Amphotericin B

Biên soạn:

DS. Đoàn Anh Thế, Khoa Dược, Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng.
DS. Lê Diệu Hương, Khoa Dược, Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp.
DS. Đinh Thị Thu Hương, Khoa Dược, Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp.

Hiệu đính:

Ths. DS. Nguyễn Thị Hiền, Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, DSCKI. Hà Thị Hương Trà, Phó khoa Dược, Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp,
TS. Lê Bá Hải, Giảng viên, Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Amphotericin B là một nhóm kháng sinh phổ rộng, được sử dụng để điều trị nhiễm nấm xâm lấn đe dọa tính mạng, có phổ tác dụng trên nhiều loại nấm khác nhau như: Candida spp., Aspergillus spp., Absidia spp, chống nấm nhóm Polyens toàn thân.

Bệnh nhân điều trị bằng Amphotericin B thường bị tác dụng phụ suy giảm chức năng thận là một biến chứng tương đối phổ biến, cũng như các dấu hiệu nhiễm độc thận khác, bao gồm: tăng Ure máu, tăng Creatinin máu, giảm Kali, Magie máu, nhiễm toan ống thận và đa niệu do bệnh đái tháo nhạt.

Vì vậy, trước khi sử dụng Amphotericin B, cần phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ mà thuốc đem lại, đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, an toàn, hiệu quả cho người bệnh. Bài viết dưới đây xin chia sẻ một số thông tin về các dạng bào chế của amphotericin B và độc tính trên thận của các dạng bào chế đó cũng như các biện pháp làm giảm độc tính trên thận của amphotericin B.

1. Các dạng bào chế của amphotericin B [1]

Trên thế giới, hiện nay có 4 dạng bào chế khác nhau của Amphotericin B, bao gồm:

Amphotericin B deoxycholat: amphotericin B thông thường, được bào chế dưới dạng bột đông khô pha truyền, tạo dung dịch keo trong nước. Trong cơ thể, amphotericin B tạo phức hợp với deoxycholat muối mật.
Amphotericin B deoxycholat hệ phân tán keo (amphotericin B colloidal dispersion – ABCD): dạng amphotericin B deoxycholat được ổn định bằng cholesteryl sulfat tạo phức hợp keo dạng đĩa.
Amphotericin B liposom (Liposomal amphotericin B – L-AMB): dạng amphotericin B được tích hợp trong liposome.
Amphotericin B phức hợp lipid (amphotericin B lipid complex – ABLC): dạng amphotericin B được gắn với 2 phân tử phospholipid hình dải.
Các dạng bào chế này không tương đương nhau về dược động học, liều dùng và tác dụng không mong muốn. Sự khác biệt về dược động học giữa các dạng bào chế của amphotericin B được trình bày trong Bảng 1 dưới đây.

Bảng 1: Dược động học của các dạng bào chế của amphotericin B (Hamill RJ, 2013)

Dạng bào chế	Amphotericin B deoxycholat	Amphotericin B phức hợp lipid	Amphotericin B hệ phân tán keo	Amphotericin B liposom
Kích thước (nm)	0,035	1.600 – 11.000	122 x 4	80
Liều dùng (mg/kg)	0,035	5,0	4,0	5,0
Cmax (µg/mL)	1,5 – 2,9	1,7	2,9	83,0 ± 35,2
AUC (µg x h/mL)	17,1 – 36,0	14,0 ± 7,0	36	555 ± 311
Thể tích phân bố (L/kg)	5,0 ± 2,8	131,0 ± 57,7	4,1	0,16
Nửa đời thải trừ (h)	24	173,4	28,2	8,6 ± 3,1
Độ thanh thải (mL/h/kg)	38,0 ± 15,0	436 ± 188	112	11,0 ± 6,0

2. Độc tính trên thận của amphotericin B

2.1. Tổn thương thận cấp (AKI)

– Cơ chế gây độc thận do amphotericin B dạng thông thường chưa được hiểu đầy đủ. Các nhà khoa học cho rằng cả co mạch thận và tổn thương ống thận đều đóng vai trò quan trọng trong cơ chế gây độc thận của amphotericin B:

a. Co mạch thận:

làm giảm lưu lượng máu tới thận, giảm mức lọc của cầu thận (GFR) và dẫn đến tổn thương thận do thiếu máu cục bộ. Dùng amphotericin B có thể gây co mạch và làm giảm hơn một nửa mức lọc cầu thận. Trong 2 đánh giá lớn nhất gần đây cho thấy, sự gia tăng creatinin huyết thanh trên 50% đã được ghi nhận ở 138 trong tổng số 494 bệnh nhân (28%) và 174 trong tổng số 693 bệnh nhân có sử dụng amphotericin B (27%) [3]. Tác động gây co mạch thận của amphotericin B có thể liên quan đến cơ chế điều hoà ngược cầu – ống thận (TGF) và được giải thích cụ thể như sau:

Hình 1: Cơ chế điều hoà ngược cầu – ống thận (TGF)

Bình thường, lưu lượng máu qua thận và mức lọc cầu thận được duy trì ổn định nhờ vào cơ chế tự điều chỉnh GFR của thận. Trong đó, cơ chế điều hoà ngược cầu – ống thận với sự tham gia của phức hợp cận cầu thận đóng vai trò quan trọng nhất (Hình 1). Khi GFR tăng, lượng natri clorid được lọc qua mao mạch cầu thận cũng tăng, dẫn đến một lượng natri clorid lớn hơn được vận chuyển đến ống lượn xa đi vào tế bào vết đặc (macula densa cell) nằm ở phần đầu ống. Sự thay đổi này dẫn đến một sự phản hồi lên tế bào cơ trơn của tiểu động mạch vào, gây co mạch, làm giảm lưu lượng máu đến cầu thận, từ đó làm giảm GFR ngăn ngừa thất thoát quá nhiều natri clorid trong nước tiểu [5]. Trong trường hợp sử dụng amphotericin B, việc giảm GFR cũng phần nào được lý giải qua cơ chế điều hoà ngược ở trên. amphotericin B làm tăng tính thấm của tế bào vết đặc với các chất trong đó có natri clorid, dẫn đến kích hoạt hệ thống TGF một cách không phù hợp, gây co tiểu động mạch vào [3].

b. Tổn thương tế bào ống thận:

Xuất phát từ cơ chế chống nấm của amphotericin B. Thuốc gắn vào ergosterol trên màng tế bào, tạo ra các lỗ xốp làm tăng tính thấm của màng tế bào và gây chết tế bào nấm [3] (Hình 2). Amphotericin B cũng gắn vào sterol bào chất của người (chủ yếu cholesterol) nên giải thích được một phần độc tính của thuốc đối với người. Ngoài tác dụng trực tiếp này, các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng khoảng một nửa độc tính trên ống thận của amphotericin B có thể do deoxycholat, một chất tẩy rửa được sử dụng để kết hợp với amphotericin B giúp tăng độ hòa tan [2].

Hình 2: Cơ chế chống nấm của amphotericin B

– Độc tính trên thận của amphotericin B chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố:

Việc điều trị đồng thời với các thuốc gây độc thận khác như: aminoglycosid, cyclosporin, foscarnet…. có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp tính. Trong một báo cáo, tỷ lệ tăng creatinin huyết thanh hơn hai lần ở những bệnh nhân không dùng hoặc chỉ dùng một thuốc gây độc thận là 15% và ở những bệnh nhân dùng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc độc thận là 41% [3].
Bệnh nhân có bệnh thận mãn tính từ trước khi sử dụng amphotericin B và mức độ nghiêm trọng của bệnh cũng làm tăng nguy cơ độc tính trên thận. Trong một loạt nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ nhiễm độc thận từ trung bình đến nặng (được xác định khi creatinin huyết thanh tăng gấp đôi đến mức cao hơn 2 mg/dL) khi sử dụng amphotericin B ở những người không có yếu tố nguy cơ đối với AKI là 4% và ở những người bị bệnh thận mãn tính là từ 8 đến 29% [3].
Độc tính trên thận của amphotericin B cũng phụ thuộc vào liều, với nguy cơ độc tính thấp khi dùng liều dưới 0,5 mg/kg mỗi ngày và liều tích lũy dưới 600mg [3].

– Để dự phòng độc tính trên thận, việc phát hiện sớm các yếu tố nguy cơ và dấu hiệu độc tính trên thận đóng vai trò quan trọng. Có thể giảm nguy cơ nhiễm độc thận bằng cách:

Sử dụng amphotericin B với liều thấp hơn [3].
Tránh dùng đồng thời với các thuốc gây độc thận khác như: aminoglycosid, colistin, cyclosporin, … [3] (Bảng 2).

Bảng 2: Các thuốc có độc tính trên thận [1]

Thuốc kháng virus	acyclovir, adefovir dipivoxil, cidofovir, foscarnet, ganciclovir, tenofovir, valacyclovir, valganciclovir
Kháng sinh	aminoglycosid: gentamicin, neltimicin, streptomycin, tobramycin, amikacin. colistin, vancomycin, teicoplanin.
Thuốc ức chế calcineurin	cyclosporin, tacrolimus
Thuốc điều trị ung thư	carboplatin, camustin, cisplatin, cyclophosphamid, ifosfamid, methotrexat, streptozotocin
Thuốc cản quang	amidotrizoat, ioxithamat meglumin, ioxagalat, iopamidol, iohexol, iomeprol, iopentol, ioversol, iopromid, iobitridol, iodixanol, iotrolan

Sử dụng các dạng bào chế mới của amphotericin B ít gây độc hơn so với chế phẩm thông thường, như amphotericin B dạng phức hợp lipid hoặc dạng liposom nhưng cần lưu ý rằng độc tính trên thận vẫn có thể xảy ra và thường hồi phục [3].
Sử dụng các thuốc chống nấm khác không hoặc ít độc tính để thay thế cho amphotericin B trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn: Fluconazol, Caspofungin…[3].
Bổ sung muối: các nghiên cứu ở cả người và động vật đã chỉ ra rằng bổ sung muối có thể giúp hạn chế sự suy giảm mức lọc cầu thận do amphotericin B gây ra. Cách dùng: Truyền 250 – 1000 ml dung dịch Natri clorid 0,9% trong vòng 30 – 45 phút ngay trước khi dùng amphotericin B. Có thể truyền lại ngay dung dịch Natri clorid 0,9% sau khi tiêm truyền amphotericin B. Thể tích và tốc độ truyền dung dịch Natri clorid 0,9% phụ thuộc vào cân nặng và tình trạng tim mạch của người bệnh [2], [4].

Tác dụng có lợi của việc bổ sung muối được thể hiện rõ nhất trong một nghiên cứu có đối chứng trên những bệnh nhân mắc bệnh leishmaniasis ở da được điều trị bằng amphotericin B trong vòng 10 tuần (liều trung bình 50 mg mỗi ngày, ba lần mỗi tuần). Nồng độ creatinin huyết thanh ổn định ở những bệnh nhân được bổ sung muối (1 lít dung dịch muối đẳng trương trong vòng 60 phút trước khi dùng amphotericin B); còn ở những bệnh nhân chỉ uống nước, nồng độ creatinin huyết thanh có sự thay đổi, tăng từ 0,6 đến 1 mg/dL (53 đến 88 µmol/ L) [3].

Sử dụng N-acetylcystein: N-acetylcystein đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ chống lại độc tính trên thận do amphotericin B trên động vật, bảo tồn GFR và giảm quá trình apoptosis của tế bào ống thận. Tuy nhiên, bằng chứng về vai trò bảo vệ ở người vẫn chưa được khẳng định [3].

– Các dạng bào chế lipid của amphotericin B:

So với amphotericin B thông thường, các dạng bào chế lipid của amphotericin B đều có nguy cơ xuất hiện độc tính thấp hơn, đặc biệt là độc tính trên thận. Mặc dù vậy, amphotericin B dạng phức hợp lipid vẫn được ghi nhận có độc tính cao hơn so với amphotericin B dạng liposom. Do không có sự khác biệt về hiệu quả lâm sàng giữa các dạng bào chế của amphotericin B, dạng bào chế lipid là lựa chọn an toàn hơn cho bệnh nhân để giảm thiểu độc tính, đặc biệt trong một số tình trạng lâm sàng như[1], [3]:

Suy thận trước khi bắt đầu điều trị.
Đang sử dụng hoặc trước đó có sử dụng thuốc lợi tiểu, các thuốc khác cùng độc tính trên thận (Bảng 2).
Hạ kali huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị.
Hạ magie huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị.
Đa niệu.
Bệnh nhân đã được điều trị trước đó tại đơn vị hồi sức tích cực hoặc đang được điều trị tại các đơn vị này tại thời điểm chỉ định thuốc kháng nấm.
Bệnh nhân ghép tạng đặc (bao gồm cả ghép tủy xương).
Cao tuổi.

Nguyên nhân tại sao các dạng bào chế lipid ít gây tổn thương thận cấp hơn vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Tuy nhiên, hai lý do đã được đưa ra: [3]

Chế phẩm dạng lipid không chứa deoxycholat, chất này (như đã nêu ở trên) có độc tính trực tiếp trên ống thận.
Các liposom có thể được ưu tiên phân bố đến hệ thống lưới nội mô, nơi mà amphotericin B có thể được vận chuyển trực tiếp đến để tiêu diệt các tế bào nấm. Cơ chế này giúp amphotericin B ít được vận chuyển đến các tế bào chứa cholesterol khác như các tế bào ống thận.

Giống như với amphotericin B thông thường, nguy cơ gây độc tính trên thận của các dạng bào chế lipid cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời với các thuốc có khả năng gây độc cho thận khác như: aminoglycosid, cyclosporin, foscarnet , thuốc ức chế men chuyển (ACE) và thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) [3].

Hiện nay, ở các quốc gia phát triển, các dạng bào chế lipid của amphotericin B đã thay thế phần lớn việc sử dụng dạng bào chế thông thường. Tuy nhiên, theo khuyến cáo của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ và Tổ chức Y tế Thế giới, dạng thông thường vẫn được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh viêm màng não do cryptococcus ở những bệnh nhân nhiễm HIV. Chế độ liều của amphotericin B dạng thông thường, ở những bệnh nhân này, nên được điều chỉnh để làm giảm độc tính trên thận [3].

2.2. Rối loạn điện giải

Amphotericin B làm gia tăng tính thấm của màng tế bào, góp phần gây ra các bất thường về điện giải. Ion kali sẽ khuyếch tán từ tế bào ống lượn xa vào lòng ống thận.

Ngược lại, các ion H⁺ sẽ khuếch tán theo gradient của chúng từ lòng ống thận vào tế bào ống lượn xa, do đó hạn chế sự bài tiết axit ở lòng ống. Hạ magie máu và tăng đào thải magie ở thận cũng xảy ra do độc tính trên thận của amphotericin B. Ảnh hưởng của những thay đổi này là hạ kali máu do mất kali và nhiễm toan chuyển hóa (tức là toan hoá ống thận) do sự giảm bài tiết ion H⁺ ở ống thận. Điều trị hạ kali máu và toan hoá ống thận bao gồm bổ sung kali cùng với các chất kiềm. Điều trị hạ magie máu thông qua việc bổ sung magie, tuy nhiên hiệu quả của phác đồ này bị hạn chế bởi phần lớn magie bổ sung bị bài xuất qua đường tiết niệu [3].

Amphotericin B cũng có thể gây tác dụng đối kháng hormon chống bài niệu, dẫn đến các triệu chứng tiểu nhiều và khát nhiều (bệnh đái tháo nhạt). Cũng như tổn thương thận cấp, các bất thường về điện giải và đái tháo nhạt là ít phổ biến hơn khi dùng amphotericin B dạng liposom so với dạng thông thường [3].

3. Kết luận

Hiện nay, amphotericin B vẫn là một thuốc chống nấm không thể thiếu trong điều trị tình trạng nhiễm nấm xâm lấn, đe dọa tính mạng. Thuốc có độc tính cao trên thận như: gây tổn thương thận cấp, rối loạn điện giải, đa niệu…nên cần được sử dụng một cách thận trọng cho bệnh nhân. Trong quá trình điều trị bằng amphotericin B dạng thông thường, nên kiểm tra định kỳ creatinin máu, urê máu và điện giải đồ của bệnh nhân tối thiểu 2-3 lần mỗi tuần và hiệu chỉnh liều phù hợp. Trong trường hợp creatinin máu tăng trên 25% so với giá trị ban đầu hoặc có bất kỳ bất thường nào về ống thận, nên ngừng dùng thuốc và cân nhắc thay thế bằng amphotericin B dạng liposom. Trong trường hợp dùng lại amphotericin B, có thể giảm nửa liều so với liều trước đây đã dùng và tăng liều dần dần t ùy thuộc theo nồng độ creatinin máu và urê máu. Nồng độ kali máu và magnesi máu cũng cần được hiệu chỉnh phù hợp trong trường hợp có hạ kali máu, hạ magnesi máu.