Amphetamin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Amphetamine

Tên danh pháp theo IUPAC

1-phenylpropan-2-amine

Nhóm thuốc

Thuốc kích thích tâm thần

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N06 – Thuốc an thần

N06B – Thuốc kích thích tâm thần, thuốc dùng cho adhd và thuốc nootropics

N06BA – Thuốc giao cảm tác động trung ương

N06BA01 – Amfetamine

Mã UNII

CK833KGX7E

Mã CAS

300-62-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C9H13N

Phân tử lượng

135.21 g/mol

Cấu trúc phân tử

Amphetamine là một amin chính là isopropylamine trong đó hydro gắn vào một trong các nhóm metyl đã được thay thế bằng nhóm phenyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 26Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 10

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: -98ºC

Điểm sôi: 64.7ºC ở 760 mm Hg

Tỷ trọng riêng: 0.936 g/cu cm ở 25 °C

Độ tan trong nước: 1.74 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.9

Dạng bào chế

Viên nang: 5 mg, 6.25 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg

Viên nén: 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg

Hỗn dịch: 1.25 mg/ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Giữ thuốc ở nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao. Đóng kín hộp thuốc sau khi lấy ra, không để thuốc tiếp xúc với không khí hoặc độ ẩm. Không để thuốc gần các nguồn lửa hoặc điện.

Nguồn gốc

Amphetamin là thuốc gì? Amphetamine, một hợp chất đã được khám phá hơn 100 năm trước, đã trải qua sự thay đổi lớn về việc kiểm soát và sử dụng. Vào thời điểm trước đây, amphetamine được ứng dụng rộng rãi trong nhiều tình trạng khác nhau, nhưng hiện nay, việc sử dụng nó đã bị hạn chế một cách nghiêm ngặt hơn.

Amphetamine là gì? Amphetamine, với công thức hóa học alpha-methylphenethylamine, đã được phát hiện vào năm 1910 và lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1927. Sau khi được chứng minh là có khả năng làm giảm tình trạng mê mải, gây tạo cảm giác hưng phấn và mất ngủ, hỗn hợp amphetamine racemic đã được đăng ký bởi công ty Smith, Kline và French vào năm 1935. Cấu trúc của amphetamine cho thấy một trung tâm trị liệu và nó tồn tại ở dạng các đồng phân dextro- và levo. Sản phẩm đầu tiên của Smith, Kline và French đã nhận được sự chấp thuận của FDA vào năm 1976.

Trong Thế chiến thứ hai, amphetamine được sử dụng để tăng cường sự tỉnh táo của binh lính, và điều này dẫn đến việc sản xuất quá nhiều amphetamine. Tất cả lượng thặng dư sau khi chiến tranh kết thúc đã được đưa vào thị trường đen, mở ra thời kỳ bất hợp pháp và lạm dụng amphetamine.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế tác dụng của amphetamin: Amphetamine có cấu trúc rất giống với các chất dẫn truyền thần kinh catecholamine, đặc biệt là khi có sự hiện diện của cấu trúc phẳng dài, vòng thơm và nitơ trong chuỗi bên aryl. Tương tự như các catecholamine khác, amphetamine được đưa vào các đầu dây thần kinh tiền synap bằng cách kết nối với hai ion natri và một ion clorua. Sự hình thành của phức hợp giữa amphetamine và các ion này được tăng cường bởi các chất vận chuyển tái hấp thu monoamine.

Do amphetamine hoạt động cạnh tranh với monoamine tự nhiên, việc tăng lượng amphetamine có thể dẫn đến tăng cường nồng độ amphetamine trong hệ thống. Khi nó nằm trong tiền synap, amphetamine có khả năng thay thế các monoamine khác để được lưu trữ bởi VMAT2, tạo ra việc bơm các chất dẫn truyền thần kinh vào khớp thần kinh thông qua một quá trình được gọi là vận chuyển ngược. Quá trình này có hiệu suất giải phóng chất dẫn truyền thần kinh cao hơn khoảng bốn lần so với đồng phân d, làm tăng sự giải phóng dopamine.

Cơ chế hoạt động của amphetamine được bổ sung thông qua việc ức chế tái hấp thu monoamine và hoạt động cùng lúc với monoamine oxidase (MAO) để tạo ra sự gia tăng đáng kể về nồng độ monoamine. Đáng lưu ý, hoạt động này không phải là sự ức chế trực tiếp, mà là một cạnh tranh với các chất khác. Do đó, amphetamine được biết đến là chất ức chế tái hấp thu dopamine với mức độ yếu, chất ức chế tái hấp thu noradrenaline vừa phải và chất ức chế tái hấp thu serotonin rất yếu. Có thể thấy rằng đồng phân l của amphetamine thường yếu hơn đáng kể trong mọi tác động này.

Amphetamine cũng được biết đến là một chất ức chế enzyme MAO gắn với ty thể, enzyme này đóng vai trò quan trọng trong việc giảm bớt nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh dư thừa. Mặc dù cơ chế này thường bị xem nhẹ vì amphetamine là chất ức chế MAO yếu, nhưng không thể bỏ qua tác động này.

Từ cơ chế hoạt động của amphetamine, đã được xác minh rằng nó có khả năng tăng nồng độ noradrenaline trong vùng vỏ não trước trán và dopamine ở khu vực thể vân theo cách phụ thuộc vào liều lượng và thời gian. Sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh như adrenaline, tuy không rõ ràng, nhưng được biết đến là gây ra tác dụng phụ về tim mạch.

Có các nghiên cứu cổ điển đã báo cáo về sự tăng cường của amphetamine đối với các khía cạnh liên quan đến nhận thức, với những báo cáo cho thấy cải thiện đáng kể trong các kiểm tra trí thông minh. Đặc biệt, trong điều trị ADHD, amphetamine đã được chứng minh mang lại sự cải thiện đáng kể về thành tích học tập, hành vi và thái độ của các cá nhân ở trường. Hiệu ứng tích cực này đã được quan sát ở cả hai loại racemic và cho đến ngày nay, việc sử dụng các loại racemic 3:1 (D:L) rất phổ biến.

Mặc dù amphetamine có ảnh hưởng tới dopamine và noradrenaline, tuy nhiên, tác động đối với serotonin dường như không có tác dụng lâm sàng đáng kể đối với ADHD, như đã được thấy trong các nghiên cứu so sánh amphetamine và fenfluramine, một chất gia tăng giải phóng serotonin mạnh mẽ. Tuy nhiên, tác động gián tiếp đối với serotonin có thể ảnh hưởng đến tình trạng trầm cảm và lo âu ở những người mắc ADHD.

Nghiên cứu liên quan đến việc sử dụng amphetamine bất hợp pháp, đặc biệt trong trường hợp sử dụng quá mức, đã cho thấy amphetamine có khả năng tạo ra trạng thái hoang tưởng, làm nổi lên lo ngại về tính nguy hiểm của loại thuốc này đối với tâm thần. Những quan sát này được hỗ trợ bởi các báo cáo liên tục về lạm dụng amphetamine ở bệnh nhân mắc chứng trầm cảm.

Ứng dụng trong y học

Amphetamine có trong thuốc gì? Amphetamine đã được gán nhãn cho mục đích điều trị rộng rãi, bao gồm việc xử lý rối loạn tăng động/giảm chú ý (ADHD) và cả các rối loạn hệ thần kinh trung ương khác như chứng ngủ rũ.

ADHD là một rối loạn phức tạp, mang theo sự không đồng nhất đáng kể về nguyên nhân, triển khai lâm sàng và hiệu quả của điều trị. Rối loạn này phát sinh từ mối tương tác phức tạp giữa yếu tố di truyền và yếu tố không di truyền, tạo nên các vấn đề tâm thần phức tạp ở trẻ em và thanh thiếu niên.

Trái ngược với ADHD, chứng ngủ rũ là một rối loạn giấc ngủ mãn tính, thường xảy ra ở tuổi thiếu niên, và nổi bật với tình trạng buồn ngủ ban ngày quá nhiều.

Được biết đến với nhiều ứng dụng, amphetamine hiện nay còn được sử dụng ngoài nhãn để điều trị béo phì, trầm cảm và đau mãn tính.

Dược động học

Hấp thu

Amphetamine hấp thu tốt trong ruột, và do tính bazơ yếu của nó, sự hấp thu càng tốt hơn trong môi trường có độ kiềm càng cao, nơi thuốc có khả năng hòa tan trong các màng lipid giàu. Sự hấp thu thông qua các màng tế bào giàu lipid là một quá trình ưu tiên. Cao điểm của sự hấp thu amphetamine thường xảy ra trong khoảng từ 1-3 giờ sau khi uống và chỉ sau khoảng 15 phút sau khi tiêm, và sinh khả dụng của nó là trên 75%. Sự hấp thụ của amphetamine thường hoàn toàn hoàn thành sau 4 – 6 giờ.

Phân bố

Amphetamine được báo cáo có thể tích phân bố cao, đạt tới 4 L/kg.

Chuyển hóa

Amphetamine chủ yếu trải qua quá trình chuyển hóa tại gan dưới tác động của enzyme CYP2D6. Quá trình chuyển hóa chủ yếu của amphetamine bao gồm hydroxyl hóa thơm, hydroxyl hóa béo, và khử n-dealkyl. Kết quả của quá trình này bao gồm các chất chuyển hóa như 4-hydroxyamphetamine, 4-hydroxynorephedrine, axit hippuric, axit benzoic, benzyl methyl ketone và p-hydroxyamphetamine, mà một phần là chất gây ảo giác mạnh. Tuy nhiên, một phần đáng kể của dạng ban đầu của amphetamine vẫn không thay đổi.

Thải trừ

Amphetamine chủ yếu được tiết trực tiếp qua nước tiểu, và khoảng 40% liều đã sử dụng được tiết ra dưới dạng amphetamine không biến đổi. Khoảng 90% lượng amphetamine sử dụng có thể thải trừ khỏi cơ thể trong vòng 3 ngày sau khi sử dụng. Tốc độ loại bỏ amphetamine phụ thuộc nhiều vào độ pH của nước tiểu, với độ pH axit dẫn đến tỷ lệ tiết amphetamine cao hơn, trong khi độ pH kiềm tạo ra tỷ lệ tiết thấp hơn.

Tốc độ thanh thải bình thường của amphetamine đã được báo cáo là khoảng 0,7 L/giờ/kg. Tuy nhiên, nó có thể giảm đáng kể ở những bệnh nhân có suy thận, đạt giá trị thấp hơn là 0,4 L/giờ/kg.

Thời gian bán hủy của amphetamine phụ thuộc nhiều vào đồng phân. Ví dụ, thời gian bán hủy của d-amphetamine được báo cáo là khoảng 9-11 giờ, trong khi đối với l-amphetamine, thời gian bán hủy được báo cáo là 11-14 giờ. Độ pH trong nước tiểu có thể thay đổi các thông số dược động học này, làm cho thời gian bán hủy có thể biến đổi từ 7 giờ trong nước tiểu axit lên đến 34 giờ trong nước tiểu kiềm.

Phương pháp sản xuất

Amphetamine được tạo ra thông qua một quá trình sản xuất bằng cách xử lý phenylacetone với sự sử dụng của axit formic và amoniac dưới điều kiện được gọi là Leuckart-Wallach.

Độc tính ở người

Ngộ độc amphetamin: Nồng độ amphetamine trong huyết thanh, khi dẫn đến tử vong trung bình, đã được ghi nhận là 6,4 mg/l.

Quá liều cấp tính của amphetamine có thể gây ra một loạt biểu hiện, bao gồm tăng nhiệt độ cơ thể, suy hô hấp, co giật, rối loạn chuyển hóa, suy thận, tổn thương gan, và mất ý thức.

Các tác dụng phụ về hệ thần kinh đã được xác nhận, bao gồm tình trạng kích thích, tăng động, khó chịu, đau đầu và trạng thái ảo giác.

Trong mối quan tâm về hệ tim mạch, đã có báo cáo về rối loạn nhịp tim, bệnh tim, cảnh báo về tình trạng nhồi máu cơ tim, hoặc đột quỵ do thiếu máu cục bộ.

Đối với hệ tiêu hóa, các triệu chứng như đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy, chuột rút, mất cảm giác vị giác, mất khẩu vị, và xuất huyết tiêu hóa đã được báo cáo.

Một lượng amphetamine từ 1-2 gram được biết đến là có thể gây ngộ độc nghiêm trọng, tuy nhiên, có trường hợp lạm dụng mãn tính mà người dùng đã báo cáo sử dụng thậm chí 5-15 gram mỗi ngày.

Tính an toàn

Trong trường hợp trẻ em, có dấu hiệu cho thấy trẻ có thể dễ mắc bệnh hơn so với người lớn và có khả năng phát triển khả năng dung nạp thấp hơn.

Việc sử dụng amphetamine cho các mục đích y tế không xuất hiện nguy cơ đáng kể về dị tật bẩm sinh ở thai nhi. Tóm lại, không có bằng chứng cho thấy amphetamine gây ra hiện tượng quái thai ở người.

Có một số triệu chứng của hội chứng cai amphetamine nhẹ có thể được quan sát ở trẻ sơ sinh, nhưng một số nghiên cứu theo dõi trẻ sơ sinh không chỉ ra sự tồn tại của bất kỳ hậu quả lâu dài nào.

Tuy nhiên, việc sử dụng trái phép hoặc lạm dụng amphetamine bởi các người mẹ khi mang thai đặt ra một loạt nguy cơ cho thai nhi và trẻ sơ sinh, bao gồm chậm phát triển trong tử cung, sinh non, và khả năng tăng tỷ lệ mắc bệnh ở bà mẹ, thai nhi và trẻ sơ sinh.

Có một mối liên quan trực tiếp giữa chấn thương não và đặc tính co mạch của amphetamine, với 65 trẻ em có mẹ nghiện amphetamine khi mang thai, đặc biệt là trong ba tháng đầu, đã được nghiên cứu. Tuy nhiên, khi đến tuổi 8, trí thông minh, chức năng tâm lý, tăng trưởng và sức khỏe thể chất của những đứa trẻ này đều ổn định và không khác biệt so với những đứa trẻ khác, mặc dù trẻ có xu hướng hung dữ hơn.

Tương tác với thuốc khác

Nhiều loại chất được biết đến có khả năng tương tác với amphetamine, gây ra thay đổi trong tác dụng của thuốc hoặc quá trình chuyển hóa của amphetamine, và đôi khi cả hai tác động này. Các chất ức chế enzyme chuyển hóa amphetamine, ví dụ như CYP2D6 và FMO3, có thể kéo dài thời gian bán hủy của amphetamine, dẫn đến việc tác dụng của nó kéo dài.

Amphetamine cũng tương tác với các chất ức chế monoamine oxidase (MAOIs), đặc biệt là các chất ức chế monoamine oxidase A, vì cả MAOIs và amphetamine đều làm tăng nồng độ catecholamine trong huyết tương, bao gồm norepinephrine và dopamine. Do đó, sử dụng đồng thời cả hai loại thuốc này có thể gây ra nguy cơ nguy hiểm

Amphetamine có thể tác động lên tác dụng của nhiều loại thuốc thần kinh khác. Đặc biệt, nó có thể làm giảm tác dụng của thuốc an thần và thuốc trầm cảm, trong khi tăng tác dụng của thuốc kích thích và thuốc chống trầm cảm. Ngoài ra, amphetamine có thể giảm tác dụng của các loại thuốc hạ huyết áp và thuốc chống loạn thần, do tác động của nó lên huyết áp và dopamine.

Bổ sung kẽm có thể làm giảm liều amphetamine cần thiết để đạt hiệu quả tối ưu khi sử dụng để điều trị ADHD.

Nhìn chung, không có sự tương tác đáng kể khi sử dụng amphetamine cùng với thức ăn, tuy nhiên, độ pH của nước tiểu và dạ dày có thể ảnh hưởng đến quá trình hấp thu và đào thải của amphetamine. Chất có tính axit có thể làm giảm sự hấp thu amphetamine và tăng sự đào thải qua nước tiểu, trong khi chất kiềm có thể làm ngược lại. Do ảnh hưởng của pH đối với sự hấp thu, amphetamine cũng có thể tương tác với các loại thuốc làm giảm axit dạ dày như thuốc ức chế bơm proton và thuốc kháng histamine H2, làm tăng pH của đường tiêu hóa (nghĩa là làm cho nó ít axit hơn).

Lưu ý khi sử dụng Amphetamine

Chỉ nên sử dụng amphetamine theo chỉ định của bác sĩ và tuân thủ liều lượng và thời gian điều trị. Không nên tự ý tăng liều hoặc kéo dài thời gian sử dụng, vì điều này có thể gây quen thuốc và phụ thuộc.

Nên tránh sử dụng amphetamine cùng với các chất kích thích khác, như cà phê, thuốc lá, rượu, ma túy, v.v. Vì điều này có thể tăng nguy cơ gây ra các biến chứng tim mạch, huyết áp cao, đột quỵ, co giật, loạn thần, v.v.

Nên theo dõi tình trạng sức khỏe của mình khi sử dụng amphetamine, đặc biệt là nhịp tim, huyết áp, cân nặng, tâm trạng và hành vi. Nếu có bất kỳ triệu chứng bất thường nào, nên ngừng sử dụng thuốc và báo cho bác sĩ ngay lập tức.

Nên cẩn thận khi lái xe hoặc vận hành máy móc khi sử dụng amphetamine, vì thuốc có thể ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản xạ. Cũng nên tránh các hoạt động nguy hiểm hoặc yêu cầu sự chú ý cao khi sử dụng thuốc.

Nên tư vấn với bác sĩ trước khi dùng amphetamine nếu có tiền sử bệnh tim, huyết áp cao, tiểu đường, rối loạn tâm thần, rối loạn giấc ngủ, hoặc đang mang thai hoặc cho con bú. Cũng nên thông báo cho bác sĩ về các thuốc khác đang dùng, vì amphetamine có thể tương tác với một số loại thuốc khác.

Một vài nghiên cứu của Amphetamine trong Y học

Hiệu quả, khả năng chấp nhận và khả năng dung nạp của Lisdexamfetamine, muối Amphetamine hỗn hợp, Methylphenidate và Modafinil trong điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý ở người lớn: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp

Efficacy, Acceptability, and Tolerability of Lisdexamfetamine, Mixed Amphetamine Salts, Methylphenidate, and Modafinil in the Treatment of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder in Adults: A Systematic Review and Meta-analysis

Mục tiêu: Thuốc kích thích tâm thần là phương pháp điều trị đầu tiên ở người lớn mắc chứng rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD). Phân tích tổng hợp này nhằm đánh giá hiệu quả, khả năng chấp nhận và khả năng dung nạp của lisdexamfetamine (LDX), muối amphetamine hỗn hợp (MAS), modafinil (MDF) và methylphenidate (MPH) so với giả dược.

Nguồn dữ liệu: Chúng tôi đã tìm kiếm một cách có hệ thống PubMed/MEDLINE và Clinictrials.gov vào tháng 5 năm 2016, cùng với Đăng ký thử nghiệm lâm sàng của CENTRAL và EU vào tháng 2 năm 2016, đối với các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, nhóm song song được thực hiện trên người lớn được chẩn đoán mắc ADHD.

Lựa chọn nghiên cứu và trích xuất dữ liệu: Bệnh đi kèm đáng kể, lạm dụng hoặc lệ thuộc chất gây nghiện và các can thiệp không dùng thuốc là cơ sở để loại trừ. Các báo cáo được xuất bản là nguồn duy nhất để trích xuất dữ liệu. Cải thiện các triệu chứng ADHD là kết quả chính. Phân tích tổng hợp mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên được áp dụng để tính toán chênh lệch trung bình chuẩn hóa (SMD) với 95% CI.

Tổng hợp dữ liệu: Việc tìm kiếm thu được 701 bản ghi, trong đó có 20 nghiên cứu đủ điều kiện để phân tích. Kích thước hiệu quả cao (được biểu thị bằng SMD) trong việc giảm các triệu chứng ADHD đã được quan sát đối với LDX (-0,89; 95% CI = -1,09, -0,70), trong khi MAS (-0,64; 95% CI = -0,83, -0,45) và MPH (-0,50; 95% CI = -0,58, -0,41) giảm triệu chứng ở mức độ vừa phải so với giả dược. Không có hiệu quả đối với MDF (0,08; 95% CI; -0,18, 0,34).

Liên quan đến việc chăm sóc bệnh nhân và thực hành lâm sàng: Trong phân tích tổng hợp này, hiệu quả, khả năng dung nạp và khả năng chấp nhận của thuốc kích thích tâm thần được so sánh với giả dược. Năm trong số các thử nghiệm được đưa vào chưa được đánh giá trong bất kỳ phân tích tổng hợp nào được công bố trước đó.

Kết luận: Kết quả cho thấy LDX có mức độ tác động lớn nhất và có tiềm năng đầy hứa hẹn trong điều trị ADHD ở người lớn.