Anastrozol

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Anastrozole

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế aromatase

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và tác nhân điều hòa miễn dịch

L02 – Liệu pháp nội tiết tố

L02B – Hormone antagonists và các tác nhân liên quan

L02BG – Chất ức chế Aromatase

L02BG03 – Anastrozole

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

2Z07MYW1AZ

Mã CAS

120511-73-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H19N5

Phân tử lượng

293.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Anastrozole là một hợp chất 1,2,4-triazole có nhóm benzyl 3,5-bis (2-cyano-2-propyl) ở vị trí 1.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 78.3Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 81-82 °C

Điểm sôi: 469.7±55.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.53mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 1.4

Chu kì bán hủy: 40 – 50 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 40%

Dạng bào chế

Viên nén Asstrozol 1mg.

Viên nén Arimidex 1mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén anastrozole có sẵn trên thị trường nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng từ 20-25 ° C.

Nguồn gốc

Anastrozole là một loại thuốc chẹn enzyme aromatase, được sử dụng trong điều trị ung thư vú và một số bệnh liên quan đến nội tiết tố estrogen. Thuốc này được phát hiện và phát triển bởi hãng dược Pfizer.

Năm 1987, các nhà nghiên cứu của Pfizer bắt đầu nghiên cứu về các chất chẹn enzyme aromatase nhằm tìm kiếm các thuốc có khả năng ức chế sự sản xuất estrogen trong cơ thể. Sau nhiều năm nghiên cứu, Anastrozole đã được phát hiện và chứng minh có khả năng ngăn chặn sự chuyển đổi androstenedione thành estrogen, làm giảm mức estrogen trong cơ thể.

Sau quá trình nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng, Anastrozole đã được FDA chấp thuận và được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư vú ở phụ nữ sau thời gian đầu mãn kinh. Hiện nay, Anastrozole đã trở thành một trong những thuốc chủ chốt trong điều trị ung thư vú và có sẵn trên thị trường dưới tên thương hiệu là Arimidex.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Anastrozole là một dẫn chất benzyltriazol, không thuộc nhóm steroid, có tác dụng mạnh và chọn lọc trong việc ức chế enzym aromatase (estrogen synthetase). Enzym này tham gia chuyển đổi androgen, như androstenedion và testosteron, từ tuyến thượng thận thành estron và estradiol ở mô ngoại vi như mô mỡ, cơ bắp, và gan. Anastrozole gắn vào hem của cytochrom P450 của enzym, từ đó ức chế tổng hợp estrogen ở mọi mô và làm giảm nồng độ huyết thanh của các estrogen như estron, estradiol và estron sulphat.

Việc giảm nồng độ estrogen trong huyết thanh bằng Anastrozole có tác dụng ức chế sự phát triển và làm chậm tiến trình bệnh, vì estrogen tác động như một yếu tố tăng trưởng đối với tế bào ung thư vú phụ thuộc hormon estrogen. Anastrozole không có hoạt tính progesteron, androgen hoặc estrogen nào.

So với aminoglutethimid, Anastrozole có tác dụng dược lý tương tự nhưng mạnh hơn và chọn lọc hơn khi tính theo mol. Anastrozole không ảnh hưởng đến tổng hợp corticoid thượng thận, aldosteron và hormon giáp, do đó không cần kết hợp với trị liệu bằng corticosteroid.

Anastrozole có thời gian tác dụng tương đối dài, cho phép sử dụng một liều mỗi ngày. Nồng độ estradiol huyết thanh giảm khoảng 70% trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu điều trị với liều 1mg mỗi ngày, và hiệu quả ức chế vẫn duy trì trong tối đa 6 ngày sau khi ngừng điều trị.

Trong quá trình điều trị bằng Anastrozole, tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch thiếu máu cục bộ tăng lên, đặc biệt đối với những bệnh nhân đã mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ trước đó. Do đó, trước khi bắt đầu điều trị, cần xem xét cẩn thận các rủi ro và lợi ích của Anastrozole. Anastrozole cũng đã được báo cáo làm giảm mật độ khoáng xương của cột sống và xương hông (BMD), vì vậy cần xem xét theo dõi BMD cho những bệnh nhân được điều trị lâu dài.

Ứng dụng trong y học

Anastrozole, một loại thuốc chẹn enzyme aromatase, đã tạo ra sự thay đổi đáng kể trong lĩnh vực y học, đặc biệt là trong điều trị ung thư vú ở phụ nữ sau thời kỳ mãn kinh. Với khả năng ức chế sự sản xuất estrogen, Anastrozole đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự phát triển của khối u ung thư vú, mang lại lợi ích đáng kể cho hàng triệu bệnh nhân trên toàn thế giới.

Một trong những ứng dụng chính của Anastrozole là trong điều trị ung thư vú estrogen dương tính sau thời kỳ mãn kinh. Estrogen, một hormone nữ sản xuất chủ yếu trong cơ thể, có thể kích thích sự phát triển của tế bào ung thư vú. Anastrozole hoạt động bằng cách chặn sự chuyển đổi androstenedione thành estrogen, làm giảm mức estrogen trong cơ thể. Việc giảm estrogen này có tác động tiêu cực đến khối u ung thư vú và làm giảm tăng trưởng của nó.

Thuốc Anastrozole đã được chứng minh là hiệu quả trong việc giảm nguy cơ tái phát ung thư vú và cải thiện tỷ lệ sống sót tổng thể. Nó thường được sử dụng như một phần của liệu pháp hạn chế hormone, cùng với các phương pháp khác như phẫu thuật hoặc xạ trị, để đạt được hiệu quả tốt nhất trong điều trị ung thư vú.

Ngoài ra, Anastrozole cũng có thể được sử dụng trong một số trường hợp khác liên quan đến estrogen. Ví dụ, trong điều trị bệnh tăng estrogen ở nam giới, Anastrozole có thể giúp giảm mức estrogen trong cơ thể và làm giảm các triệu chứng liên quan đến tăng estrogen như tăng vú và tăng kích thước tuyến tiền liệt.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống, anastrozol được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn tại ống tiêu hóa. Nồng độ cao nhất trong huyết thanh đạt được sau khoảng 2 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương ổn định sau khoảng 7 ngày nếu dùng một lần mỗi ngày, và nồng độ ổn định này cao hơn 3-4 lần so với nồng độ đạt được từ một liều duy nhất. Việc ăn uống không ảnh hưởng đến sự hấp thu của anastrozol.

Phân bố

Anastrozole liên kết với 40% protein trong huyết tương và dường như độc lập với nồng độ trong huyết tương.

Chuyển hóa

Anastrozol trải qua quá trình khử alkyl, hydroxyl hóa và liên kết glucuronic mạnh tại gan (85%), trong khi chỉ có khoảng 11% ở thận.

Thải trừ

Khoảng 83-85% liều thuốc được tiết qua nước tiểu và phân. Sau 72 giờ, khoảng 10% liều uống ban đầu được thải qua nước tiểu dưới dạng không biến đổi, trong khi 60% được thải dưới dạng các chất chuyển hóa. Trong huyết tương và nước tiểu, chất chuyển hóa chính là triazol không có tác dụng ức chế aromatase. Thời gian bán hủy cuối cùng của thuốc là khoảng 40-50 giờ.

Với liều từ 1-20 mg, dược động học của anastrozol là tuyến tính và không thay đổi khi sử dụng lặp đi lặp lại. Dược động học của thuốc không khác nhau giữa phụ nữ mãn kinh mắc ung thư và những người không mắc ung thư, cũng như giữa những người dưới 50 tuổi và trên 80 tuổi.

Phương pháp sản xuất

Thông tin chi tiết về quy trình sản xuất Anastrozole trong công nghiệp dược phẩm không được công khai hoặc rõ ràng do đây là thông tin thương mại được bảo vệ bởi quyền sở hữu trí tuệ.

Độc tính ở người

TDLo đường uống được báo cáo ở một phụ nữ là 1,68 mg/kg, sử dụng không liên tục trong suốt 12 tuần. Kiến thức về các dấu hiệu và triệu chứng của quá liều anastrozole là không đầy đủ vì không có tài liệu nào mô tả về một bệnh nhân dùng quá 60 mg, một liều được dùng cho một nam giới khỏe mạnh và được dung nạp tốt. Không có thuốc giải độc cho anastrozole và việc điều trị nên hỗ trợ và điều trị triệu chứng, bao gồm theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu sinh tồn của bệnh nhân. Vì anastrozole liên kết với protein tương đối thấp nên lọc máu có thể hữu ích và nên được xem xét trong một số trường hợp.

Tính an toàn

Các enzym huyết thanh được báo cáo là tăng ở 2% đến 4% phụ nữ được điều trị bằng anastrozole, nhưng những mức tăng này thường nhẹ, không có triệu chứng và tự khỏi, hiếm khi cần điều chỉnh liều. Hiếm có trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng liên quan đến điều trị bằng anastrozole, các triệu chứng điển hình phát sinh trong vòng 1 đến 4 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị và có các biểu hiện khác nhau nhưng nhìn chung có dạng hỗn hợp enzym trong tế bào gan hoặc huyết thanh.

Có quá ít trường hợp được mô tả trong tài liệu để cung cấp các đặc điểm cụ thể hoặc kiểu hình lâm sàng. Các đặc điểm dị ứng miễn dịch (sốt, phát ban, tăng bạch cầu ái toan) không được đề cập trong các trường hợp đã công bố, nhưng đôi khi tìm thấy mức độ tự kháng thể thấp. Quá trình hồi phục thường diễn ra nhanh chóng sau khi ngừng anastrozole. Không có trường hợp suy gan cấp tính, viêm gan mãn tính hoặc hội chứng ống mật biến mất do sử dụng anastrozole.

Không giống như tamoxifen, anastrozole không liên quan đến sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ, mặc dù một số mức độ nhiễm mỡ và viêm gan nhiễm mỡ đã được đề cập trong mô tả sinh thiết gan từ các trường hợp cấp tính. Theo nhãn sản phẩm, anastrozole có liên quan đến các trường hợp phản ứng quá mẫn và hội chứng Stevens-Johnson cũng như các trường hợp viêm gan kèm vàng da.

Tương tác với thuốc khác

Không nên sử dụng anastrozol cùng với các thuốc có tác động chọn lọc lên thụ thể estrogen như tamoxifen và raloxifen. Đồng thời sử dụng anastrozol và estrogen cũng không được khuyến nghị, vì điều này có thể làm giảm hiệu quả của anastrozol.

Sử dụng một liều anastrozole duy nhất 30 mg / kg hoặc nhiều liều 10 mg / kg cho những người khỏe mạnh không ảnh hưởng đến việc thanh thải thuốc hạ sốt hoặc tái hấp thu các chất chuyển hóa antipyrine trong nước tiểu. Dựa trên những kết quả in vitro và in vivo này, không chắc rằng việc dùng đồng thời anastrozole 1 mg với các thuốc khác sẽ dẫn đến ức chế đáng kể về mặt lâm sàng chuyển hóa qua trung gian cytochrome P450.

Trong một nghiên cứu được thực hiện trên 16 tình nguyện viên nam, anastrozole không làm thay đổi dược động học được đo bằng Cmax và AUC, và hoạt tính chống đông máu được đo bằng thời gian prothrombin, thời gian thromboplastine một phần được kích hoạt và thời gian thrombin của cả R- và S-warfarin.

Lưu ý khi sử dụng Anastrozole

Đối với những người bị suy gan, nhà sản xuất khuyến cáo không cần điều chỉnh liều ở những người bị suy gan nhẹ đến vừa. Tuy nhiên, cần theo dõi cẩn thận các phản ứng không mong muốn ở những bệnh nhân này vì khoảng 85% anastrozol được thải qua chuyển hóa tại gan. Hiện chưa có nghiên cứu về việc sử dụng anastrozol ở những bệnh nhân bị suy gan nặng, tuy nhiên ở Vương quốc Anh, anastrozol được chống chỉ định đối với những người bị suy gan từ vừa đến nặng.

Đối với những người bị suy thận nặng (tốc độ thanh thải creatinin dưới 20 ml/phút), anastrozol được chống chỉ định ở châu Âu, trong khi ở Hoa Kỳ không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân bị suy thận.

Đối với những người có mức lipid máu cao (mức độ tăng cholesterol toàn phần và LDL), tác động của anastrozol lên chuyển hóa lipid chưa được xác định. Tuy nhiên, cần theo dõi nồng độ lipoprotein trong huyết thanh ở những bệnh nhân dùng anastrozol lâu dài, đặc biệt là những người có nguy cơ mắc bệnh tim mạch hoặc bệnh mạch vành.

Cần thận trọng đối với những người có tiền sử bị thiếu máu cơ tim.

Những người bị loãng xương cần được quan tâm, vì anastrozol làm giảm nồng độ estrogen trong máu và có thể làm giảm mật độ khoáng chất trong xương. Do đó, cần theo dõi mật độ khoáng chất xương trước và trong quá trình điều trị kéo dài, và khuyến nghị bệnh nhân thay đổi lối sống (xem phần hướng dẫn xử trí các phản ứng không mong muốn).

Hiện chưa rõ liệu anastrozol có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Cần thận trọng khi sử dụng anastrozol cho những người đang cho con bú. Ở châu Âu, anastrozol bị chống chỉ định đối với những người đang cho con bú. Trước khi sử dụng anastrozol, cần thông báo cho bệnh nhân mang thai hoặc dự định mang thai trong quá trình điều trị, để nhận thức về các rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi do anastrozol gây ra.

Một vài nghiên cứu của Anastrozole trong Y học

Hiệu quả so sánh của tamoxifen, toremifene, letrozole, anastrozole và exemestane trên hồ sơ lipid ở bệnh nhân ung thư vú

Comparative effectiveness of tamoxifen, toremifene, letrozole, anastrozole, and exemestane on lipid profiles in breast cancer patients: A network meta-analysis

Đặt vấn đề: Liệu pháp nội tiết bổ trợ là một phần quan trọng trong điều trị toàn diện sau phẫu thuật cho bệnh nhân ung thư vú. Trong những năm gần đây, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng liệu pháp nội tiết có tác động nhất định đến lipid huyết thanh của bệnh nhân ung thư vú và sự thay đổi cấu hình lipid có thể mang lại một loạt vấn đề.

Tuy nhiên, rất ít nghiên cứu tập trung vào vấn đề này cho đến nay. Kết quả của những nghiên cứu này không nhất quán và ảnh hưởng của các phương thức nội tiết bổ trợ khác nhau đối với hồ sơ lipid vẫn còn gây tranh cãi. Để khám phá vấn đề này tốt hơn, nghiên cứu này tiến hành phân tích tổng hợp mạng.

Phương pháp: Giao thức tuân theo các mục báo cáo ưa thích để đánh giá hệ thống và các giao thức phân tích tổng hợp. Ba cơ sở dữ liệu chính (PubMed, Embase và Thư viện Cochrane) sẽ được tìm kiếm một cách có hệ thống để tìm các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát đủ điều kiện mà không hạn chế ngôn ngữ. Ngoài ra, việc tìm kiếm thủ công các tài liệu tham khảo của các nghiên cứu đã xuất bản có liên quan cũng sẽ được xem xét.

Hai nhà phê bình sẽ tiến hành lựa chọn nghiên cứu, trích xuất dữ liệu và rủi ro đánh giá sai lệch một cách độc lập. Kết quả chính là sự thay đổi của các thông số sinh hóa – cấu hình lipid huyết thanh (cholesterol, triglycerid, lipoprotein tỷ trọng cao, lipoprotein tỷ trọng thấp thấp).

Kết quả: Kết quả sẽ cung cấp thông tin hữu ích về tác dụng phụ của các loại thuốc nội tiết bổ trợ khác nhau đối với hồ sơ lipid ở bệnh nhân ung thư vú sau phẫu thuật (dương tính với thụ thể estrogen và/hoặc dương tính với thụ thể progesterone).

Kết luận: Những phát hiện của nghiên cứu này sẽ được công bố trên một tạp chí bình duyệt.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Anastrozole, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
He, T., Yang, W., Zhang, X., Li, P., Yang, D., Wu, Y., Fan, Y., Xiang, M., Huang, Q., Chen, J., Zhou, R., Lv, Q., & Chen, J. (2020). Comparative effectiveness of tamoxifen, toremifene, letrozole, anastrozole, and exemestane on lipid profiles in breast cancer patients: A network meta-analysis. Medicine, 99(2), e18550. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000018550
Pubchem, Anastrozole, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội