Amisulpride

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Amisulpride

Tên danh pháp theo IUPAC

4-amino-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzamide

Nhóm thuốc

Thuốc chống loạn thần, chống nôn

Mã ATC

N — Thuốc cho hệ thần kinh

N05 — Thuốc an thần

N05A — Thuốc chống loạn thần

N05AL — Benzamit

N05AL05 — Amisulprid

Mã UNII

8110R61I4U

Mã CAS

71675-85-9

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: C

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H27N3O4S

Phân tử lượng

369.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Amisulpride là một thành viên của nhóm benzamide tạo ra từ sự ngưng tụ chính thức của nhóm carboxy của axit 4-amino-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzoic với nhóm amino chính của 2-(aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin .

Nó là một chất đối kháng thụ thể dopamine D2 và D3 mạnh, chọn lọc

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận:6

Số liên kết có thể xoay:7

Diện tích bề mặt tôpô:110 Å²

Số lượng nguyên tử nặng:25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 126 – 127°C

Độ hòa tan trong nước: 2,93e-01 g/L

LogP: 1.06

Hằng số phân ly: pKa=9.37

Khả năng liên kết protein: 16%

Thời gian bán hủy: 12 giờ

Cảm quan

Xuất hiện dưới dạng chất rắn, độ tan trong nước rất thấp, hầu như trên thực tế không tan trong nước.

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm tĩnh mạch (5 mg/ 2 ml).

Viên nén Amisulpride 200mg, Amisulpride 400mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Amisulpride

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, ở nhiệt độ dưới 30oC

Nguồn gốc

Amisulpride được bán như là 1 thuốc chống nôn dưới nhãn hiệu Barhemsys và như 1 thuốc chống loạn thần với các nhãn hiệu Solian, Socian, Deniban…

Vào những năm 1990, Amisulpride được giới thiệu bởi Sanofi-Aventis.

Đến năm 2008, bằng sáng chế của nó đã hết hạn và các biệt dược khác được nhiều công ty sản xuất ra.

Amisulpride được bán trên thị trường ở tất cả các quốc gia dùng ngôn ngữ tiếng Anh ngoại trừ Canada.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Amisulpride là một loại thuốc dùng để điều trị rối loạn tâm thần và thuộc nhóm benzamide.

Amisulpride liên kết chọn lọc và chiếm ưu thế trên các thụ thể dopamine D2 và D3 trong hệ thống mesolimbic.

Nó không tạo ái lực với các thụ thể serotonin hoặc các thụ thể trên hệ thần kinh khác như histamine, cholinergic hay adrenergic.

Ở liều cao, các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng amisulpride chủ yếu ức chế tế bào thần kinh dopamine trong hệ thống mesolimbic so với vùng tegmental bụng. Ái lực cụ thể này góp phần vào hiệu quả vượt trội của amisulpride trong điều trị rối loạn tâm thần so với các hiệu ứng ngoại tháp.

Ở liều thấp, amisulpride ức chế chọn lọc các thụ thể D2 và D3 dopaminergic tiền synap. Điều này giải thích tác dụng của thuốc đối với các trạng thái không có triệu chứng.

Trong một nghiên cứu mù đôi có kiểm soát liên quan đến 191 bệnh nhân tâm thần phân liệt cấp tính, so với haloperidol, nhóm amisulpride cho thấy sự cải thiện đáng kể các triệu chứng tiêu cực.

Cơ chế hoạt động:

Amisulpride liên kết chọn lọc với ái lực cao với thụ thể dopamine D2 / D3 trong khi thiếu ái lực với các phân nhóm thụ thể D1, D4 và D5.

Không giống như thuốc chống loạn thần điển hình và không điển hình khác, amisulpride không có ái lực với serotonin, histamine H1, α-adrenergic và thụ thể cholinergic. Amisulpride cũng không tạo liên kết với các thụ thể sigma.

Ứng dụng trong y học của Amisulpride

Trong y học, Amisulpride chủ yếu được chỉ định dùng trong điều trị:

Tâm thần phân liệt và cơn loạn thần cấp tính

Dùng với liều cao bằng đường uống

Mặc dù các nghiên cứu khác cho thấy hiệu quả tương đương của nó với olanzapine trong điều trị tâm thần phân liệt, tăng amisulpride, tương tự như tăng Amisulpride và sulpiride, đã được coi là một lựa chọn điều trị khả thi (mặc dù điều này dựa trên bằng chứng chất lượng thấp) cho các trường hợp tâm thần phân liệt kháng trị kết hợp với clozapine. Một nghiên cứu gần đây kết luận rằng amisulpride 50mg là một phương pháp điều trị đầu tay phù hợp để quản lý các rối loạn tâm thần cấp tính.

Buồn nôn và nôn sau phẫu thuật

Dùng với liều thấp hơn

Amisulpride được chấp thuận sử dụng ở người lớn ở Hoa Kỳ để ngăn ngừa buồn nôn và nôn sau phẫu thuật (PONV), dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc chống nôn khác.

Nó cũng được chỉ định để điều trị PONV ở những người trước đây đã được điều trị chống nôn dự phòng với một tác nhân khác hoặc chưa được điều trị dự phòng.

Ngoài ra, với liều thấp Amisulpride 100mg còn dùng để điều trị chứng loạn trương lực cơ và các triệu chứng tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, sinh khả dụng tuyệt đối đạt khoảng là 48%. Nó thể hiện hai đỉnh hấp thụ, một lúc 1 giờ và một lúc 3-4 giờ sau khi uống.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của amisulpride đạt được khi kết thúc truyền và nồng độ trong huyết thanh giảm 50% trong vòng khoảng 15 phút.

Ở những người khỏe mạnh, khi tiêm tĩnh mạch, Cmax trung bình (SD) là Liều 5 mg: 200 (139) ng/ ml

Liều 10 mg: 451 (230) ng / ml.

Ở bệnh nhân phẫu thuật, Cmax trung bình (SD) dao động từ

Liều 5mg: 127 (62) đến 161 (58) ng / ml

Liều 10 mg: 285 (446) ng / ml.

Phân phối

Sau khi uống, thể tích phân phối là 5,8 L / kg.

Sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân phối amisulpride trung bình là khoảng 127 – 144 Lít ở bệnh nhân phẫu thuật và 171 Lít ở những người khỏe mạnh.

Nó liên kết khoảng 25% đến 30% với protein huyết thanh trong phạm vi nồng độ từ 37 đến 1850 ng / ml. Amisulpride phân phối thành các tế bào hồng cầu.

Chuyển hóa

Amisulpride được chuyển hóa tối thiểu, và các chất chuyển hóa của nó trong huyết thanh phần lớn không thể phát hiện được. Sự trao đổi chất của amisulpride không liên quan đến enzyme cytochrome P450.

Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch, khoảng 74% amisulpride được bài tiết qua nước tiểu. Khoảng 23% liều dùng được loại bỏ trong phân.

Khoảng 22% đến 25% amisulpride dùng đường uống được bài tiết qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng thuốc không đổi.

Việc loại bỏ theo mô hình hai giai đoạn. Thời gian bán hủy là khoảng 12 giờ sau khi uống. Thời gian bán thải trung bình là khoảng 4-5 giờ khi tiêm.

Phương pháp sản xuất

Không có dữ liệu

Độc tính của Amisulpride

Ở chuột, LD50 đường uống là 1024 mg / kg, LD50 trong phúc mạc là 175 mg / kg và LD50 dưới da là 224 mg / kg. Liều độc hại thấp nhất được công bố (TDLo) sau khi tiêm dưới da là 0,24 mg / kg ở chuột. TDLo cho uống ở nam giới là 4,3 mg / kg.

Liều amisulpride vượt quá 1200 mg / ngày có liên quan đến tác dụng phụ liên quan đến sự đối kháng thụ thể dopamine-2 (D2). Các phản ứng bất lợi về tim mạch bao gồm khoảng QT kéo dài, xoắn de điểm, nhịp tim chậm và hạ huyết áp.

Các phản ứng thần kinh bất lợi bao gồm an thần, hôn mê, co giật, co thắt cơ loạn trương lực cơ và các triệu chứng ngoại tháp. Vì không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều amisulpride, điều trị liên quan đến việc theo dõi tim và điều trị các triệu chứng ngoại tháp nghiêm trọng.

Loại bỏ hiệu quả của thuốc có thể đạt được thông qua việc sử dụng chạy thận nhân tạo. Tác dụng ngoại tháp nghiêm trọng có thể được kiểm soát bằng thuốc kháng cholinergic.

Tương tác của Amisulpride với thuốc khác

Các loại thuốc sau đây có thể gây xoắn đỉnh:

Thuốc chống loạn nhịp thuộc nhóm IA: quinidine, disopyramide, procainamide.

Thuốc chống loạn nhịp loại III: amiodarone, sotalol.

Các loại thuốc khác: như bepridil, halofantrine, cisaprid, pentamidine, sultopride, thioridazine, vinecamine IV, erythromycin IV, sparfloxacin.

Levodopa: Do sự đối kháng lẫn nhau về tác dụng giữa levodopa và thuốc an thần kinh. Amisulpride làm mất tác dụng của các chất chủ vận thụ thể dopamine.

Thuốc làm tăng nguy cơ xoắn đỉnh:

Thuốc loạn nhịp tim chậm: thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi (ví dụ: diltiazem và verapamil), clonidin, guanfacine; kỹ thuật số.

Thuốc hạ kali máu: Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali, thuốc nhuận tràng kích thích, amphotericin B, glucocorticoids, tetracosactide.

Thuốc hướng tâm thần như pimozide, haloperidol; thuốc chống trầm cảm imipramine; liti.

Tương tác thực phẩm

Tránh uống rượu. Amisulpride có thể tăng cường tác dụng của rượu.

Các bữa ăn giàu chất béo không có tác động đáng kể đến dược động học của thuốc, trong khi các bữa ăn giàu carbohydrate có thể làm giảm nồng độ thuốc

Lưu ý khi dùng Amisulpride

Lưu ý và thận trọng chung

Tiêm tĩnh mạch

Thông báo cho bác sĩ của bạn nếu bạn có tiền sử: Chứng loạn nhịp tim, hội chứng QT kéo dài (ở bản thân hoặc thành viên gia đình); bệnh cơ tim phì đại; hoặc mất cân bằng điện giải (chẳng hạn như nồng độ kali hoặc magiê trong máu thấp).

Đường uống

Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch, có thể cần theo dõi điện tâm đồ, đặc biệt là ở những bệnh nhân có nguy cơ hoặc có tiền sử bệnh tim. Amisulpride kéo dài khoảng QT và có nguy cơ rối loạn nhịp thất nặng như xoắn de điểm ở bệnh nhân nhịp tim chậm từ trước (dưới 55 nhịp mỗi phút), giảm kali trong máu hoặc kéo dài QT bẩm sinh.

Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson (có thể làm trầm trọng thêm tình trạng), động kinh (và trong điều kiện có thể dẫn đến co giật), trầm cảm, yếu cơ, phì đại tuyến tiền liệt hoặc khuynh hướng tăng nhãn áp góc đóng.

Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị bệnh hô hấp nặng và ở những bệnh nhân có tiền sử vàng da hoặc loạn sản máu; Thực hiện xét nghiệm máu nếu có nhiễm trùng hoặc sốt không rõ nguyên nhân.

Nhạy cảm ánh sáng có thể xảy ra với liều cao; Bệnh nhân nên tránh ánh nắng trực tiếp.

Hội chứng ác tính thần kinh (sốt cao, cơ cứng, mất ổn định, tăng CPK, v.v.) có thể xảy ra. Khi bị sốt cao, đặc biệt là với liều cao, nên ngừng tất cả các loại thuốc hướng tâm thần.

Khi ngừng sử dụng, nên giảm liều dần để tránh ngừng đột ngột.

Bệnh nhân bị rối loạn tâm thần nên được theo dõi sức khỏe thể chất (bao gồm đánh giá nguy cơ tim mạch) ít nhất mỗi năm một lần.

Lưu ý cho người đang mang thai

Chống chỉ định dùng Amisulpride cho nhóm đối tượng này

Lưu ý cho người đang cho con bú

Không nên cho con bú sau 48 giờ dùng Amisulpride.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Amisulpride có ảnh hưởng đến phản xạ của người dùng thuốc. Do đó cân nhắc khi dùng Amisulpride cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Amisulpride trong Y học

Liệu pháp tăng cường Amisulpride cải thiện hiệu suất nhận thức và tâm lý học trong bệnh tâm thần phân liệt kháng điều trị kháng clozapine: một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược trong 12 tuần

*Amisulpride-boosting therapy improves cognitive and psychosocial performance in clozapine-resistant schizophrenia: a 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial*

Đặt vấn đề: Mặc dù clozapine là một lựa chọn hiệu quả cho bệnh tâm thần phân liệt kháng trị (TRS), nhưng vẫn có 1/3 đến 1/2 số bệnh nhân TRS không đáp ứng với clozapine. Mục đích chính của thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược này là khám phá hiệu quả tăng cường amisulpride đối với các triệu chứng tâm lý và chức năng nhận thức của bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng điều trị kháng clozapine (CTRS).

Phương pháp: Tổng cộng có 80 bệnh nhân được chọn và chỉ định ngẫu nhiên để nhận clozapine ban đầu cộng với amisulpride (nhóm amisulpride) hoặc clozapine cộng với giả dược (nhóm giả dược). Thang điểm Hội chứng Tích cực và Tiêu cực (PANSS), Thang điểm Đánh giá các Triệu chứng Tiêu cực (SANS), Thang điểm Ấn tượng Toàn cầu Lâm sàng (CGI), Pin lặp lại để Đánh giá Tình trạng Tâm lý Thần kinh (RBANS), Thang điểm Triệu chứng Cấp cứu Điều trị (TESS), phòng thí nghiệm các phép đo và điện tâm đồ (ECG) được thực hiện lúc ban đầu, vào tuần thứ 6 và tuần thứ 12.

Kết quả: So với nhóm giả dược, nhóm amisulpride có tổng điểm PANSS thấp hơn, điểm phụ dương tính và điểm phụ tâm lý bệnh học chung ở tuần 6 và tuần 12 (P Bonferroni < 0,01). Hơn nữa, so với nhóm giả dược, nhóm amisulpride cho thấy điểm số ngôn ngữ RBANS được cải thiện ở tuần thứ 12 (P Bonferroni < 0,001). Nhóm Amisulpride có tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn (P = 0,04), điểm số về mức độ nghiêm trọng của CGI và hiệu quả của CGI ở tuần 6 và tuần 12 thấp hơn so với nhóm giả dược (P Bonferroni< 0,05). Không có sự khác biệt giữa các nhóm về chỉ số khối cơ thể (BMI), khoảng QT đã điều chỉnh (QTc) và các phép đo trong phòng thí nghiệm. Nghiên cứu này chứng minh rằng liệu pháp tăng cường amisulpride có thể cải thiện một cách an toàn các triệu chứng tâm thần và hoạt động nhận thức của bệnh nhân CTRS.

Kết luận: Nghiên cứu này chỉ ra rằng liệu pháp tăng cường amisulpride có ý nghĩa lâm sàng quan trọng trong điều trị CTRS để cải thiện các triệu chứng lâm sàng và chức năng nhận thức với khả năng dung nạp và an toàn.