Alfacalcidol

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(1R,3S,5Z)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-7a-methyl-1-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol

Nhóm thuốc

Vitamin hòa tan trong mỡ

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A11 – Vitamin

A11C – Vitamin A và D, các dạng kết hợp với Vitamin A và D

A11CC – Vitamin D và các chất tương tự

A11CC03 – Alfacalcidol

Mã UNII

URQ2517572

Mã CAS

41294-56-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C27H44O2

Phân tử lượng

400.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Alfacalcidol là dẫn xuất của nhóm vitamin D3, có cấu trúc là calciol trong đó hydro ở vị trí 1alpha được thay thế bằng nhóm hydroxy.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 40.5Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 136°C

Điểm sôi: 531.5±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.0±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: <1 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -2.8

Chu kì bán hủy: 3 – 4 giờ

Dạng bào chế

Nang: 0,25, Alfacalcidol 0.5 mcg và Alfacalcidol 1 mcg (Un – alfa).

Dung dịch uống: 2 microgam/ml (Un – alfa).

Dung dịch tiêm tĩnh mạch: 2 microgam/ml (Un – alfa).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản vitamin D trong bao gói, kín, tránh ánh sáng và ẩm, ở nhiệt độ dưới 25°C.

Ở dạng dung dịch: Sử dụng thuốc ngay sau khi đã mở bao gói, tránh tiếp xúc với ánh sáng. Vitamin D có thể liên kết mạnh với chất dẻo, dẫn đến một lượng thuốc đáng kể bị lưu giữ tại bao gói và bộ tiêm truyền.

Nguồn gốc

Alfacalcidol là một dẫn xuất của vitamin D được sử dụng để điều trị các bệnh lý liên quan đến sự mất cân bằng canxi trong cơ thể. Alfacalcidol được phát hiện vào năm 1971 bởi nhóm nghiên cứu của Norman và cộng sự tại Đại học Oxford. Họ đã tìm ra rằng alfacalcidol có thể kích hoạt các thụ thể vitamin D trong tế bào mà không cần qua quá trình chuyển hóa trong gan và thận như vitamin D tự nhiên. Điều này cho phép alfacalcidol có hiệu quả cao hơn và ít gây ra các tác dụng phụ như tăng canxi máu hay tăng canxi niệu.

Alfacalcidol được phát triển thành thuốc bởi công ty Hoffmann-La Roche và được đưa ra thị trường vào năm 1978 với tên thương mại là One-Alpha. Alfacalcidol hiện nay được sử dụng rộng rãi để điều trị loãng xương, suy giảm chức năng thận, chứng còi xương ở trẻ em và các bệnh lý khác liên quan đến sự thiếu hụt vitamin D.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Alfacalcidol nâng cao nồng độ canxi trong máu bằng cách kích hoạt quá trình hấp thu canxi ở ruột, tái hấp thu từ xương và ở thận. Đồng thời, nó còn khuyến khích việc hấp thụ phốt pho ở ruột, mặc dù ở mức độ không quá mạnh.

Trong trường hợp suy thận mãn tính, bệnh xương do thận, suy tuyến cận giáp và còi xương phụ thuộc vào vitamin D, khả năng chuyển hóa 1α-hydroxyl ở thận giảm, làm giảm cả sản xuất 1,25-dihydroxyvitamin D và làm mất cân đối khoáng chất. Alfacalcidol, như một phiên bản mạnh mẽ của vitamin D, khắc phục và bảo vệ chức năng của 1,25-dihydroxyvitamin D.

Đối với bệnh nhân suy thận, Alfacalcidol cải thiện quá trình hấp thu canxi và phốt pho ở ruột dựa trên liều dùng. Sự tăng nồng độ này diễn ra trong 3 ngày sau khi dùng và sẽ biến mất sau 3 ngày ngừng thuốc.

Bệnh nhân suy thận mãn tính sẽ thấy nồng độ canxi trong máu tăng, còn hormone tuyến cận giáp và phosphatase kiềm quay về mức thông thường trong 5 ngày sử dụng Alfacalcidol. Do ức chế hoạt động của hormone tuyến cận giáp, những bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch có thể thấy giảm đáng chú ý sau ba tháng điều trị.

Bệnh nhân uống Alfacalcidol mỗi ngày có thể cần vài tháng để cân bằng nồng độ canxi trong huyết tương, điều này cho thấy canxi có thể được sử dụng để cung cấp khoáng chất cho xương.

Đối với bệnh nhân mắc bệnh nhuyễn xương do dinh dưỡng, Alfacalcidol nâng cao quá trình hấp thu canxi chỉ sau 6 giờ và đạt hiệu quả tối đa sau 24 giờ.

Ứng dụng trong y học

Alfacalcidol là một dạng tiền chất của vitamin D, đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì sự cân bằng canxi và photphat trong cơ thể. Trong lĩnh vực y học, Alfacalcidol được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị và phòng ngừa một số tình trạng và bệnh lý liên quan đến sự mất cân bằng của canxi.

Điều trị loãng xương: Alfacalcidol đặc biệt hiệu quả trong việc điều trị bệnh loãng xương, một tình trạng gặp phải khi xương mất dần mật độ và trở nên dễ gãy. Bằng cách gia tăng sự hấp thụ canxi từ đường tiêu hóa, thuốc giúp cải thiện mật độ xương và ngăn chặn sự tiến triển của bệnh.

Điều trị rối loạn chuyển hóa canxi: Trong trường hợp suy giảm chức năng thận, sự chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể bị ảnh hưởng, dẫn đến sự giảm hấp thu canxi. Alfacalcidol, dưới dạng tiền chất của vitamin D, giúp khắc phục tình trạng này, đảm bảo duy trì nồng độ canxi trong máu ổn định.

Phòng ngừa cận giáp: Một số người có nguy cơ mắc phải tình trạng suy cận giáp, khi đó hàm lượng parathyroid hormone (PTH) trong máu tăng cao dẫn đến tăng giải phóng canxi từ xương. Alfacalcidol có thể giúp điều chỉnh mức PTH, giảm nguy cơ phát triển bệnh.

Hỗ trợ trong điều trị các bệnh lý khác: Ngoài ra, Alfacalcidol cũng được sử dụng như một phần trong điều trị rối loạn chuyển hóa photphat, vảy nến cứng da và một số tình trạng khác có liên quan đến chức năng của vitamin D.

Dược động học

Hấp thu

Alfacalcidol được hấp thu gần như toàn bộ trong ruột non.

Phân bố

1,25-dihydroxyvitamin D, một dạng chất chuyển hóa hoạt tính của Alfacalcidol, di chuyển đến các mô dưới sự giúp đỡ của globulin – một protein vận chuyển đặc trưng.

Chuyển hóa

Trong gan, Alfacalcidol nhanh chóng biến đổi thành 1,25-dihydroxyvitamin D, chủ yếu là một hợp chất chuyển hóa của vitamin D, có chức năng quan trọng trong việc điều chỉnh sự cân bằng của canxi và photphat. Alfacalcidol sau đó chuyển hóa thành các dạng chất chuyển hóa không hoạt động và chủ yếu được loại bỏ qua mật.

Thải trừ

Thời gian nửa đời của Alfacalcidol rơi vào khoảng 3-4 giờ.

Độc tính ở người

Nếu không may hấp thụ quá liều, việc nôn mửa hoặc rửa dạ dày có thể trở thành giải pháp hợp lý để tránh việc hấp thu thêm thuốc. Dầu khoáng cũng có thể giúp đẩy nhanh việc loại bỏ thuốc qua phân, nếu thuốc đã bị hấp thu.

Quá liều Alfacalcidol có thể gây ra các hiện tượng như tăng canxi trong máu, tăng canxi trong nước tiểu và tăng phosphat máu. Sự kết hợp của canxi và photphat với liều Alfacalcidol có thể cũng tạo ra tác dụng tương tự. Tăng canxi máu có thể biểu lộ qua các triệu chứng như: nhức đầu, suy nhược, tăng huyết áp, buồn ngủ, chóng mặt, chán ăn, nôn, tiêu chảy, táo bón và đau ở cơ bắp và xương.

Nếu gặp tình trạng tăng canxi máu, nên ngưng sử dụng Alfacalcidol, giảm lượng canxi trong chế độ ăn và dừng việc bổ sung canxi. Tình trạng này nếu kéo dài có thể gây ra biến đổi thận, tạo sỏi và ảnh hưởng đến chức năng thận. Đối với tình trạng nghiêm trọng, áp dụng các biện pháp hỗ trợ, bao gồm việc sử dụng thuốc lợi tiểu và kiểm tra định kỳ chức năng thận. Cần đặc biệt quan tâm đối với bệnh nhân sử dụng digitalis glycoside. Các giải pháp điều trị khác như glucocorticosteroid, thuốc lợi tiểu, bisphosphonates, calcitonin và việc thực hiện quy trình lọc máu cũng có thể được xem xét.

Tính an toàn

Trong quá trình mang thai, tăng lượng calci trong máu có thể dẫn đến các biến chứng cho thai nhi như hẹp van động mạch chủ, vấn đề về võng mạc, và sự phát triển chậm về mặt tinh thần lẫn thể chất. Đồng thời, thai nhi cũng có thể gặp vấn đề về suy cận giáp. Mặc dù tính an toàn của calcifediol, calcitriol, dihydrotachysterol, paricalcitol và ergocalciferol khi mang thai chưa rõ ràng, nhưng rủi ro cho mẹ và thai nhi khi không điều trị suy cận giáp hoặc giảm phosphat huyết có thể cao hơn so với việc sử dụng các thuốc tương tự vitamin D.

Hiện nay, lượng vitamin D khuyến nghị hàng ngày (RDA) là 600 đvqt (tương đương 15 microgam). Đối với phụ nữ mang thai, nếu chế độ ăn không cung cấp đủ vitamin D hoặc thiếu tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại, việc bổ sung vitamin D lên đến liều RDA là cần thiết.

Riêng với người mẹ đang cho con bú, vitamin D được bài tiết vào sữa mẹ và nồng độ của nó trong sữa phụ thuộc vào lượng vitamin D trong máu của mẹ. Vì lý do này, mẹ không nên sử dụng vitamin D với liều cao hơn RDA (600 đvqt hoặc 15 microgam). Nếu chế độ ăn của mẹ không đủ vitamin D hoặc thiếu tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại, bổ sung vitamin D là cần thiết. Tuy nhiên, nếu mẹ sử dụng vitamin D ở liều dược lý, việc giám sát tăng lượng calci trong máu và các biểu hiện của nhiễm độc vitamin D ở trẻ là vô cùng quan trọng.

Tương tác với thuốc khác

Cholestyramin và Colestipol Hydroclorid: Không nên kết hợp với vitamin D vì chúng có thể giảm quá trình hấp thu vitamin D từ đường ruột.

Dầu khoáng: Khi sử dụng quá mức, dầu khoáng có thể làm giảm khả năng hấp thu vitamin D.

Thuốc lợi niệu thiazid: Khi dùng chung với vitamin D cho những bệnh nhân suy cận giáp, có nguy cơ tăng calci trong máu. Điều này có thể cần việc điều chỉnh liều lượng vitamin D hoặc tạm dừng sử dụng. Tăng calci huyết khi dùng thiazid có thể xuất phát từ việc gia tăng việc giải phóng calci từ xương.

Phenobarbital và Phenytoin: Không nên kết hợp với vitamin D. Các thuốc này có thể làm giảm nồng độ của một số dẫn xuất của vitamin D và gia tăng việc chuyển hóa vitamin D thành các chất không hoạt động.

Corticosteroid: Sử dụng chung với vitamin D có thể giảm hiệu quả của vitamin D.

Glycosid trợ tim: Kết hợp với vitamin D có thể tăng nguy cơ độc tính do sự tăng lượng calci trong máu, gây ra loạn nhịp tim.

Lưu ý khi sử dụng Alfacalcidol

Khi sử dụng Alfacalcidol, những người mắc bệnh suy thận, sỏi thận, bệnh tim hay xơ vữa động mạch cần đặc biệt chú ý. Bởi, tăng calci huyết trong trường hợp này có thể làm gia tăng nguy cơ biến chứng.

Đối với bệnh nhân đang dùng glycosid trợ tim, việc sử dụng Alfacalcidol cần cẩn trọng do nguy cơ tăng calci huyết gây ra loạn nhịp tim.

Trong suốt quá trình điều trị bằng Alfacalcidol, việc theo dõi nồng độ phosphat trong huyết tương là cần thiết để phòng nguy cơ calci hóa không đúng chỗ. Bên cạnh đó, nên kiểm tra định kỳ nồng độ calci huyết, đặc biệt là ở giai đoạn ban đầu hoặc khi xuất hiện dấu hiệu nghi ngờ nhiễm độc.

Một vài nghiên cứu của Alfacalcidol trong Y học

Bổ sung vitamin D điều trị bệnh gan mãn tính ở người lớn

Vitamin D supplementation for chronic liver diseases in adults

Đặt vấn đề: Tình trạng thiếu vitamin D thường được báo cáo ở những người mắc bệnh gan mãn tính. Do đó, cải thiện tình trạng vitamin D có thể có tác dụng có lợi đối với những người mắc bệnh gan mãn tính.

Mục tiêu: Đánh giá tác dụng có lợi và có hại của việc bổ sung vitamin D ở người mắc bệnh gan mạn tính.

Phương pháp tìm kiếm: Chúng tôi đã tìm kiếm Sổ đăng ký thử nghiệm có đối chứng của nhóm gan-mật Cochrane, Sổ đăng ký thử nghiệm có đối chứng của trung tâm Cochrane (CENTRAL), MEDLINE, Embase, Chỉ số trích dẫn khoa học mở rộng và Chỉ mục trích dẫn kỷ yếu hội nghị – Khoa học. Chúng tôi cũng tìm kiếm cơ sở dữ liệu về các thử nghiệm đang diễn ra và Nền tảng đăng ký thử nghiệm lâm sàng quốc tế của Tổ chức Y tế Thế giới. Chúng tôi đã quét thư mục của các ấn phẩm có liên quan và yêu cầu các chuyên gia và công ty dược phẩm thực hiện các thử nghiệm bổ sung. Tất cả các tìm kiếm đã được tính đến tháng 1 năm 2017.

Tiêu chí lựa chọn: Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh vitamin D ở bất kỳ liều lượng, thời gian và đường dùng nào với giả dược hoặc không can thiệp ở người lớn mắc bệnh gan mãn tính. Vitamin D có thể được sử dụng dưới dạng vitamin D bổ sung (vitamin D3 (cholecalciferol) hoặc vitamin D2 (ergocalciferol)) hoặc dạng hoạt động của vitamin D (1α-hydroxyvitamin D (alfacalcidol), 25-hydroxyvitamin D (calcidiol), hoặc 1 ,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol)).

Thu thập và phân tích dữ liệu: Chúng tôi đã sử dụng các quy trình phương pháp luận tiêu chuẩn được The Cochrane Collaboration yêu cầu. Chúng tôi đã liên hệ với tác giả của các thử nghiệm để hỏi thông tin còn thiếu. Chúng tôi đã tiến hành phân tích tổng hợp hiệu ứng ngẫu nhiên và hiệu ứng cố định. Đối với các kết quả phân đôi, chúng tôi đã tính tỷ lệ rủi ro (RR) và đối với các kết quả liên tục, chúng tôi đã tính toán chênh lệch trung bình (MD), cả hai đều có khoảng tin cậy (CI) 95% và các TCTD được điều chỉnh theo Phân tích tuần tự thử nghiệm. Chúng tôi đã tính tỷ lệ cược Peto (OR) cho các sự kiện hiếm gặp. Chúng tôi đã xem xét rủi ro sai lệch trong các lĩnh vực để đánh giá rủi ro xảy ra lỗi hệ thống. Chúng tôi đã tiến hành Phân tích trình tự thử nghiệm để kiểm soát nguy cơ xảy ra lỗi ngẫu nhiên. Chúng tôi đã đánh giá chất lượng của bằng chứng bằng GRADE.

Kết quả chính: Chúng tôi bao gồm 15 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với 1034 người tham gia được chọn ngẫu nhiên. Tất cả các thử nghiệm đều có thiết kế nhóm song song. Chín thử nghiệm được thực hiện ở các nước có thu nhập cao và sáu thử nghiệm ở các nước có thu nhập trung bình. Tất cả các thử nghiệm đều có nguy cơ sai lệch cao.

Sáu thử nghiệm bao gồm những người tham gia mắc bệnh viêm gan C mãn tính, bốn thử nghiệm bao gồm những người tham gia bị xơ gan, bốn thử nghiệm bao gồm những người tham gia mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và một thử nghiệm bao gồm những người được ghép gan. Tất cả các thử nghiệm được thu nhận đều báo cáo tình trạng vitamin D cơ bản của những người tham gia.

Những người tham gia trong sáu thử nghiệm có mức 25-hydroxyvitamin D cơ bản bằng hoặc cao hơn mức đủ vitamin D (20 ng/mL), trong khi những người tham gia trong chín thử nghiệm còn lại không đủ vitamin D (dưới 20 ng/mL).

Tất cả các thử nghiệm đều dùng vitamin D bằng đường uống. Thời gian bổ sung vitamin D trung bình là 0,5 năm và thời gian theo dõi là 0,6 năm. Mười một thử nghiệm (831 người tham gia; 40% phụ nữ; tuổi trung bình 52 tuổi) đã thử nghiệm vitamin D3, một thử nghiệm (18 nam giới; tuổi trung bình là 61 tuổi) với ba nhóm can thiệp đã thử nghiệm vitamin D2 và 25-dihydroxyvitamin D trong các nhóm riêng biệt và ba thử nghiệm (185 người tham gia; 55% phụ nữ; tuổi trung bình 55 tuổi) đã thử nghiệm 1,25-dihydroxyvitamin D. Bảy thử nghiệm sử dụng giả dược và tám thử nghiệm không sử dụng can thiệp ở nhóm đối chứng.

Tác dụng của vitamin D đối với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào cuối nghiên cứu việc theo dõi không chắc chắn vì kết quả không chính xác (Peto OR 0,70, KTC 95% 0,09 đến 5,38; I2 = 32%; 15 thử nghiệm; 1034 người tham gia; bằng chứng chất lượng rất thấp). Phân tích tuần tự thử nghiệm về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân được thực hiện dựa trên tỷ lệ tử vong ở nhóm đối chứng là 10%, mức giảm rủi ro tương đối là 28% ở nhóm can thiệp thử nghiệm, sai số loại I là 2,5% và sai số loại II là 10 % (công suất 90%). Không có sự đa dạng.

Kích thước thông tin yêu cầu là 6396 người tham gia. Đường cong Z tích lũy không vượt qua ranh giới theo dõi tuần tự thử nghiệm về lợi ích hoặc tác hại sau thử nghiệm thứ 15 và CI được điều chỉnh theo Phân tích tuần tự thử nghiệm là 0,00 đến 2534.

Tác dụng của vitamin D đối với tỷ lệ tử vong liên quan đến gan (RR 1,62, 95 % CI 0,08 đến 34,66; 1 thử nghiệm; 18 người tham gia) và về các tác dụng phụ nghiêm trọng như tăng canxi máu (RR 5,00, KTC 95% 0,25 đến 100,8; 1 thử nghiệm; 76 người tham gia), nhồi máu cơ tim (RR 0,75, KTC 95% 0,08 đến 6,81; 2 thử nghiệm; 86 người tham gia) và viêm tuyến giáp (RR 0,33 KTC 95% 0,01 đến 7,91; 1 thử nghiệm; 68 người tham gia) là không chắc chắn vì kết quả không chính xác. Bằng chứng về tất cả những kết quả này có chất lượng rất thấp.

Tác dụng của vitamin D3 đối với các tác dụng phụ không nghiêm trọng như viêm lưỡi (RR 3,70, KTC 95% 0,16 đến 87,6; 1 thử nghiệm; 65 người tham gia; mức độ bằng chứng rất thấp) là không chắc chắn vì kết quả không chính xác.

Do có ít dữ liệu, chúng tôi đã không tiến hành Phân tích tuần tự thử nghiệm về tỷ lệ tử vong liên quan đến gan cũng như các tác dụng phụ nghiêm trọng và không nghiêm trọng. Chúng tôi không tìm thấy dữ liệu nào về tỷ lệ mắc bệnh liên quan đến gan và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có trong tổng quan này.

Kết luận của tác giả: Chúng tôi không chắc chắn liệu bổ sung vitamin D dưới dạng vitamin D3, vitamin D2, 1,25-dihydroxyvitamin D hoặc 25-dihydroxyvitamin D có tác dụng quan trọng đối với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, tỷ lệ tử vong liên quan đến gan hoặc về các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc không nghiêm trọng vì kết quả không chính xác. Không có bằng chứng nào về tác dụng của việc bổ sung vitamin D đối với bệnh tật liên quan đến gan và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe.

Kết luận của chúng tôi dựa trên một số thử nghiệm với số lượng người tham gia không đủ và thiếu dữ liệu về các kết quả quan trọng về mặt lâm sàng. Ngoài ra, các thử nghiệm được phân tích có nguy cơ sai lệch cao với tính không đồng nhất đáng kể giữa các thử nghiệm. Chất lượng chung của bằng chứng là rất thấp.

Tài liệu tham khảo

Bjelakovic, G., Nikolova, D., Bjelakovic, M., & Gluud, C. (2017). Vitamin D supplementation for chronic liver diseases in adults. The Cochrane database of systematic reviews, 11(11), CD011564. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011564.pub2
Drugbank, Alfacalcidol, truy cập ngày 19 tháng 10 năm 2023.
Pubchem, Alfacalcidol, truy cập ngày 19 tháng 10 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội