Danh pháp

Tên chung quốc tế

Apomorphine.

Tên danh pháp theo IUPAC

(6aR)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10,11-diol.

Nhóm thuốc

Thuộc nhóm thuôc điều trị Parkinson; thuốc chủ vận dopaminergic.

Mã ATC

G04BE07

G – Hệ sinh dục tiết niệu và hormone sinh dục.

G04 – Thuốc đường tiết niệu.

G04B – Các thuốc đường tiết niệu khác bao gồm cả thuốc chống co thắt.

G04BE – Thuốc được sử dụng trong rối loạn cương dương.

G04BE07 – Apomorphine.

N04BC07

N – Hệ thần kinh.

N04 – Thuốc chống Parkinson.

N04B – Tác nhân dopaminergic.

N04BC – Chất chủ vận dopamine.

N04BC07 – Apomorphine.

Phân loại nguy cơ đối với phụ nữ đang mang thai

Nhóm C.

Mã UNII

N21FAR7B4S.

Mã CAS

58-00-4.

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H17NO2.

Phân tử lượng

267,3224 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2 liên kết hydro.

Số liên kết hydro nhận: 3 liên kết hydro.

Số liên kết có thể xoay: 0 liên kết xoay.

Diện tích bề mặt tôpô: 43.7 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 20 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 195 °C.

Điểm sôi: 410,51 °C .

Khối lượng riêng: 267,125928793 g/mol.

Độ tan: 0,51 mg/mL.

Hằng số phân ly pKa: 8,92.

Chu kì bán hủy: khoảng 30 – 60 phút.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: liên kết khoảng 90% với albumin huyết thanh người.

Dạng bào chế

Dạng dung dịch tiêm dưới da: 10 mg/ml.

Dạng phim đặt dưới lưỡi: 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của hoạt chất

Bảo quản Apomorphine trong hộp đựng ở nhiệt độ phòng dưới 25 °C và tránh ánh sáng, tránh để ở nơi nhiệt độ quá cao và độ ẩm.

Nguồn gốc

Apomorphine là một chất chủ vận dopamine D2 không phải ergoline được chỉ định để điều trị chứng giảm vận động liên quan đến Parkinson. Nó được tổng hợp lần đầu tiên bởi Arppe vào năm 1845 từ morphine và axit sulfuric. Matthiesen và Wright vào năm 1869 đã sử dụng axit chlohydric thay vì axit sulfuric trong quá trình này và đặt tên cho hợp chất được tạo thành là Apomorphine. Hoạt chất này lần đầu tiên được sử dụng trong bệnh Parkinson vào năm 1884. Apomorphine cũng đã được nghiên cứu như một loại thuốc gây nôn, thuốc an thần, điều trị chứng nghiện rượu và điều trị các rối loạn vận động khác Apomorphine đã được FDA chấp thuận vào ngày 20 tháng 4 năm 2004.

Dược lý và Cơ chế tác động

Apomorphine là một chất chủ vận dopaminergic có thể kích thích các vùng não liên quan đến kiểm soát vận động. Nó có thời gian tác dụng ngắn và chỉ số điều trị rộng vì cần dùng quá liều lượng lớn để gây độc tính đáng kể. Bệnh nhân nên được tư vấn về nguy cơ buồn nôn, nôn, buồn ngủ ban ngày, hạ huyết áp, kích ứng niêm mạc miệng, ngã, ảo giác, hành vi giống như loạn thần, hành vi bốc đồng, tăng oxy máu khi cai nghiện và kéo dài khoảng thời gian QT

Tác dụng cương dương của Apomorphine, không giống như các chế phẩm tăng cường ham muốn tình dục mà Apomorphine mang tính cơ học hơn. Thông qua liên kết dopamine trong vùng dưới đồi, thuốc đạt được một cảm giác thư giãn của các cơ trong thể hang dương vật qua một số tế bào thần kinh. Ngoài ra Apormorphine còn cải tiến máu cung cấp thúc đẩy chức năng cương dương, vì thành phần hoạt tính của thuốc được hấp thụ rất tốt bởi các tế bào. Apomorphine không gây ra hành vi rối loạn cưỡng chế, không thay đổi ham muốn tình dục và không ảnh hưởng tiêu cực đến tâm lý.

Chất đồng phân đối ảnh R của Apomorphine là chất chủ vận của cả hai thụ thể dopamine D1 và D2, với hoạt tính cao hơn ở D2. Các thụ thể dopamine D2 bao gồm các thụ thể D2, D3 và D4 là các thụ thể kết hợp với protein G ức chế. Đặc biệt, thụ thể D 4 là một mục tiêu quan trọng trong con đường truyền tín hiệu và có liên quan đến một số chứng rối loạn thần kinh. Thiếu hụt hoặc dư thừa dopamine có thể ngăn cản chức năng và tín hiệu thích hợp của các thụ thể này dẫn đến tình trạng bệnh.

Apomorphine cải thiện chức năng vận động bằng cách kích hoạt các thụ thể dopamine trong con đường nigrostriatal, hệ thống limbic, vùng dưới đồi và tuyến yên. Nó cũng làm tăng lưu lượng máu đến khu vực vận động bổ sung và đến vỏ não trước trán bên (kích thích của vỏ não này đã được tìm thấy để giảm tác động rối loạn vận động muộn của L – DOPA). Parkinson cũng được phát hiện là thừa sắt tại các vị trí thoái hóa thần kinh; cả đồng phân đối quang R và S của Apomorphine đều là chất thải sắt mạnh và những người nhặt rác triệt để.

Apomorphine cũng làm giảm đi sự phân hủy dopamine trong não (mặc dù cũng ức chế sự tổng hợp). Apomorphine là chất điều chỉnh tăng của một số yếu tố tăng trưởng thần kinh, cụ thể là NGF nhưng không phải BDNF, điều hòa giảm biểu sinh có liên quan đến hành vi gây nghiện ở chuột.

Apomorphine kích thích gây nôn bằng cách tác động lên các thụ thể dopamine trong vùng kích hoạt thụ thể hóa học của tủy; điều này kích hoạt trung tâm nôn mửa gần đó.

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học

Điều trị rối loạn cương dương

Điều trị cho nam giới bị rối loạn cương dương, tức là không có khả năng đạt được hoặc duy trì độ cương cứng của dương vật đủ để đạt được hiệu quả tình dục. Apomorphine tác dụng lên nhân cạnh não thất vùng hạ đồi như chất đồng vận dopamine D2 gây cương dương nhanh. Tuy nhiên thuốc gây nôn trên nhiều bệnh nhân, hiệu quả đạt khoảng 50% số trường hợp do đó hiện nay thuốc ít được sử dụng trên lâm sàng.

Điều trị Parkinson

Apomorphine được sử dụng trong điều trị bệnh Parkinson tiến triển khả năng vận động không liên tục (trạng thái “tắt”) trong đó phản ứng giảm với thuốc chống Parkinson như L – DOPA gây ra cứng cơ và mất kiểm soát cơ. Trong khi Apomorphine có thể được dùng kết hợp với L – DOPA, mục đích thường là giảm liều L – DOPA, vì giai đoạn này bệnh nhân điều trị thường có nhiều rối loạn vận động do L – DOPA và các giai đoạn tăng vận động. Khi một đợt bắt đầu, Apomorphine được tiêm dưới da hoặc bôi dưới lưỡi, và các dấu hiệu giảm dần. Thuốc được sử dụng trung bình ba lần một ngày. Một số bệnh nhân sử dụng máy bơm nhỏ cầm tay liên tục truyền Apomorphine vào họ, cho phép các bệnh nhân ở trạng thái “bật” và sử dụng Apomorphine như một liệu pháp đơn trị hiệu quả.

Dược động học

Hấp thu

Apomorphine có thời điểm đạt nồng độ thuốc tối đa (Tmax) từ 10 – 20 phút. Cmax và AUC của Apomorphine khác nhau đáng kể giữa các bệnh nhân.

Apomorphine có sinh khả dụng thấp hơn khi được sử dụng qua đường uống, do thuốc không được hấp thu tốt ở đường tiêu hóa và trải qua quá trình chuyển hóa lần đầu nặng, Khi tiêm dưới da Apomorphine có sinh khả dụng đạt 100%. Nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh trong 10 – 60 phút.

Phân bố

Thể tích phân bố rõ ràng của Apomorphine dưới da là 123-404L với mức trung bình là 218L. Thể tích phân bố rõ ràng của Apomorphine ngậm dưới lưỡi là 3630L.

Apomorphine liên kết khoảng 90% với albumin huyết thanh người.

Chuyển hóa

Apomorphine được N-demethyl hóa bởi CYP2B6, 2C8, 3A4 và 3A5. Nó có thể được glucuronid hóa bởi các UGT khác nhau, hoặc sulfat hóa bởi SULTs 1A1, 1A2, 1A3, 1E1 và 1B1. Khoảng 60% Apomorphine ngậm dưới lưỡi được thải trừ dưới dạng liên hợp sulfat, mặc dù cấu trúc của các liên hợp sulfat này không có sẵn. Phần còn lại của một liều Apomorphine được loại bỏ dưới dạng Apomorphine glucuronid và norApomorphine glucuronid. Chỉ 0,3% Apomorphine tiêm dưới da được phục hồi dưới dạng thuốc mẹ không thay đổi.

Thải trừ

Thời gian bán thải cuối cùng của liều Apomorphine 15mg ngậm dưới lưỡi là 1,7 giờ, trong khi thời gian bán thải cuối cùng của liều tiêm tĩnh mạch là 50 phút. Thời gian bán thải đầu cuối trung bình là khoảng 40 phút (khoảng 30 đến 60 phút).

Phương pháp sản xuất

10g Morphine được đun nóng dưới áp suất với 100g HCl 25% trong 2 – 3 giờ ở 140 – 150 °C. Sau khi phản ứng xong, hỗn hợp được làm lạnh đến nhiệt độ phòng và xử lý bằng một lượng dư natri bicacbonat, và chiết với ete, benzen hoặc chloroform. Apomorphine thu được, dưới dạng hydroclorua, khi khuấy dung dịch thu được với axit clohydric đậm đặc, và muối được tinh chế bằng cách kết tinh lại từ nước.

Độc tính ở người

Triệu trứng trên cơ thể

Các triệu chứng nghiêm trọng hơn bao gồm rối loạn vận động (đặc biệt khi dùng L – DOPA), tích tụ chất lỏng ở tay chân (phù nề), đột ngột buồn ngủ, lú lẫn và ảo giác, tăng nhịp tim và tim đập nhanh, và cương cứng dai dẳng (chứng priapism). Chứng hẹp bao quy đầu là do Apomorphine làm tăng cung cấp máu động mạch cho dương vật. Tác dụng phụ này đã được khai thác trong các nghiên cứu cố gắng điều trị chứng rối loạn cương dương.

Bệnh nhân dùng quá liều Apomorphine có thể bị buồn nôn, hạ huyết áp và mất ý thức. Bệnh nhân được điều trị bằng các biện pháp hỗ trợ và điều trị triệu chứng.

Trên gan người

Apomorphine chưa được báo cáo là gây tăng aminotransferase huyết thanh hoặc tổn thương gan cấp tính rõ ràng về mặt lâm sàng, nhưng việc sử dụng nó đã bị hạn chế và thường được dùng với liều lượng thấp trong một thời gian nhất định. Do đó, nếu Apomorphine gây tổn thương gan thì rất hiếm.

Tính an toàn

Không được tiêm tĩnh mạch vì có thể hình thành huyết khối và thuyên tắc phổi sau khi tiêm tĩnh mạch. Không tiêm vào một chỗ hai lần liên tiếp.

Không được đột ngột ngừng sử dụng Apomorphine, nếu không có thể dẫn đến hội chứng cai thuốc như sốt và lú lẫn và các triệu chứng rối loạn kiểm soát xung động. Hỏi ý kiến các chuyên viên tư vấn cách ngừng sử dụng Apomorphine an toàn.

Không sử dụng nếu thuốc bị thay đổi màu sắc, xuất hiện màu đục hoặc có các hạt trong đó.

Có thể gây buồn nôn và nôn, có thể sử dụng các loại thuốc khác để giúp ngăn ngừa cơn buồn nôn và nôn nhưng chỉ được sử dụng thuốc chống buồn nôn do bác sĩ kê đơn.

Dùng thận trọng cho bệnh nhân bị bệnh tim mạch, phổi hay thận. Thận trọng hơn khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân cao tuổi hoặc suy nhược. Ở liều cao Apomorphine có thể có khả năng kéo dài QT, nên thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân có nguy cơ bị loạn nhịp tim xoắn đỉnh.

Apomorphine có thể gây hạ áp, ngay cả khi được điều trị trước với domperidone, nên thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim hoặc ở những bệnh nhân đang sử dụng các sản phẩm thuốc có hoạt tính vận mạch như thuốc hạ huyết áp, đặc biệt ở những bệnh nhân đã có sẵn hạ huyết áp tư thế.

Có thể làm nặng thêm tình trạng thiếu máu cục bộ mạch vành và não do tác dụng của Apomorphine trên huyết áp. Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh tim mạch và mạch máu não. Nếu các dấu hiệu và triệu chứng của thiếu máu não hoặc thiếu máu mạch vành xảy ra, hãy đánh giá lại việc tiếp tục sử dụng thuốc.

Bút tiêm chứa Apomorphine có thể gây kích ứng nếu nó dính vào mắt hoặc trên da, hãy rửa sạch bằng nước khi xảy ra.

Lưu ý khi sử dụng

Không sử dụng nếu bị dị ứng với Apomorphine.

Nguy cơ té ngã, do mất ổn định tư thế liên quan đến bệnh Parkinson. Nguy cơ có thể tăng lên do tác dụng của Apomorphine lên huyết áp và khả năng vận động.

Chưa đủ dữ liệu chứng minh độ an toàn dành cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai hoặc cho con bú, nên cẩn trọng khi sử dụng.

Không biết Apomorphine có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Quyết định tiếp tục điều trị bằng Apomorphine hay ngừng cho con bú hoặc ngược lại cần được đưa ra tính lợi ích và nguy cơ của việc cho trẻ bú sữa mẹ và lợi ích của Apomorphine đối với phụ nữ cho con bú.

Apomorphine có mức ảnh hưởng nhỏ đến trung bình vào khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Bệnh nhân đang được điều trị bằng Apomorphine và có các biểu hiện buồn ngủ hoặc các cơn buồn ngủ đột ngột cần phải được thông báo để tránh bệnh nhân lái xe hay vận hành máy móc, cho đến khi các đợt tái phát và tình trạng buồn ngủ đột ngột đã được giải quyết, để tránh gây nguy hiểm cho bản thân và người khác.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 521 loại thuốc được biết là có tương tác với Apomorphine, được phân loại là 65 tương tác chính, 454 tương tác trung bình và 2 tương tác nhỏ.

Thuốc	Tương tác	Mức độ
Azithromycin	Sử dụng Apomorphine cùng với Azithromycin có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim không đều, nghiêm trọng.	Moderate
Clarithromycin	Sử dụng đồng thời có thể gây kéo dài khoảng QT vừa phải.	Moderate
Erythromycin	Erythromycin dùng đồng thời với Apomorphine làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng thời gian QT.	Moderate
Diazepam	Sử dụng đồng thời Diazepam và Apomorphine tăng tác dụng an thần.	Moderate
Granisetron	Kết hợp cùng nhau có thể gây ra các triệu chứng như choáng váng, mất ý thức, đau ngực hoặc cảm giác nặng nề hoặc run.	Major
Hydralazine	Apomorphine và Hydralazine có thể có tác dụng bổ sung trong việc giảm huyết áp.	Moderate
Minoxidil	Apomorphine và Minoxidil có thể có tác dụng phụ trong việc giảm huyết áp.	Moderate
Ondansetron	Sử dụng đồng thời các thuốc gây hạ huyết áp quá mức và mất ý thức.	Major
Phenobarbital	Sử dụng Apomorphine cùng với Phenobarbital có thể làm tăng tác dụng phụ.	Moderate

Một vài nghiên cứu của Apomorphine trong Y học

Tối ưu hóa liều lượng Apomorphine phim dưới lưỡi để điều trị các đợt “TẮT” trong bệnh Parkinson

Giới thiệu: Phim ngậm Apomorphine được phê duyệt để điều trị “theo yêu cầu” các đợt “TẮT” trong bệnh Parkinson (PD). Bệnh nhân phải chuẩn độ liều để xác định liều có hiệu quả và có thể dung nạp được. Chúng tôi đã đánh giá xem liệu liều lượng cao hơn liều lượng cung cấp phản ứng “BẬT” ban đầu có thể mang lại điều trị hiệu quả hơn hay không.

Phương pháp: Bệnh nhân có PD được đánh giá ở trạng thái “TẮT” và liều Apomorphine dưới phim được điều chỉnh đến mức cung cấp đáp ứng “BẬT” có thể chấp nhận được. Liều sau đó được tăng lên đến hai mức liều, nếu dung nạp được. Một so sánh trong Thang điểm Xếp hạng Bệnh Parkinson Thống nhất của Hiệp hội Rối loạn Vận động (MDS-UPDRS) Phần III được thực hiện sau khi sử dụng liều cung cấp phản ứng “BẬT” ban đầu và sau khi dùng liều cao hơn. Các tác dụng phụ cấp cứu trong điều trị cũng đã được báo cáo.

Kết quả: Ba mươi lăm bệnh nhân được điều chỉnh liều Apomorphine trên phim dưới lưỡi cao hơn so với liều đưa ra phản ứng “BẬT” ban đầu. Sự cải thiện trung bình về điểm MDS-UPDRS Phần III được quan sát thấy so với liều ban đầu là 5,6 điểm (P = 0,034), 4,4 điểm (P = 0,009) và 3,7 điểm (P = 0,018) ở 30, 60 và 90 phút postdose, tương ứng. Các tác dụng ngoại ý ở mức độ nhẹ hoặc trung bình và được giải quyết khi giảm liều mà không cần điều trị đồng thời.

Kết luận: Có thể dung nạp liều Apomorphine dưới màng phổi cao hơn liều lượng ban đầu để cung cấp phản ứng “BẬT” và cải thiện thêm chức năng vận động ở nhiều bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugs.com, Interactions checker, Apomorphine, truy cập ngày 13 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Go.drugbank, Drugs, Apomorphine, truy cập ngày 13 tháng 5 năm 2022.
3. 3. Olanow, C. W., Stocchi, F., Peckham, E. L., De Pandis, M. F., Sciarappa, K., & Navia, B. (2021). Dose optimization of Apomorphine sublingual film for treating “OFF” episodes in Parkinson’s disease. Parkinsonism & related disorders, 93, 27-30.
4. 4. Pubchem, Apomorphine, truy cập ngày 13 tháng 5 năm 2022.
5. 5. Pubmed, Apomorphine, truy cập ngày 13 tháng 5 năm 2022.