Danh pháp

Tên chung quốc tế

Anethole trithione

Tên khác

Anetholtrithion

Tên danh pháp theo IUPAC

5-(4-methoxyphenyl)dithiole-3-thione

Nhóm thuốc

Thuốc tác động trên hệ tiêu hóa

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A16 – Các thuốc đường tiêu hóa và chuyển hóa khác

A16A – Các thuốc đường tiêu hóa và chuyển hóa khác

A16AX – Các thuốc đường tiêu hóa và chuyển hóa khác nhau

A16AX02 – Anethole trithione

Mã UNII

QUY32964DJ

Mã CAS

532-11-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C10H8OS3

Phân tử lượng

240.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Anetholtrithion là một dẫn xuất của methoxybenzene.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 91.9Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 111 °C

Điểm sôi: 398.1±52.0 °C ở 760mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00879 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -4.8

Chu kì bán hủy: 3,78 +/- 2,12 giờ

Dạng bào chế

Viên nén: 12.5 mg, 25 mg (Sulfarlem S 25 mg)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Anethole trithione là một chất không ổn định khi tiếp xúc với ánh sáng, nhiệt độ cao hoặc độ ẩm. Điều này có thể làm giảm hiệu quả của thuốc và gây ra các phản ứng phụ không mong muốn. Do đó, cần phải bảo quản Anethole trithione ở điều kiện thích hợp để đảm bảo chất lượng và an toàn của thuốc. Một số khuyến cáo về điều kiện bảo quản Anethole trithione là:

• Bảo quản ở nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.
• Đóng kín bao bì sau khi sử dụng, tránh để không khí vào.
• Không để Anethole trithione tiếp xúc với các chất khác, như kim loại, axit, bazơ hoặc chất oxy hóa mạnh.

Nguồn gốc

Anethole trithione là một chất hóa học có tác dụng tăng tiết nước bọt và nước mắt. Nó được phát hiện vào năm 1958 bởi nhà hóa học người Pháp Jean-Marie Léger, khi ông nghiên cứu các chất có cấu trúc tương tự như anethole, một hợp chất tự nhiên có trong hạt anise. Léger đã thử nghiệm anethole trithione trên các động vật và phát hiện ra rằng nó có khả năng kích thích các tuyến tiết dịch. Sau đó, anethole trithione được phát triển thành một loại thuốc điều trị khô miệng và khô mắt, cũng như một chất bảo quản thực phẩm.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Anethol trithione (ATT) được biết đến với khả năng ưa lipid mạnh mẽ, có hệ số phân bố (log P) lên đến 3,8, tuy nhiên, đối lập với điều đó là sự tan trong nước của nó cực kỳ hạn chế, chỉ 0,38 microgram/mL. Điều này cản trở khả năng phân tán và hấp thu của ATT vào cơ thể.

Quá trình chuyển hóa nhanh của ATT, chuyển đổi thành trithione 4-hydroxy-anethole (ATX) – một chất có hoạt tính dược học tương đương thông qua quá trình O-demethyl hóa, càng làm giảm nồng độ của nó trong máu, khiến cho sinh khả dụng của nó qua đường uống trở nên không hiệu quả.

Với những đặc tính dược lực độc đáo này, nó vẫn tiếp tục là tâm điểm trong các nghiên cứu nhằm phát triển các phương pháp bào chế mới giúp tăng cường đưa ATT vào cơ thể với liều lượng lớn hơn.

Trong lĩnh vực dịch tễ học, bằng chứng đã chỉ ra rằng tỉ lệ mắc chứng khô miệng và suy giảm chức năng tuyến nước bọt (SGH) tăng cao theo độ tuổi, liên quan mật thiết đến việc sử dụng thuốc và tình trạng sức khỏe tổng thể.

Đáng chú ý, ATT được biết đến với khả năng thúc đẩy sản xuất nước bọt thông qua việc tăng cường số lượng thụ thể muscarinic trên các tế bào tuyến nước bọt – thụ thể này được biết đến với chức năng kích thích tiết nước bọt.

Sự kết hợp của ATT và pilocarpine, một chất cholinergic, được cho là cùng nhau tạo nên hiệu quả synergistic: ATT tăng cường biểu hiện của thụ thể trên bề mặt tế bào, trong khi pilocarpin kích thích những thụ thể mới được hình thành này.

Thêm vào đó, các nghiên cứu cũng gợi ý rằng việc sử dụng ATT còn có thể cải thiện sự điều tiết và giải phóng chất P cùng các peptide liên quan đến gen alpha-calcitonin, mà sự gia tăng của chúng có thể tác động lên nhiều chức năng sinh lý qua các hệ thống cơ thể khác nhau, từ tiêu hóa đến sản xuất nước bọt.

ATT cũng đã được chứng minh là có khả năng làm tăng tốc độ dòng chảy của nước bọt ở những người mắc chứng xerostomia – một hậu quả của quá trình lão hóa, tác dụng phụ của các loại thuốc, hay phương pháp điều trị ung thư vùng miệng – và được chỉ định trong việc điều trị các tình trạng này.

Tuy nhiên, các nghiên cứu khác lại cho thấy hiệu quả của ATT có thể chỉ giới hạn ở những trường hợp suy giảm chức năng tuyến nước bọt ở mức độ nhẹ và không rõ rệt trong các trường hợp nặng nề hơn như hội chứng Sjögren.

Điều này càng làm tăng nhu cầu về các nghiên cứu sâu hơn để xác định mức độ hiệu quả của ATT trong các trường hợp khác nhau cũng như tìm ra các phương pháp bào chế và quản lý liều lượng tối ưu.

Ứng dụng trong y học

Anethole trithione (ATT) là một loại thuốc đa năng trong lĩnh vực y học, với một loạt ứng dụng kỳ diệu từ việc kích thích tiết nước bọt để giải quyết vấn đề khô miệng, cho đến tiềm năng ngăn chặn sự phát triển của các tế bào ung thư bằng cách tăng cường hoạt động của enzyme detoxifying electrophoresis.

Đồng thời, nó còn được xem xét như một phương pháp hỗ trợ điều trị cho các bệnh lý liên quan đến hệ tiêu hóa như viêm túi mật, sỏi mật, khó tiêu, và viêm gan cấp và mãn tính. Trên thực tế, ATT đã được chấp nhận và phân phối tại một số quốc gia như Pháp, Đức và Trung Quốc.

Dù vậy, bức tranh toàn cảnh về cách thức hoạt động của ATT vẫn còn là một ẩn số chưa được khám phá hoàn toàn. Điều này nghĩa là, mặc dù các nghiên cứu khoa học đang được tiến hành để khám phá hơn nữa, ATT chưa thể được chấp nhận làm giải pháp chính thức cho tất cả các ứng dụng tiềm năng của mình tại thời điểm hiện tại, với phạm vi sử dụng chủ yếu còn bị giới hạn ở một số khu vực trên thế giới.

Những công dụng hiện được công nhận và ghi nhận cho ATT bao gồm việc cải thiện tình trạng tiết nước bọt ở bệnh nhân mắc chứng khô miệng, cũng như việc nó được xem là liệu pháp hỗ trợ trong điều trị các vấn đề về mật và gan.

Mặc dù một số nghiên cứu đã gợi mở về khả năng của ATT trong việc làm chậm quá trình hình thành và phát triển của khối u, làm nảy sinh hy vọng về một phương pháp chống ung thư mới, nhưng cơ chế đằng sau những hiệu ứng này vẫn đang được các viện nghiên cứu ung thư hàng đầu đặt dưới lăng kính phân tích như một chất đang trong quá trình thử nghiệm.

Dược động học

Hấp thu

Anethole trithione (ATT), một hợp chất có tính chất lipophilic cao (log P = 3,8) và khả năng thẩm thấu mạnh qua đường ruột, đối mặt với thách thức lớn do sự hòa tan nước của nó cực kỳ hạn chế (0,38 ug/ml). Điều này ảnh hưởng đến sự hòa tan và khả năng sinh khả dụng của ATT. Tuy nhiên, dữ liệu từ một nghiên cứu với 22 tình nguyện viên Trung Quốc cho thấy rằng, sau khi được tiêm, ATT đạt nồng độ cực đại (Cmax) trung bình là 0,98 +/- 0,49 ng/mL và đạt nồng độ tối đa (Tmax) sau khoảng 2,2 +/- 1,9 giờ.

Phân bố

Sự hòa tan kém và khả năng sinh khả dụng hạn chế của anethole trithione gợi ý rằng bất kỳ phương pháp đo lường thể tích phân bố nào cũng có thể không đáng tin cậy hoàn toàn.

Chuyển hóa

Trong cơ thể, anethole trithione được biến đổi một cách nhanh chóng thành chất chuyển hóa 4-hydroxy-anethole trithione, thông qua quá trình O-demethylation, mà vẫn duy trì các đặc tính dược lý tương tự như hợp chất gốc. Có giả thuyết rằng sự chuyển hóa này xảy ra trong microsom gan và có thể có liên quan đến hoạt động của một số dạng của cytochrome P450, tuy nhiên, cơ chế cụ thể của quá trình này vẫn chưa được làm sáng tỏ.

Thải trừ

Thông qua nghiên cứu thực hiện trên mô hình chuột, đã ghi nhận độ thanh thải ước tính của anethole trithione sau khi uống là 113,20 +/- 52,37 L/h/kg. Trong khi đó, ở các tình nguyện viên Trung Quốc khỏe mạnh, ATT cho thời gian bán thải trung bình khoảng 3,78 +/- 2,12 giờ sau khi sử dụng.

Độc tính ở người

Thông tin về những tác động tiêu cực khi dùng quá liều và độ độc của anethole trithione (ATT) vẫn còn khá ít. Tuy vậy, một số phản ứng phụ thường thấy khi sử dụng ATT đã được ghi nhận, bao gồm tình trạng phân lỏng và biến đổi màu sắc của nước tiểu thành màu vàng nhạt.

Tương tác với thuốc khác

Cho đến thời điểm hiện tại, chưa có dữ liệu nào được công bố về sự tương tác giữa Anethole trithione và các loại thuốc hay sản phẩm khác. Tuy nhiên, để đảm bảo sự an toàn và tối ưu hóa kết quả điều trị, người bệnh cần trao đổi với bác sĩ về mọi loại thuốc, thực phẩm bổ sung hoặc sản phẩm khác mà họ đang sử dụng để nhận được lời khuyên chính xác và toàn diện nhất.

Lưu ý khi sử dụng Anethole trithione

Đối với người lớn, liều lượng tiêu chuẩn được khuyến nghị là từ 1 đến 2 viên (tương đương 12,5 – 25 mg), áp dụng 3 lần hàng ngày. Trẻ em trong độ tuổi từ 10 đến 15 tuổi nên dùng 1 viên (12,5 mg) cũng 3 lần mỗi ngày, trong khi đó, liều lượng cho trẻ từ 6 đến 10 tuổi được điều chỉnh là 1 viên mỗi lần, 2 lần trong ngày.

Đối với trẻ nhỏ hơn 6 tuổi, mọi quyết định về liều lượng cần phải được thực hiện dưới sự hướng dẫn và giám sát của bác sĩ nhi khoa.

Quan trọng nhất là phải chấp hành chặt chẽ liều lượng do bác sĩ quy định. Anethole trithione không nên được dùng cho những người có tình trạng không dung nạp galactose, những người có hội chứng hấp thu glucose-galactose kém hoặc những người bị thiếu hụt enzyme lactase. Đồng thời, nên tránh sử dụng trong trường hợp không dung nạp fructose hoặc thiếu sucrase/isomaltase.

Một số phản ứng dị ứng có thể xảy ra do chất tạo màu azo (S màu vàng cam, E110) có trong thuốc.

Không cần lo lắng nếu bạn phát hiện nước tiểu có màu đậm hơn khi dùng thuốc; đây là hiện tượng không đáng ngại.

Người bệnh cần tuân thủ nghiêm ngặt liều lượng đã được chỉ định và không tự ý thay đổi mà không có sự chỉ dẫn của bác sĩ hoặc chuyên gia y tế.

Một vài nghiên cứu của Anethole trithione trong Y học

Điều trị xerostomia bằng thuốc kích thích tiết mật anethole trithione: một thử nghiệm lâm sàng

Đặt vấn đề: Nước bọt bảo vệ niêm mạc miệng, ức chế sự phát triển quá mức của vi khuẩn. Do đó, tình trạng giảm tiết nước bọt gây ra nhiều rối loạn ở miệng, mặc dù việc điều trị tình trạng giảm tiết nước bọt là rất khó khăn.

Phương pháp: Thuốc thông mật, anethole trithione (AT) được dùng cho những bệnh nhân bị giảm tiết nước bọt có triệu chứng (xerostomia) do suy giảm chức năng do tuổi già (4 nam và 17 nữ; nhóm người già), thuốc (6 nam và 17 nữ; nhóm dùng thuốc) và ung thư miệng trị liệu (hai nam và ba nữ; nhóm ung thư).

Đối với các nhóm đối chứng, nước bọt nhân tạo được dùng cho 45 bệnh nhân bao gồm chứng suy giảm chức năng do tuổi già (10 nam và 16 nữ), xerostomia do thuốc (3 nam và 10 nữ) và xerostomia do điều trị ung thư miệng (4 nam và 2 nữ).

Kết quả: Hai tuần sau khi dùng AT (6 viên mỗi ngày), cả tốc độ dòng nước bọt không được kích thích (SFR) và SFR được kích thích đều tăng một cách đáng kể về mặt thống kê từ 0,76 +/- 0,41 và 5,18 +/- 3,02 đến 1,54 +/- 1,33 (P<0,05) và 9,07 +/- 4,10 mL/10 phút (P<0,05), tương ứng.

Trong ba nhóm, nhóm thuốc cho thấy mức tăng lớn nhất ở cả hai SFR, từ 0,90 +/- 0,54 và 6,29 +/- 4,12 đến 1,69 +/- 1,65 và 12,09 +/- 5,10 mL/10 phút (P<0,05 và P <0,02 tương ứng).

Bệnh nhân trong nhóm đối chứng có SFR gần như không đổi. Tuy nhiên, sau khi dùng AT, độ nhớt của nước bọt giảm nhẹ và nồng độ bài tiết-immunoglobulin A, lactoferrin, kali và clorua trong nước bọt không bị kích thích gần như không đổi.

Tương ứng với sự gia tăng tiết nước bọt, tình trạng khó chịu và viêm nhiễm ở miệng được cải thiện hoặc giải quyết ở 41 bệnh nhân thuộc nhóm AT trong vòng khoảng 4 tuần, trong khi sự cải thiện chỉ được quan sát thấy ở 9 bệnh nhân thuộc nhóm đối chứng.

Kết luận: Những kết quả này chỉ ra rằng AT đủ kích thích tiết nước bọt và cải thiện chứng khô miệng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Anethole trithione, truy cập ngày 4 tháng 11 năm 2023.
2. Hamada T, Nakane T, Kimura T, Arisawa K, Yoneda K, Yamamoto T, Osaki T. Treatment of xerostomia with the bile secretion-stimulating drug anethole trithione: a clinical trial. Am J Med Sci. 1999 Sep;318(3):146-51. doi: 10.1097/00000441-199909000-00009. PMID: 10487404.
3. Pubchem, Anethole trithione, truy cập ngày 4 tháng 11 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội