Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Amrinone

Tên danh pháp theo IUPAC

3-amino-5-pyridin-4-yl-1 H -pyridin-2-one

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị tim mạch, thuốc cường tim không phải glycosid tim

Mã ATC

C — Thuốc dùng trên tim mạch

C01 — Thuốc điều trị tim mạch

C01C —Thuốc tăng kích thích tim (trừ Glycosid tim)

C01CE — Thuốc ức chế phosphodiesterase

C01CE01 — Amrinone

Mã UNII

JUT23379TN

Mã CAS

60719-84-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 10 H 9 N 3 O

Phân tử lượng

187,198 g/mol

Cấu trúc phân tử

Amrinone là một 3,4′-bipyridine được thay thế ở vị trí 5 và 6 bởi một nhóm amino và một chức năng keto tương ứng. Là một chất ức chế pyridine phosphodiesterase 3, đây là loại thuốc có thể cải thiện tiên lượng ở bệnh nhân suy tim sung huyết. Nó có vai trò là chất ức chế phosphoric diester hydrolase.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 68 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Các tính chất đặc trưng

Nhiệt độ nóng chảy: 294-297 oC

Độ hòa tan trong nước: >28,1 [ug/mL] (Giá trị trung bình của kết quả ở pH 7,4)

Sinh khả dụng: 100% ( tiêm tĩnh mạch)

Khả năng liên kết protein: từ 10- 49%

Thời gian bán hủy: 5-8 giờ

Bài tiết: Thận (63%) và phân (18%)

Cảm quan

Amrinon có dạng rắn màu trắng hoặc gần như trắng. Có khả năng tan được trong nước với độ tan >28,1 [ug/mL] (Giá trị trung bình của kết quả ở pH 7,4)

Dạng bào chế

Amrinon được bào chế dưới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch với hàm lượng 5mg / ml (100mg/20ml)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Amrinon

Bảo quản Amrinon ở nơi tránh ẩm tránh nóng và tránh ánh sáng trực tiếp. Để Amrinon ở nhiệt độ phòng, không cần bảo quản trong ngăn đá và tránh để Amrinon trong tầm với trẻ em.

Nguồn gốc

Amrinone là INN , trong khi inamrinone là Tên được thông qua của Hoa Kỳ , được thông qua vào năm 2000 nhằm tránh nhầm lẫn với amiodarone và được bán dưới tên Inocor , là một chất ức chế pyridine phosphodiesterase 3

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tác dụng chính của Amrinon là làm tăng sức co bóp của tim, giãn mạch. Hoạt động bằng cách ức chế sự phân hủy của cả cAMP và cGMP bởi enzyme phosphodiesterase (PDE III).

Cơ chế ức chế PDE III và chức năng tim

PDE III có trong cơ tim, cơ trơn mạch máu và tiểu cầu. PDE III làm suy giảm liên kết phosphodiester trong cAMP để phá vỡ nó. Khi PDE III bị ức chế, cAMP không thể bị vô hiệu hóa. Sự gia tăng cAMP khi sử dụng amrinone trong cơ trơn mạch máu tạo ra sự giãn mạch bằng cách tạo điều kiện thuận lợi cho sự hấp thu canxi bởi mạng lưới cơ tương (một loại ER trơn tru đặc biệt ) và làm giảm lượng canxi có sẵn để co bóp.

Trong tế bào cơ, sự gia tăng nồng độ cAMP lần lượt làm tăng hoạt động của PKA ; kinase này cải thiện Ca 2+dòng điện bên trong thông qua các kênh Ca 2+ loại L , dẫn đến sự giải phóng canxi do canxi gây ra từ mạng lưới cơ tương, tạo ra tia lửa canxi kích hoạt sự co lại; điều này dẫn đến một hiệu ứng inotropic .

Hơn nữa, PKA phosphoryl hóa và vô hiệu hóa các phospholamban ức chế SERCA , đây là một máy bơm enzyme, để chấm dứt sự co bóp, loại bỏ Ca 2+ khỏi tế bào chất, lưu trữ nó trở lại trong mạng lưới cơ tương và thúc đẩy quá trình thư giãn động mạch sau đó, tạo ra một hiệu ứng lusitropic .

Cơ chế ảnh hưởng lên suy tim sung huyết

Suy tim sung huyết (CHF) được đặc trưng bởi sự giảm hiệu suất của tâm thất và những bất thường trong tuần hoàn ngoại biên và các cơ quan. Việc giảm giải phóng yếu tố thư giãn có nguồn gốc từ nội mô (EDRF) gây ra sự giảm kích thích guanylate cyclase và mức độ GMP theo chu kỳ (cGMP) giảm trong cơ trơn mạch máu.

Điều này làm suy yếu sự thư giãn trong mạch máu và là một phần của vòng luẩn quẩn của CHF. Bệnh nhân suy tim sung huyết có sự điều chỉnh giảm thụ thể β-1 adrenergic của họ, điều này làm thay đổi khả năng kích hoạt adenylate cyclase nội bào, xúc tác cho sự hình thành cAMP. cAMP là chất truyền tin thứ hai kiểm soát mức canxi có sẵn để cho phép tim co bóp.

Tiêm tĩnh mạch amrinone đã được chứng minh là làm tăng cung lượng tim (CO) và thể tích nhát bóp (SV), đồng thời làm giảm áp lực đổ đầy của tâm thất trái và giảm sức cản của mạch máu ngoại biên. Điều này không dẫn đến tăng nhịp tim hoặc huyết áp. Sự cải thiện hiệu suất của tâm thất có thể là kết quả của sự kích thích trực tiếp cơ tim bị ức chế cũng như giảm sức cản mạch máu ngoại biên .

Ứng dụng trong y học của Amrinon

Amrinon có giá trị trong điều trị ngắn hạn khi digoxin, thuốc lợi tiểu và thuốc giãn mạch không cải thiện được cung lượng tim. Nó được quy định để quản lý ngắn hạn các trường hợp suy tim sung huyết (CHF), làm giảm các triệu chứng của CHF như mệt mỏi, suy nhược, phù nề, khó thở, khó thở khi nằm và khó thở kịch phát về đêm.

Cả tác dụng tăng co bóp và cường lực đều được minh chứng cho việc sử dụng amrinon để điều trị suy tim . Amrinon làm giảm áp lực trên mao mạch phổi đồng thời tăng cung lượng tim, vì nó có chức năng như một thuốc giãn động mạch và tăng điện dung tĩnh mạch trong khi giảm hồi lưu tĩnh mạch. Sức căng của thành cơ tim và mức tiêu thụ oxy giảm khi sử dụng amrinon.

Amrinon cũng có tác dụng có lợi trong quá trình tâm trương ở tâm thất trái, bao gồm thư giãn, hoạt động bình thường và gắng sức ở bệnh nhân suy tim sung huyết.

Tác động huyết động học của amrinon ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp động mạch phổi và suy giảm chức năng tâm thất phải.

Mười hai bệnh nhân bị hẹp van hai lá (phân loại III và IV của NYHA). Các phép đo huyết động được thực hiện ở trạng thái ổn định dưới gây mê trước khi phẫu thuật. Các bệnh nhân được tiêm một liều lớn 1,5 mg/kg amrinone; các phép đo huyết động được thực hiện ở 3, 5, 10, 15, 20 và 30 phút.

Kết quả Amrinon làm tăng chỉ số tim khoảng 30%, nhịp tim tăng trung bình từ 76 lên 82 nhịp/phút. Trong khi áp lực mao mạch phổi thay đổi không đáng kể, áp lực động mạch phổi trung bình giảm rõ rệt từ 33 xuống 28 mmHg.

Sức cản mạch máu phổi tăng cao giảm khoảng 40%. Giá trị ban đầu của sức cản trong hệ thống tuần hoàn phổi càng cao thì mức giảm càng rõ rệt (r = 0,96). Nghiên cứu cho thấy rằng amrinon gây giãn mạch trong hệ thống tuần hoàn phổi. Giảm hậu tải tâm thất có ý nghĩa quan trọng đặc biệt đối với điều trị suy tim phải.

Do đó, amrinon dường như là một chất thích hợp với tác dụng giãn mạch được quan sát và tác dụng tăng co bóp dương tính nổi tiếng của nó để điều trị suy tim phải trong trường hợp tăng huyết áp động mạch phổi. Giảm hậu tải tâm thất có ý nghĩa quan trọng đặc biệt đối với điều trị suy tim phải.

Dược động học

Amrinone cho thấy đặc tính dược động học sau đây sau 1 đến 2 phút tiêm tĩnh mạch liều bolus trong khoảng 0,68 đến 1,2 mg/kg.

Hấp thu

Tác dụng bắt đầu nhanh (trong vòng 5 phút) và hiệu quả cao nhất đạt được sau 10 phút.

Phân bố

Amrionone gắn kết tối thiểu với protein huyết tương, từ 10-49%. Thể tích phân bố là 1,2 L/kg.

Chuyển hóa

Amrinone được chuyển hóa bằng cách liên hợp. Các chất chuyển hóa là N-glycolate, N-acetate, O-glucuronide và N-glucuronide (không có hoạt tính dược lý)

Đào thải

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, khoảng 63% liều uống được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu trong 96 giờ, trong khi 18% liều dùng được bài tiết qua phân trong 72 giờ.

Tương tự, khoảng 10% đến 40% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Thời gian bán thải cuối cùng là 3,6 giờ ở người tình nguyện bình thường và 5,6 giờ ở bệnh nhân suy tim sung huyết sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh.

Độc tính của Amrinon

Quá liều

Không có thuốc giải độc cụ thể được đề nghị cho quá liều amrinon. Tuy nhiên, FDA khuyến cáo thực hiện các biện pháp hỗ trợ tim nói chung như bù dịch và điện giải nếu cần thiết. Điều quan trọng là phải tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa độc chất y tế trong trường hợp vô tình dùng quá liều amrinon.

Tác dụng phụ

Theo báo cáo của FDA, truyền tĩnh mạch Amrinone có liên quan đến một loạt tác dụng phụ về huyết học, tim mạch, tiêu hóa, hệ thần kinh, da liễu, hô hấp và gan.

Giảm tiểu cầu là một trong những tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất khi điều trị bằng Amrinone kéo dài, với số lượng tiểu cầu giảm ở 20 đến 46% bệnh nhân. Tuy nhiên, nó ít phổ biến hơn trong điều trị ngắn hạn, xảy ra ở 2,4% bệnh nhân.

Loạn nhịp nhĩ và/hoặc thất mới, kéo dài hoặc suy tim nặng hơn xảy ra ở 9% bệnh nhân; và đau ngực ở 0,2%.

Thuốc điều hòa như Amrinone làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim do sự không phù hợp giữa cung và cầu oxy.

Bệnh nhân cũng có thể bị đau bụng toàn thân, chán ăn, tiêu chảy, buồn nôn và/hoặc nôn.

FDA cũng báo cáo rằng bệnh nhân có thể bị chóng mặt, nhức đầu hoặc mệt mỏi và có báo cáo về nhiễm trùng đường hô hấp qua trung gian Amrinone ở những bệnh nhân khác. Khô da, móng đổi màu vàng, mất mùi và mất vị cũng có thể xảy ra. Chỉ có 0,2% bệnh nhân có cảm giác bỏng rát tại nơi truyền tĩnh mạch.

Một số bệnh nhân có thể quá mẫn cảm với Amrinone và có thể gặp các triệu chứng giống virus nói chung như đau cơ, đau khớp và sốt. Độc tính trên gan đã được ghi nhận, nhưng ít xảy ra khi sử dụng Amrinone trong thời gian ngắn.

Giãn mạch quá mức và hạ huyết áp có thể là những hạn chế đáng kể của thuốc ức chế phosphodiesterase týp 3, đặc biệt khi dùng liều cao và/hoặc khi bắt đầu điều trị bằng liều bolus.

Rối loạn nhịp thất nghiêm trọng và đột tử do tim là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong, cơ chế có thể được giải thích là do quá tải canxi nội bào do cAMP trong tế bào cơ tim và sự gia tăng không cân xứng của khả năng co bóp, nhịp tim và chuyển hóa của tim.

Tương tác của Amrinon với thuốc khác

Khi sử dụng amrinone hoặc dextrose cùng với furosemide, sẽ xảy ra hiện tượng kết tủa trong phản ứng hóa học. Vì vậy, cần tránh pha trộn các loại thuốc này lại với nhau.

Việc sử dụng amrinone đồng thời với disopyramide có thể dẫn đến hạ huyết áp nghiêm trọng, có thể gây tử vong. Do đó, cần hết sức cẩn trọng trong khi sử dụng các loại thuốc này.

Một vài nghiên cứu về Amrinon trong Y học

Amrinone như một thuốc giải độc trong quá liều verapamil thử nghiệm

Mục tiêu

Đánh giá tác dụng của amrinone trong điều trị các tác động huyết động do quá liều verapamil trên mô hình răng nanh.

Phương pháp

Nghiên cứu can thiệp không mù này được thực hiện trên một mô hình độc tính của verapamil trên chó đã được thiết lập, mà không có động vật đối chứng đồng thời. Những con chó được gây mê và sử dụng dụng cụ Pentobarbital (n = 8) được duy trì và quan sát trong 60 phút hoặc cho đến khi chết. Các con vật được cho dùng quá liều verapamil, 15 mg/kg IV, trong hơn 30 phút. Các thông số huyết động, bao gồm chỉ số tim (CI), nhịp tim (HR) và huyết áp động mạch trung bình (MAP), được theo dõi. Hoàn thành truyền verapamil đại diện cho điểm độc tính đã xác định; tại thời điểm đó, tất cả các động vật đều được tiêm tĩnh mạch amrinone 2 mg/kg trong 2 phút, sau đó là nhỏ giọt amrinone với tốc độ 10 microgam/kg/phút. Các giá trị huyết động tại điểm nhiễm độc xác định được so sánh với các giá trị thu được sau khi bắt đầu truyền amrinone.

Kết quả

Hai con vật đã chết trước khi hết thời gian quan sát 60 phút. CI cơ sở là 5,6 L/phút/m2. Sau khi nhiễm độc do verapamil, CI trung bình là 2,2 L/phút/m2. Sau khi dùng amrinone, CI tăng đáng kể (p < 0,05) được quan sát thấy ở phút 30 (CI = 3,6 L/phút/m2), phút 45 (CI = 4,2 L/phút/m2) và phút 60 (CI = 4,2 L/phút/m2). Không có sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê được ghi nhận đối với MAP hoặc HR so với các giá trị “điểm độc tính”.

Kết luận

Amrinone dường như đảo ngược chỉ số tim bị suy giảm liên quan đến quá liều verapamil trong mô hình răng nanh trong khi không có tác dụng đáng kể đối với hạ huyết áp hoặc nhịp tim chậm.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Amrinon, truy cập ngày 04/03/2023.
2. Pubchem, Amrinon, truy cập ngày 04/03/2023.
3. Hess, W., Arnold, B., & Veit, S. (1986). The haemodynamic effects of amrinone in patients with mitral stenosis and pulmonary hypertension. European Heart Journal, 7(9), 800-807.
4. Gupta, A., Singh, P., & Tripathy, K. (2022). Auxiliary Lenses for Slit-Lamp Examination of the Retina. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing.
5. Koury, S. I., Stone, C. K., & Thomas, S. H. (1996). Amrinone as an Antidote in Experimental Veraparnil Overdose. Academic Emergency Medicine, 3(8), 762-767.