Aliskiren

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-4-hydroxy-7-[[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl]-8-methyl-2-propan-2-ylnonanamide

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị tăng huyết áp

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C09 – Thuốc tác động lên hệ renin-angiotensin

C09X – Thuốc tác động lên hệ renin-angiotensin khác

C09XA – Thuốc ức chế renin

C09XA02 – Aliskiren

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

502FWN4Q32

Mã CAS

173334-57-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C30H53N3O6

Phân tử lượng

551.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Aliskiren là một hợp chất monomethoxybenzene có nhóm 3-methoxypropoxy ở vị trí 2 và nhóm thế alkyl phân nhánh đa thay thế ở vị trí 4.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 19

Diện tích bề mặt tôpô: 146Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 39

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: >95°C

Điểm sôi: 748.4±60.0°C

Độ tan trong nước: >350 mg/mL (pH 7.4)

Hằng số phân ly pKa: 9.49

Chu kì bán hủy: 30 – 40 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 47-51%

Dạng bào chế

Viên nén Rasilez 150 mg, 300 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Aliskiren được cho là một thuốc khá ổn định. Nó có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng (khoảng 20-25°C) trong khoảng thời gian ngắn, và nên được bảo quản ở nơi khô ráo, tránh ánh sáng mặt trời trực tiếp và nhiệt độ cao.

Nguồn gốc

Aliskiren là thuốc gì? Aliskiren được phát hiện và phát triển bởi công ty dược phẩm Novartis. Nghiên cứu và phát triển aliskiren bắt đầu từ những nỗ lực tìm kiếm các chất ức chế enzym chuyển đổi angiotensin (ACE) thế hệ mới.

Các nhà nghiên cứu của Novartis đã tìm kiếm trong một loạt các hợp chất hóa học để tìm ra một chất có khả năng ức chế hoạt động của enzyme renin, một bước quan trọng trong quá trình điều chỉnh huyết áp. Qua quá trình nghiên cứu và sàng lọc, aliskiren đã được tìm ra là một chất ức chế renin hiệu quả.

Các nghiên cứu tiếp theo đã tiến hành để kiểm tra tính hiệu quả và an toàn của aliskiren trong các thử nghiệm lâm sàng trên người. Kết quả cho thấy aliskiren có khả năng giảm huyết áp hiệu quả và được dung nạp tốt trong cơ thể.

Dựa trên kết quả tích cực từ các thử nghiệm, aliskiren đã được phê duyệt bởi FDA từ đầu năm 2007 và trở thành một loại thuốc chống tăng huyết áp được sử dụng rộng rãi trong thực tế lâm sàng.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Aliskiren hoạt động bằng cách ức chế renin, enzyme chính đóng vai trò trong quá trình điều chỉnh áp lực máu. Khi thể tích máu và tưới máu thận giảm, renin được tiết ra từ thận. Renin tiếp tục chuyển đổi protein angiotensinogen thành angiotensin I, và sau đó angiotensin I được chuyển đổi thành angiotensin II, một chất vasoconstrictor mạnh.

Angiotensin II gây co mạch mạnh, kích thích giải phóng catecholamine vào hệ thống tuần hoàn và thúc đẩy bài tiết aldosterone, một hormone có tác dụng tái hấp thu natri và tạo áp lực trong hệ thống thận. Điều này dẫn đến tăng áp lực máu. Hơn nữa, angiotensin II ảnh hưởng đến vỏ thượng thận, kích thích giải phóng aldosterone, làm tăng tái hấp thu natri và bài tiết kali trong nephron.

Aliskiren ngăn chặn quá trình trên bằng cách liên kết với renin tại vị trí hoạt động của nó, từ đó ức chế sự phân cắt angiotensinogen và hình thành angiotensin I. Bằng cách này, aliskiren ngăn chặn chuỗi cơ chế thông qua angiotensin II, giúp giảm áp lực máu.

Ứng dụng trong y học

Aliskiren là một loại thuốc được sử dụng trong lĩnh vực y học để điều trị cao huyết áp. Được phát triển vào đầu những năm 2000, aliskiren là một chất ức chế renin, có khả năng ức chế sự sản xuất enzyme renin trong thận. Renin là một enzym quan trọng trong quá trình điều chỉnh áp lực máu và cân bằng nước muối trong cơ thể.

Aliskiren đã được chứng minh là hiệu quả trong điều trị cao huyết áp, một tình trạng y tế phổ biến trên toàn cầu. Bằng cách ngăn chặn sự hình thành angiotensin II, aliskiren giúp giảm áp lực máu và làm giảm nguy cơ các biến chứng liên quan đến cao huyết áp như tai biến mạch máu não, bệnh tim và thận, và suy tim.

Một lợi ích quan trọng của aliskiren so với các loại thuốc khác trong điều trị cao huyết áp là khả năng ức chế renin một cách độc lập và tiếp xúc dài hạn. Điều này có nghĩa là aliskiren có thể được sử dụng như một liệu pháp duy nhất hoặc kết hợp với các loại thuốc khác như các chất ức chế enzyme chuyển angiotensin (ACE inhibitor) hoặc các chất ức chế receptor angiotensin II (ARBs). Khi kết hợp với các loại thuốc khác, aliskiren tạo ra một hiệu ứng tăng cường trong việc giảm áp lực máu và kiểm soát cao huyết áp.

Bên cạnh ứng dụng trong điều trị cao huyết áp, nghiên cứu đã chỉ ra rằng aliskiren cũng có thể có lợi trong việc điều trị các bệnh tim mạch khác. Với khả năng ức chế renin mạnh mẽ, aliskiren có thể ảnh hưởng đến hệ thống renin-angiotensin, giúp cải thiện cơ tim và giảm bớt quá trình suy tim. Các nghiên cứu tiềm năng đang được tiến hành để tìm hiểu rõ hơn về vai trò của aliskiren trong điều trị suy tim và các bệnh lý tim mạch khác.

Dược động học

Hấp thu

Aliskiren được hấp thu qua đường tiêu hóa với mức độ hấp thu thấp, chỉ khoảng từ 2,0% đến 2,5%. Nồng độ cao nhất của aliskiren trong huyết tương đạt được từ 1 đến 3 giờ sau khi dùng thuốc. Nồng độ ổn định của aliskiren trong huyết tương thường đạt được trong khoảng 7-8 ngày sau khi dùng thuốc thường xuyên.

Phân bố

Aliskiren không chuyển hóa chiếm khoảng 80% lượng thuốc được tìm thấy trong huyết tương. Mức độ liên kết protein huyết tương của aliskiren dao động từ 47-51%.

Chuyển hóa

Khoảng 80% thuốc trong huyết tương sau khi uống không trải qua quá trình chuyển hóa. Có hai chất chuyển hóa chính chiếm khoảng 1-3% aliskiren trong huyết tương. Một chất chuyển hóa là dẫn xuất của quá trình O-demethyl hóa, trong khi chất chuyển hóa còn lại là dẫn xuất của axit cacboxylic. Ngoài ra cũng có thể tìm thấy các chất chuyển hóa nhỏ khác bị oxy hóa và thủy phân trong huyết tương.

Thải trừ

Aliskiren chủ yếu được thải qua gan qua mật và chuyển hóa oxy hóa bởi các enzym cytochrom gan. Khoảng một phần tư liều uống xuất hiện dưới dạng thuốc gốc không đổi trong nước tiểu.

Một nghiên cứu dược động học sử dụng phóng xạ đã phát hiện 0,6% hoạt tính phóng xạ trong nước tiểu và hơn 80% trong phân, cho thấy aliskiren chủ yếu được thải qua phân. Thời gian bán hủy trong huyết tương của aliskiren có thể từ 30 đến 40 giờ, với thời gian bán hủy tích lũy khoảng 24 giờ.

Aliskiren được thanh thải một phần qua thận, và hiện chưa có đủ dữ liệu an toàn cho bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (độ thanh thải creatinine dưới 30 mL/phút). Một nghiên cứu dược động học cho thấy độ thanh thải trung bình của aliskiren qua thận là 1280 +/- 500 mL/giờ ở những người khỏe mạnh.

Phương pháp sản xuất

Phương pháp tổng hợp chính để sản xuất Aliskiren (tên thương hiệu là Tekturna hoặc Rasilez) là thông qua các bước sau:

Bước tổng hợp chính:

Với vật liệu đầu vào là (S)-3-amino-4-(2,3,5-trichlorophenyl)butanoic acid, tiến hành phản ứng ester hóa với (S)-2-(methoxycarbonyl)propionic acid để tạo ra (S)-2-(methoxycarbonyl)propionic acid (S)-3-amino-4-(2,3,5-trichlorophenyl)butyl ester.
Tiếp theo, phản ứng chloroacetylation diễn ra giữa (S)-2-(methoxycarbonyl)propionic acid (S)-3-amino-4-(2,3,5-trichlorophenyl)butyl ester với 1-chloroacetylchloride để tạo ra (S)-2-(methoxycarbonyl)propionic acid (S)-3-[[(2-chloroacetyl)oxy]methyl]-4-(2,3,5-trichlorophenyl)butyl ester.
Cuối cùng, qua các bước thuỷ phân, thuỷ phân muối, thuỷ phân ester và tách chất thải, Aliskiren được tạo thành.

Bước tinh chế: Sau giai đoạn tổng hợp chính, Aliskiren còn qua một số bước tinh chế bổ sung để đạt được độ tinh khiết và chất lượng cao hơn.

Độc tính ở người

Aliskiren là một thuốc được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp và thông thường được chấp nhận là an toàn và có ít tác dụng phụ. Tuy nhiên, như với bất kỳ loại thuốc nào, Aliskiren cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ. Dưới đây là một số tác dụng phụ có thể xảy ra khi sử dụng Aliskiren:

Tác dụng phụ thường gặp:

Ho, vi khuẩn hô hấp trên đường hô hấp trên.
Đau đầu.
Đau cơ và xương.
Mệt mỏi và khó ngủ.
Buồn nôn, tiêu chảy và nổi mề đay.

Tác dụng phụ hiếm:

Tăng huyết áp.
Ít tiểu.
Thay đổi đường máu và chức năng thận.
Tác động tiêu cực đến gan.

Thông tin về quá liều còn hạn chế trong tài liệu, tuy nhiên, quá liều aliskiren có thể dẫn đến hạ huyết áp.

Tính an toàn

Aliskiren không được khuyến nghị sử dụng ở trẻ em dưới 18 tuổi do thiếu thông tin đủ về độ an toàn và hiệu quả trong nhóm tuổi này.

Đối với phụ nữ mang thai, Aliskiren được coi là không an toàn trong suốt quá trình thai kỳ. Thuốc này có thể gây hại cho thai nhi và gây tổn hại cho hệ thống thận của thai nhi, đặc biệt là trong hai và ba tháng đầu của thai kỳ. Do đó, Aliskiren không nên được sử dụng trong thai kỳ và nếu phụ nữ đang dùng thuốc này thì cần thông báo cho bác sĩ ngay lập tức để điều chỉnh phương pháp điều trị.

Đối với phụ nữ đang cho con bú, không có thông tin đủ về việc liệu Aliskiren có thể chuyển sang sữa mẹ hay không. Do rủi ro tiềm ẩn đối với trẻ sơ sinh, việc sử dụng Aliskiren không được khuyến nghị trong giai đoạn cho con bú. Nếu bạn đang dùng Aliskiren và có kế hoạch cho con bú, hãy thảo luận với bác sĩ để tìm phương án thay thế thuốc an toàn cho việc cho con bú.

Aliskiren có thể được sử dụng trong người cao tuổi, nhưng bác sĩ có thể điều chỉnh liều lượng dựa trên tình trạng sức khỏe và chức năng thận của người cao tuổi. Việc theo dõi chặt chẽ được đề xuất để đảm bảo an toàn và hiệu quả của thuốc. Aliskiren cần được sử dụng cẩn thận ở người suy thận. Đối với người suy thận nhẹ đến vừa, liều lượng của thuốc có thể được điều chỉnh. Tuy nhiên, Aliskiren không nên sử dụng ở người có suy thận nặng hoặc trong giai đoạn cuối của suy thận.

Aliskiren không nên sử dụng ở người có suy gan nặng. Trong trường hợp suy gan nhẹ đến vừa, liều lượng của Aliskiren có thể được điều chỉnh, và việc theo dõi chức năng gan sẽ được thực hiện để đảm bảo an toàn.

Tương tác với thuốc khác

Cyclosporine, itraconazole: Tránh sử dụng aliskiren kết hợp với cyclosporine hoặc itraconazole vì có thể làm tăng nồng độ aliskiren trong huyết tương.

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) bao gồm thuốc ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2): Ở những bệnh nhân cao tuổi, có suy giảm thể tích hoặc suy thận, việc sử dụng NSAID, bao gồm thuốc ức chế COX-2, kết hợp với aliskiren có thể làm suy giảm chức năng thận, bao gồm cả suy thận cấp tính.

Phong tỏa kép hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAA): Tránh sử dụng aliskiren cùng với các thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin II, đặc biệt ở những bệnh nhân có chỉ số thanh thải creatinine (CrCl) dưới 60 mL/phút.

Furosemide: Sử dụng aliskiren cùng với furosemide có thể làm giảm hiệu quả của furosemide. Cần theo dõi tác dụng lợi tiểu khi sử dụng aliskiren và furosemide cùng nhau.

Lưu ý khi sử dụng Aliskiren

Những phản ứng phản vệ và phù mạch có thể xảy ra trên khuôn mặt, cánh tay, môi, lưỡi, thanh môn và/hoặc thanh quản đã được báo cáo và có thể gây nhập viện và đặt nội khí quản. Những phản ứng này có thể xảy ra vào bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị và có thể xảy ra cả ở những bệnh nhân có hoặc không có tiền sử phù mạch liên quan đến thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II.

Triệu chứng hạ huyết áp có thể xảy ra sau khi bắt đầu điều trị, bao gồm cả những bệnh nhân giảm thể tích và/hoặc muối. Hạ huyết áp thoáng qua không phải là lý do để ngừng sử dụng aliskiren, thường có thể tiếp tục điều trị mà không gặp khó khăn khi huyết áp đã ổn định.

Aliskiren có thể gây suy thận, bao gồm cả suy thận cấp. Bệnh nhân có chức năng thận phụ thuộc một phần vào hoạt động của hệ thống renin-angiotensin và bệnh nhân đang điều trị đồng thời với thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc NSAID có thể có nguy cơ đặc biệt bị suy thận cấp tính.

Cần theo dõi nồng độ kali huyết thanh theo định kỳ, vì tăng kali máu có thể xảy ra, đặc biệt ở bệnh nhân suy thận, đái tháo đường hoặc đang điều trị đồng thời với thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II, NSAID hoặc các thuốc có thể làm tăng nồng độ kali huyết thanh.

Một vài nghiên cứu của Aliskiren trong Y học

Aliskiren so với các thuốc hạ huyết áp khác trong điều trị tăng huyết áp

Aliskiren vs. other antihypertensive drugs in the treatment of hypertension: a meta-analysis

Để nghiên cứu tác dụng hạ huyết áp và khả năng dung nạp của aliskiren so với các thuốc hạ huyết áp khác và giả dược ở bệnh nhân tăng huyết áp, một phân tích tổng hợp đã được thực hiện đối với các nghiên cứu được công bố từ năm 1950 đến năm 2012.

Một cuộc tìm kiếm tài liệu có hệ thống trên MEDLINE và Thư viện Cochrane đã được tiến hành ngẫu nhiên các thử nghiệm có kiểm soát. Sự khác biệt trung bình có trọng số và rủi ro tương đối với khoảng tin cậy 95% được tính tương ứng cho dữ liệu liên tục và dữ liệu phân đôi.

Tổng cộng, 14 nghiên cứu với 6741 người tham gia đã được đưa vào phân tích tổng hợp hiện tại. Chín nghiên cứu bao gồm các nhánh thử nghiệm với giả dược, bốn nghiên cứu bao gồm thuốc ức chế thụ thể angiotensin (Ang) AT1 (ARB), ba nghiên cứu bao gồm thuốc ức chế men chuyển Ang (ACEIs), hai nghiên cứu bao gồm thuốc chẹn kênh canxi (CCB), một nghiên cứu bao gồm thuốc chẹn beta và một nghiên cứu bao gồm bao gồm hydrochlorothiazide (HCTZ).

Các nhà nghiên cứu thấy rằng aliskiren làm hạ huyết áp (HA) hiệu quả ở những bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình, tương tự như HCTZ nhưng kém hơn so với CCB về giảm HA, tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ kiểm soát. Hơn nữa, aliskiren vượt trội so với ACEI trong việc hạ HA tâm trương (DBP), trong khi nó có tác dụng tương tự như ACEI đối với việc giảm HA tâm thu (SBP), tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ kiểm soát.

Ngoài ra, phân tích tổng hợp hiện tại cho thấy atenolol vượt trội so với aliskiren trong việc giảm HA tâm trương và đáp ứng HA nhưng cho thấy atenolol kém hơn trong việc giảm HA tâm thu và kiểm soát HA. Không có sự khác biệt nào được tìm thấy về tỷ lệ đáp ứng điều trị giữa aliskiren và ARB, trong khi nhiều bệnh nhân đạt được sự kiểm soát HA với aliskiren.

Các nghiên cứu sâu hơn sẽ là cần thiết để xác định tác dụng hạ huyết áp và khả năng dung nạp của aliskiren so với các loại thuốc hạ huyết áp khác.

Tài liệu tham khảo

Chen, Y., Meng, L., Shao, H., & Yu, F. (2013). Aliskiren vs. other antihypertensive drugs in the treatment of hypertension: a meta-analysis. Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension, 36(3), 252–261. https://doi.org/10.1038/hr.2012.185
Drugbank, Aliskiren, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Pubchem, Aliskiren, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội