôn mửa sau khi sử dụng các loại chất chống trầm cảm có tác dụng chủ động tại neurokinin-1 receptor. Điều này đã mở ra cơ hội mới trong việc điều trị các triệu chứng liên quan đến tình trạng tâm lý, như rối loạn áp lực tiền cảm, lo âu và chứng trầm cảm.
Ngoài các ứng dụng trên, aprepitant cũng đang được nghiên cứu và thử nghiệm để tìm hiểu thêm về tiềm năng của nó trong việc kiểm soát các triệu chứng khác như buồn ngủ, đau và viêm.
Tóm lại, aprepitant là một loại thuốc có ứng dụng rộng rãi trong y học, đặc biệt là trong việc ngăn chặn và kiểm soát buồn nôn và nôn mửa sau phẫu thuật và hóa trị. Sự hiệu quả của aprepitant đã giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của hàng triệu bệnh nhân trên toàn cầu và đóng góp vào việc tạo ra một môi trường điều trị tốt hơn trong lĩnh vực y học.
Dược động học
Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối của liều 40mg chưa được xác định. Ở liều (80-125 mg), sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của Aprepitant là ~ 60-65%. Sử dụng viên nang với bữa sáng nhiều chất béo tiêu chuẩn không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với sinh khả dụng của Aprepitant.
Phân bố
Aprepitant liên kết với protein huyết thanh hơn 95%. Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định (Vd ss) xấp xỉ 70 L.
Aprepitant vượt qua hàng rào máu não.
Chuyển hóa
Aprepitant chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A4, với một phần nhỏ được chuyển hóa bởi CYP1A2 và CYP2C19. Sự trao đổi chất xảy ra chủ yếu thông qua quá trình oxy hóa trong vòng morpholine và các chuỗi bên của nó. Không có sự trao đổi chất qua CYP2D6, CYP2C9 hoặc CYP2E1 đã được phát hiện. Các chất chuyển hóa của Aprepitant có hoạt tính yếu.
Thải trừ
Aprepitant được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa trong nước tiểu và phân.
Độ thanh thải huyết thanh của Aprepitant phụ thuộc vào liều sử dụng, độ thanh thải giảm khi tăng liều dùng và dao động 60 – 72 ml/phút trong phạm vi của liều điều trị. Thời gian bán hủy cuối cùng dao động từ khoảng 9 đến 13 giờ.
Độc tính của Aprepitant
Độc tính quá liều ghi nhận triệu chứng buồn ngủ và nhức đầu ở một bệnh nhân uống liều 1440 mg Aprepitant (~ 11 lần liều được khuyến nghị tối đa).
Tương tác của Aprepitant với thuốc khác
Tương tác của Aprepitant với các thuốc khác:
Sử dụng đồng thời Aprepitant với Pimozide, Astemizole, Terfenadine hoặc Cisapride có thể làm tăng nồng độ huyết thanh của các thuốc này và tăng các tác dụng phụ.
Aprepitant cũng có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của Dexamethasone, Methylprednisolone, Etoposide, Vinorelbine, Paclitaxel, Docetaxel, Cyclosporin, Tacrolimus, Everolimus và Sirolimus.
Aprepitant có thể làm tăng nồng độ huyết thanh và nguy cơ phản ứng bất lợi của Midazolam hoặc các thuốc Benzodiazepin khác được chuyển hóa qua CYP3A4 (Alprazolam, Triazolam) khi sử dụng đồng thời.
Aprepitant có thể làm giảm nồng độ trong máu và hiệu quả của Tolbutamide vì nó có thể làm cho thuốc kém hiệu quả hơn.
Aprepitant với warfarin: giảm tác dụng của thuốc warfarin.
Thuốc tránh thai nội tiết tố: Giảm hiệu quả của thuốc tránh thai. Các biện pháp tránh thai dự phòng không có nội tiết tố nên được sử dụng trong quá trình điều trị Aprepitant và trong 2 tháng sau liều Aprepitant cuối cùng.
Sử dụng đồng thời Aprepitant với các thuốc như Ketoconazole, Itraconazole, Voriconazole, Posaconazole, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodone và một số thuốc ức chế protease nên được tiếp cận thận trọng vì chúng có thể làm tăng nồng độ Aprepitant trong huyết thanh và do đó làm tăng nguy cơ tác dụng phụ.
Aprepitant không được khuyến cáo khi được điều trị bằng Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepine hoặc Phenobarbital vì chúng có thể làm giảm nồng độ Aprepitant trong huyết thanh và làm giảm hiệu quả của nó. Sử dụng đồng thời Aprepitant với các sản phẩm thảo dược có chứa St. John’s Wort (Hypericum perforatum) cũng không được khuyến cáo.
Lưu ý khi dùng Aprepitant
Lưu ý và thận trọng chung
Sử dụng Aprepitant với các thuốc nền CYP3A4 khác có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của thuốc đồng thời.
Aprepitant với các chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh (như Rifampin): giảm nồng độ Aprepitant có trong huyết thanh.
Aprepitant với warfarin có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ INR của thời gian prothrombin trong lâm sàng.
Theo dõi INR được khuyến cáo cho bệnh nhân được điều trị warfarin mạn tính trong khoảng thời gian 2 tuần, đặc biệt là từ 7 đến 10 ngày, sau khi bắt đầu phác đồ Aprepitant 3 ngày với mỗi chu kỳ hóa trị hoặc sau khi sử dụng liều Aprepitant 40 mg để phòng ngừa buồn nôn và nôn sau phẫu thuật.
Nguy cơ giảm hiệu quả của biện pháp tránh thai nội tiết tố: Khi được sử dụng kết hợp với Aprepitant, hiệu quả của biện pháp tránh thai nội tiết tố có thể bị giảm trong quá trình sử dụng và trong 28 ngày sau liều Aprepitant cuối cùng. Cần sử dụng các biện pháp tránh thai một cách hiệu quả trong khi dùng điều trị Aprepitant và dùng trong 1 tháng sau liều Aprepitant cuối cùng.
Sử dụng Aprepitant ở người cao tuổi: Nên thận trọng khi kê đơn thuốc cho bệnh nhân cao tuổi vì họ thường bị suy gan, thận hoặc chức năng tim, nhiều bệnh đi kèm và đang dùng thuốc đồng thời.
Lưu ý cho phụ nữ mang thai
Không có nhiều dữ liệu trên nhóm đối tượng này. Do đó, cần tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi quyết định sử dụng Aprepitant
Lưu ý cho phụ nữ cho con bú
Các nghiên cứu về nuôi con bằng sữa mẹ chưa được tiến hành để đánh giá sự hiện diện của Aprepitant trong sữa mẹ, tác động của nó đối với trẻ bú sữa mẹ hoặc ảnh hưởng của nó đối với sản xuất sữa. Cần cân nhắc trước khi dùng Aprepitant cho nhóm đối tượng này.
Lưu ý khi lái xe hoặc vận hành máy móc
Aprepitant có tác dụng không đáng kể đối với việc lái xe, đi xe đạp và vận hành máy móc.
Một vài nghiên cứu về Aprepitant trong Y học
Tương tác thuốc Aprepitant và fosaprepitant: tổng quan hệ thống
Mục đích: Aprepitant và fosaprepitant, thường được sử dụng để ngăn ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị liệu, làm thay đổi hoạt động của cytochrom P450. Tổng quan hệ thống này đánh giá các tương tác thuốc dược động học có ý nghĩa lâm sàng với aprepitant và fosaprepitant và mô tả các biến cố bất lợi do tương tác thuốc với aprepitant hoặc fosaprepitant.
Phương pháp: Chúng tôi đã xem xét một cách có hệ thống các tài liệu đến ngày 11 tháng 9 năm 2016, để xác định các bài báo đánh giá các tương tác thuốc liên quan đến aprepitant/fosaprepitant. Ý nghĩa lâm sàng của từng tương tác dược động học được báo cáo được đánh giá dựa trên tài liệu hướng dẫn của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ về việc tiến hành các nghiên cứu tương tác thuốc. Xác suất xảy ra biến cố bất lợi được báo cáo trong các trường hợp báo cáo là do tương tác thuốc với aprepitant/fosaprepitant được xác định bằng cách sử dụng Thang Xác suất Tương tác Thuốc.
Kết quả: Tổng số 4377 ấn phẩm đã được xác định. Trong số này, 64 trường hợp đáp ứng các tiêu chí đủ điều kiện đưa vào: 34 trường hợp tương tác thuốc được mô tả về dược động học và 30 trường hợp tác dụng phụ được mô tả là do tương tác thuốc. Các tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng giữa aprepitant/fosaprepitant và bosutinib PO, cabazitaxel IV, cyclophosphamide IV, dexamethasone PO, methylprednisolone IV, midazolam PO/IV, oxycodone PO và tolbutamide PO đã được xác định, cũng như các tác dụng phụ do tương tác giữa aprepitant/fosaprepitant và rượu, anthracycline, ifosfamide, oxycodone, quetiapine, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc/thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine và warfarin.
Kết luận: Khả năng tương tác thuốc với aprepitant và fosaprepitant nên được xem xét khi lựa chọn liệu pháp chống nôn.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Aprepitant , truy cập ngày 09/06/2023.
- Pubchem, Aprepitant, truy cập ngày 09/06/2023.
- Patel, P., Leeder, J. S., Piquette‐Miller, M., & Dupuis, L. L. (2017). Aprepitant and fosaprepitant drug interactions: a systematic review. British journal of clinical pharmacology, 83(10), 2148-2162.