Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Alogliptin

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[[6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]benzonitrile

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị đái tháo đường nhóm ức chế DPP-4

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và trao đổi chất

A10 – Thuốc điều trị đái tháo đường

A10B – Thuốc hạ đường huyết, trừ insulin

A10BH – Chất ức chế Dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4)

A10BH04 – Alogliptin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

JHC049LO86

Mã CAS

850649-61-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H21N5O2

Phân tử lượng

339.4

Cấu trúc phân tử

Alogliptin là một piperidin, có cấu trúc 3-metyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine mang thêm các nhóm 2-cyanobenzyl và 3-aminopiperidin-1-yl tương ứng ở vị trí 1 và 2 (đồng phân đối hình R).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 93.7 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 519.2 °C

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 1491 mg/L ở 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 9.47

Chu kì bán hủy: 21 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 20%

Cảm quan

Alogliptin có dạng bột kết tinh màu trắng đến trắng nhạt, hòa tan trong dimethylsulfoxide, ít tan trong nước, metanol và ethanol, rất ít tan trong octanol và isopropyl axetat.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: 12.5 mg; 6.25 mg; 25 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Alogliptin ổn định nếu được bảo quản theo chỉ dẫn và tránh các chất oxy hóa mạnh. Alogliptin dự kiến sẽ không bị thủy phân trong môi trường do thiếu các nhóm chức có khả năng thủy phân trong điều kiện môi trường. Tuy nhiên, alogliptin chứa các nhóm mang màu hấp thụ ở bước sóng >290 nm và do đó, có thể dễ bị quang phân trực tiếp bởi ánh sáng mặt trời (SRC).

Viên nén alogliptin nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, tránh ánh nắng trực tiếp và ở nhiệt độ dưới 30°C.

Nguồn gốc

Vào tháng 12/2007, Takeda đã nộp Đơn đăng ký thuốc mới (NDA) cho alogliptin cho Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (USFDA), sau khi có kết quả khả quan từ các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III. Sau đó, công ty này cũng đã nộp đơn xin phê duyệt tại Nhật Bản vào tháng 9/2008, và được phê duyệt vào tháng 4/2010.

Takeda cũng đã nộp Đơn xin cấp phép tiếp thị (MAA) ở những nơi khác ngoài Hoa Kỳ, nhưng đã bị rút lại vào tháng 6/2009 do cần thêm dữ liệu. NDA đầu tiên của USFDA không được chấp thuận và sau đó họ đã nộp tiếp một cặp NDA (một cho alogliptin và một cho sự kết hợp giữa alogliptin và pioglitazone) vào tháng 7/2011. Đến năm 2012, Takeda nhận được phản hồi tiêu cực từ USFDA về cả hai NDA này và yêu cầu bổ sung dữ liệu.

Vào năm 2013, FDA chính thức phê duyệt loại thuốc này theo ba công thức: dưới dạng độc lập với tên thương hiệu Nesina, kết hợp với metformin sử dụng tên Kazano và khi kết hợp với pioglitazone dưới dạng Oseni.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Khi ăn, nồng độ của các hormone incretin tăng lên như glucagon-like peptide-1 (GLP-1) và polypeptide insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP) được giải phóng vào máu từ ruột non để đáp ứng với bữa ăn. Những hormone này làm tăng sự giải phóng insulin từ các tế bào beta tuyến tụy theo cách phụ thuộc vào glucose nhưng có thể bị bất hoạt bởi enzyme DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) trong vòng vài phút.

Mặt khác, GLP-1 còn có tác dụng bổ sung là làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha tuyến tụy, làm giảm sản xuất glucose ở gan, gây cảm giác no, giảm lượng thức ăn và giảm làm rỗng dạ dày. Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, nồng độ GLP-1 giảm nhưng đáp ứng của insulin với GLP-1 vẫn không giảm.

Alogliptin là chất ức chế DPP-4, làm chậm quá trình khử hoạt tính của các hormone incretin, do đó làm tăng nồng độ của các hormone này trong máu và làm giảm nồng độ glucose lúc đói và sau ăn theo cách phụ thuộc vào glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Theo đó, alogliptin liên kết chọn lọc và ức chế hoạt động của DPP-4 nhưng không ức chế DPP-8 hoặc DPP-9 in vitro ở nồng độ xấp xỉ liều điều trị.

Đỉnh điểm ức chế DPP-4 xảy ra trong vòng 2-3 giờ sau khi dùng một liều duy nhất cho các đối tượng khỏe mạnh. Đỉnh điểm ức chế DPP-4 vượt quá 93% qua các liều từ 12,5 mg đến 800 mg và vẫn duy trì trên 80% sau 24 giờ đối với liều lớn hơn hoặc bằng 25 mg.

Ngoài tác dụng đối với nồng độ glucose, alogliptin có thể ức chế các phản ứng viêm bằng cách ngăn chặn sự hình thành các cytokine tiền viêm qua trung gian thụ thể Toll-like 4 (TLR-4).

Ngoài ra, alogliptin không ảnh hưởng đến khoảng QTc.

Ứng dụng trong y học

Alogliptin, được bán dưới tên thương hiệu “Nesina” và “Vipidia”, là một loại thuốc đường uống chống đái tháo đường thuộc nhóm ức chế DPP-4 (gliptin). Alogliptin và các thuốc gliptin khác thường được sử dụng kết hợp với metformin cho những người mắc bệnh đái tháo đường týp 2 không thể kiểm soát đầy đủ bằng metformin đơn thuần.

Giống như các thuốc khác của nhóm gliptin, alogliptin gây tăng cân ít hoặc không, đồng thời ít có nguy cơ hạ đường huyết và có hoạt tính hạ đường huyết tương đối khiêm tốn. Hơn nữa, alogliptin không làm giảm nguy cơ đau tim và đột quỵ.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống một liều đơn lên đến 800 mg ở những đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường týp 2, nồng độ đỉnh của alogliptin trong huyết tương (Tmax trung bình) đạt được trong vòng từ 1 đến 2 giờ sau khi dùng thuốc. Alogliptin hầu như không tích lũy với sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 100%. Ngoài ra, thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu alogliptin.

Phân bố

Sau khi truyền tĩnh mạch một liều duy nhất 12,5 mg cho các đối tượng khỏe mạnh, thể tích phân bố alogliptin trong giai đoạn cuối là 417 L, cho thấy thuốc được phân bố tốt vào các mô. Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là 20%.

Chuyển hóa

Alogliptin không trải qua quá trình chuyển hóa rộng rãi, chỉ khoảng 10-20% liều dùng được chuyển hóa ở gan bởi các enzym cytochrom. Các enzym cytochrom có liên quan đến quá trình này là CYP2D6 và CYP3A4 nhưng mức độ mà quá trình chuyển hóa xảy ra là rất thấp.

Hai chất chuyển hóa được phát hiện là N-demethylated alogliptin (<1% hợp chất gốc) và N-acetylated alogliptin (<6% hợp chất gốc). Trong đó, chất chuyển hóa N-demethylated có hoạt tính và là chất ức chế DPP-4, còn chất chuyển hóa N-acetyl hóa không có hoạt tính.

Thải trừ

Alogliptin được bài tiết qua nước tiểu (76%) và phân (13%). Trong đó, 60% đến 71% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi.

Thời gian bán thải của thuốc là 21 giờ. Độ thanh thải thận là 9,6 L/h (cho thấy thuốc được bài tiết tích cực ở ống thận). Thời gian thải trừ toàn bộ là 14,0 L/h.

Độc tính ở người

Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân dùng alogliptin 25 mg mỗi ngày đã báo cáo các phản ứng bất lợi bao gồm viêm tụy (0,2%), phản ứng quá mẫn (0,6%), một biến cố duy nhất của bệnh huyết thanh, viêm mũi họng (4,4%), hạ đường huyết (1,5%), nhức đầu (4,2%) và viêm đường hô hấp trên (4,2%). Ở những bệnh nhân cao tuổi, tỷ lệ hạ đường huyết với alogliptin tăng lên 5,4%.

Sau khi đưa thuốc ra thị trường, bệnh nhân dùng alogliptin đã báo cáo viêm tụy cấp và các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng. Những phản ứng này bao gồm sốc phản vệ, phù mạch và các phản ứng phụ nghiêm trọng trên da, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson. Ngoài ra, đã có các báo cáo hậu mãi về suy gan gây tử vong và không gây tử vong ở những bệnh nhân dùng alogliptin.

Tính an toàn

Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản ở chuột cống, alogliptin không có tác dụng phụ đối với sự phát triển phôi thai sớm, quá trình giao phối hoặc khả năng sinh sản ở liều lên tới 500 mg/kg, hoặc khoảng 172 lần liều lâm sàng dựa trên mức tiếp xúc với thuốc trong huyết tương (AUC).

Alogliptin dùng cho thỏ và chuột mang thai trong thời kỳ hình thành cơ quan không gây quái thai ở liều lên đến 200 mg/kg và 500 mg/kg, hoặc gấp 149 lần và 180 lần, tương ứng, liều lâm sàng dựa trên mức tiếp xúc với thuốc trong huyết tương (AUC).

Liều alogliptin lên đến 250 mg/kg (khoảng 95 lần phơi nhiễm lâm sàng dựa trên AUC) cho chuột cống mang thai từ ngày mang thai thứ 6 đến ngày cho con bú thứ 20 không gây hại cho phôi đang phát triển hoặc ảnh hưởng bất lợi đến sự tăng trưởng và phát triển của chuột con. Sự vận chuyển alogliptin vào bào thai qua nhau thai đã được quan sát thấy sau khi cho chuột mang thai uống. Alogliptin được tiết vào sữa của chuột đang cho con bú theo tỷ lệ 2:1 so với huyết tương.

Không quan sát thấy khối u liên quan đến thuốc ở chuột sau khi dùng alogliptin liều 50, 150 hoặc 300 mg/kg trong hai năm, hoặc gấp khoảng 51 lần liều khuyến cáo tối đa trên lâm sàng là 25 mg, dựa trên mức tiếp xúc với AUC.

Alogliptin không gây đột biến hoặc tạo clastogen, có và không có kích hoạt chuyển hóa, trong thử nghiệm Ames với S. typhimurium và E. coli hoặc thử nghiệm di truyền tế bào trong tế bào ung thư hạch của chuột.

Alogliptin âm tính trong nghiên cứu vi nhân in vivo trên chuột.

Tương tác với thuốc khác

Alogliptin được bài tiết chủ yếu qua thận và sự chuyển hóa liên quan đến cytochrom (CYP) P450 là không đáng kể. Do đó, không quan sát thấy tương tác thuốc đáng kể nào với các chất nền hoặc chất ức chế CYP được thử nghiệm, hoặc so với các thuốc cùng bài tiết qua thận.

Khi alogliptin được sử dụng kết hợp với thuốc kích thích tiết insulin (ví dụ: sulfonylurea) hoặc insulin, tỷ lệ hạ đường huyết tăng lên so với khi dùng đơn trị liệu bằng sulfonylurea hoặc insulin. Do đó, những bệnh nhân dùng alogliptin có thể cần giảm liều insulin dùng đồng thời hoặc insulin để giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Lưu ý khi sử dụng Alogliptin

Alogliptin có thể gây đau khớp nghiêm trọng và bất hoạt khớp.

Hạ đường huyết có thể xảy ra, đặc biệt khi sử dụng thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin kết hợp với alogliptin.

Viêm tụy cấp đã được báo cáo trong quá trình sử dụng alogliptin. Do đó khi có các triệu chứng đau bụng dữ dội, dai dẳng, đôi khi lan ra sau lưng, có thể kèm theo hoặc không kèm theo nôn mửa, là triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp. Bệnh nhân nên ngừng thuốc và liên hệ với bác sĩ.

Các báo cáo về các phản ứng dị ứng đã được ghi nhận trong quá trình sử dụng alogliptin. Nếu xảy ra các triệu chứng của phản ứng dị ứng (bao gồm phát ban da, nổi mề đay và sưng mặt, môi, lưỡi, cổ họng có thể gây khó thở hoặc khó nuốt), bệnh nhân nên ngừng thuốc và liên hệ với bác sĩ.

Các báo cáo hậu mãi về tổn thương gan, đôi khi gây tử vong, đã được báo cáo trong quá trình sử dụng alogliptin. Nếu xảy ra các dấu hiệu hoặc triệu chứng tổn thương gan, bệnh nhân nên ngừng thuốc và liên hệ với bác sĩ.

Một vài nghiên cứu của Alogliptin trong Y học

Đánh giá lợi ích-nguy cơ của Alogliptin trong điều trị bệnh đái tháo đường týp 2

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Alogliptin, truy cập ngày 17 tháng 2 năm 2023.
2. Pubchem, Alogliptin, truy cập ngày 17 tháng 2 năm 2023.
3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
4. Keating, G. M. (2015). Alogliptin: a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus. Drugs, 75, 777-796.