Danh pháp

Tên chung quốc tế

Apixaban

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide

Nhóm thuốc

Thuốc chống đông máu

Mã ATC

B – Máu và cơ quan tạo máu

B01 – Thuốc chống huyết khối

B01A – Thuốc chống huyết khối

B01AF – Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố xa

B01AF02 – Apixaban

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

3Z9Y7UWC1J

Mã CAS

503612-47-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C25H25N5O4

Phân tử lượng

459.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Apixaban là một pyrazolopyridine là 7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxamide được thay thế ở vị trí 1 bởi nhóm 4-methoxyphenyl và ở vị trí 6 bởi nhóm phenyl 4- (2-oxopiperidin-1-yl).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 111Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 34

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 326.53°C

Điểm sôi: 770.5°C

Độ tan trong nước: 0.11mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 13.2

Chu kì bán hủy: 12,7 ± 8,55 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 92-94%

Dạng bào chế

Viên nén Apixaban 2,5 mg

Viên nén Eliquis 5 mg (Apixaban thuốc biệt dược)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản ở 20 °C đến 25 °C (68 °F-77 °F); quá trình vận chuyển được phép diễn ra trong khoảng từ 15 °C đến 30 °C (59 °F-86 °F).

Nguồn gốc

Apixaban là một chất ức chế kháng vitamin K được sử dụng trong điều trị và phòng ngừa đông máu do nhồi máu cơ tim, huyết khối động mạch và huyết khối tĩnh mạch. Nó được phát triển bởi Bristol-Myers Squibb và Pfizer.

Quá trình phát hiện apixaban bắt đầu từ việc nghiên cứu và phát triển các chất ức chế kháng vitamin K mới nhằm cải thiện điều trị các bệnh tim mạch. Apixaban được thiết kế để ức chế chất kháng vitamin K-dependent (VKOR), một enzym quan trọng trong quá trình coagulation (quá trình đông máu).

Các nghiên cứu trên apixaban đã diễn ra trong nhiều giai đoạn, từ nghiên cứu in vitro đến nghiên cứu trên động vật và cuối cùng là nghiên cứu lâm sàng trên con người. Kết quả của các nghiên cứu này đã chứng minh hiệu quả và an toàn của apixaban trong điều trị và phòng ngừa đông máu.

Sau quá trình nghiên cứu và thử nghiệm, apixaban đã nhận được sự chấp thuận của các cơ quan quản lý y tế như FDA (Hoạt động Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ) và EMA (Cơ quan Dược phẩm Châu Âu) để sử dụng trong các ứng dụng y tế.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Apixaban là chất ức chế yếu tố Xa trực tiếp được sử dụng để điều trị và ngăn ngừa sự hình thành cục máu đông. Cơ chế tác dụng dược lý của apixaban liên quan đến khả năng ức chế các yếu tố chính trong quá trình đông máu.

Trong quá trình đông máu, một loạt các phản ứng hóa học xảy ra để hình thành cục máu đông. Một bước quan trọng trong quá trình này là dập tắt các yếu tố đông máu phụ thuộc vào vitamin K. Tiểu đơn vị phức hợp vitamin K epoxide reductase 1 (VKORC1) là một loại enzyme đóng vai trò quan trọng trong việc tái tạo vitamin K, một yếu tố thiết yếu để tổng hợp các yếu tố đông máu II, VII, IX và X.

Apixaban hoạt động bằng cách ức chế có chọn lọc một yếu tố quan trọng trong dòng thác đông máu được gọi là yếu tố Xa. Yếu tố Xa đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển đổi prothrombin thành thrombin, một bước quan trọng trong quá trình hình thành cục máu đông. Bằng cách ức chế yếu tố Xa, apixaban làm giảm khả năng hình thành cục máu đông.

Apixaban thể hiện tính chọn lọc và khởi phát tác dụng nhanh chóng. Nó có ái lực liên kết mạnh mẽ với yếu tố Xa, ngăn chặn sự hình thành phức hợp Xa và cản trở quá trình đông máu.

Cơ chế tác dụng dược lý của apixaban làm giảm nguy cơ hình thành cục máu đông và giúp ngăn ngừa các biến chứng liên quan đến cục máu đông như đột quỵ, thuyên tắc huyết khối động mạch và huyết khối tĩnh mạch.

Ứng dụng trong y học

Apixaban, một chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa, đã có những ứng dụng quan trọng trong lĩnh vực y học. Thuốc này đã được chứng minh là có lợi trong việc điều trị và phòng ngừa các tình trạng khác nhau liên quan đến sự hình thành cục máu đông.

Một trong những ứng dụng y tế chính của apixaban là phòng ngừa và kiểm soát các biến cố thuyên tắc do huyết khối ở bệnh nhân rung tâm nhĩ (AF). Rung tâm nhĩ là một rối loạn nhịp tim phổ biến được đặc trưng bởi nhịp tim nhanh và không đều, có thể dẫn đến sự hình thành cục máu đông trong tâm nhĩ. Những cục máu đông này sau đó có thể di chuyển đến các bộ phận khác của cơ thể, chẳng hạn như não, gây ra đột quỵ. Apixaban đã được nghiên cứu rộng rãi và cho thấy hiệu quả vượt trội so với warfarin, một thuốc chống đông máu truyền thống, trong việc giảm nguy cơ đột quỵ và tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân AF.

Apixaban cũng được sử dụng trong phòng ngừa và điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE), bao gồm thuyên tắc phổi (PE) và huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT). DVT xảy ra khi cục máu đông hình thành trong tĩnh mạch sâu, thường là ở chân, trong khi PE đề cập đến sự tắc nghẽn động mạch phổi do cục máu đông di chuyển từ nơi khác trong cơ thể. Apixaban đã được chứng minh là có hiệu quả ngang với các thuốc chống đông máu truyền thống như enoxaparin, sau đó là warfarin trong việc ngăn ngừa VTE tái phát và có thêm ưu điểm là dùng đường uống mà không cần theo dõi đông máu định kỳ.

Một ứng dụng quan trọng khác của apixaban là ngăn ngừa cục máu đông sau phẫu thuật chỉnh hình như thay toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối. Các quy trình này làm tăng nguy cơ phát triển DVT, có khả năng dẫn đến PE. Apixaban đã chứng minh tính hiệu quả của nó trong việc giảm nguy cơ xảy ra các biến chứng sau phẫu thuật này và nó thường được ưa chuộng do dùng đường uống thuận tiện và dược động học có thể dự đoán được.

Ngoài những công dụng đã được thiết lập, nghiên cứu đang được tiến hành đang khám phá những lợi ích tiềm năng của apixaban trong các tình trạng y tế khác. Các nghiên cứu đang điều tra vai trò của nó trong việc ngăn ngừa các biến cố thiếu máu cục bộ tái phát ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành hoặc bệnh động mạch ngoại biên. Khả năng ức chế yếu tố Xa của Apixaban mà không cần theo dõi đông máu định kỳ làm cho nó trở thành một lựa chọn hấp dẫn trong những bối cảnh này.

Dược động học

Hấp thu

Apixaban có khoảng 50% sinh khả dụng khi uống qua đường miệng, mặc dù một số nghiên cứu khác báo cáo tỷ lệ sinh khả dụng từ 43-46%.

Phân bố

Thể tích phân bố của apixaban khoảng 21L và tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là 92-94%.

Chuyển hóa

Khoảng 50% liều dùng apixaban uống qua đường miệng được bài tiết dưới dạng chất gốc không thay đổi. Tuy nhiên, 25% liều dùng được bài tiết dưới dạng O-demethyl apixaban sulfat. Tổng cộng, các chất chuyển hóa của apixaban chiếm khoảng 32% liều dùng bài tiết, mặc dù cấu trúc của tất cả các chất chuyển hóa này chưa được xác định rõ. Apixaban chủ yếu được chuyển hóa bởi enzyme cytochrome P450 (CYP) 3A4 và có mức độ chuyển hóa thấp hơn bởi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 và CYP2J2.

Thải trừ

Khoảng 56% liều dùng qua đường uống được tìm thấy trong phân và 24,5-28,8% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu. Trong đó, 83-88% liều dùng tìm thấy trong nước tiểu là dạng chất gốc không thay đổi. Độ thanh thải của apixaban là 3,3L/h mặc dù các nghiên cứu khác báo cáo 4876mL/h. Thời gian bán thải của apixaban là 12,7 ± 8,55 giờ.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Apixaban có liên quan đến tình trạng tăng aminotransferase huyết thanh lớn hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường ở 1% đến 2% bệnh nhân được điều trị. Tỷ lệ này tương đương hoặc thấp hơn tỷ lệ với warfarin hoặc các nhánh so sánh.

Trong các nghiên cứu trước khi tiếp thị, không có trường hợp tổn thương gan rõ ràng về mặt lâm sàng nào được báo cáo, nhưng sau khi được phê duyệt và sử dụng rộng rãi hơn, một số báo cáo về tổn thương gan nhẹ nhưng rõ ràng về mặt lâm sàng đã được công bố. Tổn thương gan phát sinh trong vòng vài ngày kể từ khi bắt đầu dùng apixaban và mô hình tăng men gan là do tế bào gan.

Các đặc điểm miễn dịch và tự miễn dịch không được ghi nhận. Trong hầu hết các trường hợp, quá trình phục hồi diễn ra nhanh chóng sau khi ngừng sử dụng apixaban. Trong một phân tích về cơ sở dữ liệu chăm sóc sức khỏe quốc gia, tỷ lệ nhập viện vì tổn thương gan cấp tính sau khi bắt đầu điều trị bằng apixaban là 1 trên 2.200 bệnh nhân được điều trị, tỷ lệ này tương tự như tỷ lệ của rivaroxaban.

Tính an toàn

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có sự gia tăng nguy cơ chảy máu ở mẹ trong thời kỳ mang thai nhưng không làm gia tăng dị tật thai nhi hoặc tử vong ở mẹ hoặc thai nhi. Không biết liệu dữ liệu động vật này có ảnh hưởng đến con người hay không, vì vậy apixaban chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích lớn hơn rủi ro. Người ta không biết liệu apixaban có an toàn và hiệu quả trong quá trình chuyển dạ và trong khi sinh hay không, mặc dù các nghiên cứu trên động vật cho thấy tỷ lệ chảy máu mẹ tăng lên.

Các nghiên cứu trên động vật ở chuột cho thấy apixaban bài tiết qua sữa, mặc dù không biết liệu điều này có áp dụng cho người hay không. Các bà mẹ cho con bú nên ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng apixaban tùy thuộc vào rủi ro và lợi ích của từng lựa chọn.

Các nghiên cứu để xác định tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhi vẫn chưa được thực hiện. Các nghiên cứu liên quan đến bệnh nhân cao tuổi (ít nhất 75 tuổi) không thấy sự khác biệt về tính an toàn hoặc hiệu quả so với bệnh nhân trẻ tuổi, mặc dù bệnh nhân cao tuổi ở độ tuổi đặc biệt cao có thể dễ bị tác dụng phụ hơn.

Việc điều chỉnh liều lượng cho bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) dựa trên các ước tính về nguyên tắc dược động học chứ không phải nghiên cứu lâm sàng. Bệnh nhân mắc ESRD có thể gặp tác dụng dược lực học tương tự như trong các nghiên cứu được kiểm soát tốt nhưng có thể không dẫn đến các tác dụng lâm sàng tương tự.

Điều chỉnh liều lượng là không cần thiết trong suy gan nhẹ. Ở những bệnh nhân suy gan vừa phải có thể đã có những bất thường về đông máu và do đó không thể đưa ra khuyến cáo về liều dùng. Apixaban không được khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan nặng.

Tính an toàn và hiệu quả của apixaban chưa được thiết lập ở những bệnh nhân có van tim giả, và việc sử dụng apixaban không được khuyến cáo ở những bệnh nhân này.

Tương tác với thuốc khác

Bằng chứng hiện tại cho thấy rằng việc bổ sung apixaban vào liệu pháp kháng tiểu cầu tiêu chuẩn (ví dụ: aspirin, clopidogrel) không làm giảm đáng kể tỷ lệ biến cố thiếu máu cục bộ tái phát ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính (ACS) và có thể làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong.

Trong nghiên cứu hiệu quả chính của apixaban, nguy cơ chảy máu tăng lên ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời bằng apixaban và aspirin. Ngoài ra, một nghiên cứu có đối chứng với giả dược trên những bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính đã bị chấm dứt sớm sau khi quan sát thấy nguy cơ chảy máu gia tăng ở những bệnh nhân dùng apixaban kết hợp với aspirin và clopidogrel.

Trong một nghiên cứu ở những người khỏe mạnh, sử dụng đồng thời apixaban và enoxaparin không ảnh hưởng đến dược động học của apixaban, nhưng có tác dụng phụ đối với hoạt tính kháng yếu tố Xa. Tác dụng dược lực học tăng lên được coi là không đáng kể. Trong nghiên cứu này, khi sử dụng apixaban và enoxaparin cách nhau 6 giờ, tác dụng phụ đối với hoạt tính kháng yếu tố Xa bị suy giảm.

Lưu ý khi sử dụng Apixaban

Apixaban làm tăng nguy cơ xuất huyết và có thể gây chảy máu nghiêm trọng, có khả năng gây tử vong. Thuốc nên ngưng nếu xuất huyết bệnh lý hoạt động xảy ra.

Tụ máu ngoài màng cứng hoặc cột sống có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng Apixaban đang được gây mê thần kinh hoặc chọc thủng cột sống và có thể dẫn đến tê liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn. Xem xét những rủi ro này khi lên lịch cho bệnh nhân làm các thủ thuật cột sống.

Huyết khối phần phụ nhĩ trái (LAA) có liên quan đến rung nhĩ (AF) và là một yếu tố dự báo mạnh mẽ về thuyên tắc huyết khối do tim. Warfarin là một liệu pháp chống đông máu được thiết lập cho bệnh nhân huyết khối LAA để ngăn ngừa các biến chứng huyết khối. Apixaban ưu việt hơn warfarin trong việc phòng ngừa các biến chứng thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ, và có những báo cáo ca bệnh cho thấy huyết khối LAA liên quan đến apixaban; tuy nhiên, hiệu quả và độ an toàn của apixaban trong điều trị huyết khối LAA vẫn chưa được chứng minh.

Một vài nghiên cứu của Apixaban trong Y học

Phân tích tổng hợp so sánh Apixaban với Rivaroxaban trong điều trị bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim

Để so sánh hiệu quả và độ an toàn của apixaban và rivaroxaban trong phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung tâm nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) bằng cách phân tích tổng hợp dựa trên bằng chứng thực tế. Tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các nghiên cứu quan sát bao gồm bệnh nhân NVAF dùng apixaban và rivaroxaban, đã báo cáo đột quỵ/tắc mạch hệ thống và/hoặc chảy máu nặng.

Các ước tính về hiệu quả điều trị tương đối (dựa trên tỷ lệ rủi ro [HRs]) được tổng hợp bằng phương pháp phương sai nghịch đảo. Các phân tích hiệu ứng cố định và hiệu ứng ngẫu nhiên đã được tiến hành. Các phân tích hồi quy meta thăm dò bao gồm các đồng biến cấp độ nghiên cứu được thực hiện bằng cách sử dụng lệnh metareg (hồi quy meta) của Phần mềm thống kê Stata: Phiên bản 15.1 (College Station, Texas. StataCorp LLC.). Các đồng biến cấp độ nghiên cứu được khám phá trong các phân tích hồi quy tổng hợp là điểm số CHA2DS2-VASc và HAS-BLED.

Tổng cộng có 10 nghiên cứu bằng chứng thực tế hồi cứu duy nhất đã báo cáo các ước tính so sánh về apixaban so với rivaroxaban ở bệnh nhân NVAF và được đưa vào phân tích tổng hợp. HR hiệu chỉnh là 0,88 (KTC 95% [khoảng tin cậy] 0,81 đến 0,95), cho thấy nguy cơ đột quỵ/tắc mạch hệ thống liên quan đến apixaban thấp hơn đáng kể so với rivaroxaban. Phân tích tổng hợp theo cặp đối với đợt xuất huyết nặng khi dùng apixaban thấp hơn đáng kể so với rivaroxaban (HR 0,62; 95% CI 0,56 đến 0,69), trong khi apixaban có liên quan đến nguy cơ xuất huyết tiêu hóa thấp hơn so với rivaroxaban (HR 0,57; 95% CI 0,50 đến 0,64).

Tóm lại, nghiên cứu này gợi ý rằng điểm số CHA2DS2-VASc và HAS-BLED của bệnh nhân có thể là một yếu tố quan trọng khi lựa chọn sử dụng thuốc chống đông đường uống trực tiếp nào, dựa trên mối quan hệ của những điểm số này với kết quả điều trị. Apixaban có liên quan đến tỷ lệ xuất huyết nặng và xuất huyết tiêu hóa thấp hơn so với rivaroxaban mà không làm giảm hiệu quả.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Apixaban, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Mamas, M. A., Batson, S., Pollock, K. G., Grundy, S., Matthew, A., Chapman, C., Manuel, J. A., Farooqui, U., & Mitchell, S. A. (2022). Meta-Analysis Comparing Apixaban Versus Rivaroxaban for Management of Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. The American journal of cardiology, 166, 58–64. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2021.11.021
3. Pubchem, Apixaban, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội