Alectinib

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Alectinib

Tên danh pháp theo IUPAC

9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Chất chống ung thư

L01E – Chất ức chế protein kinase

L01ED – Chất ức chế kinase (alk) ung thư hạch bạch huyết

L01ED03 – Alectinib

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

LIJ4CT1Z3Y

Mã CAS

1256580-46-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C30H34N4O2

Phân tử lượng

482.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Alectinib là một hợp chất dị vòng hữu cơ có cấu trúc 6,6-dimethyl-5,6-dihydro-11H-benzo [b] carbazol-11-one mang thêm cyano, 4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl và ethyl nhóm thế ở vị trí 3, 8 và 9 tương ứng.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 72.4Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 36

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 722.5±60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0,0105 mg / ml

Hằng số phân ly pKa: 7.05

Chu kì bán hủy: 33 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >99%

Dạng bào chế

Viên nang Alectinib 150 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Alectinib nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nơi khô ráo và thoáng mát.

Nguồn gốc

Alectinib đã được phê duyệt tại Nhật Bản vào tháng 7 năm 2014, để điều trị bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với gen hợp nhất ALK, không thể cắt bỏ, tiến triển hoặc tái phát.

Nó đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép phê duyệt nhanh vào tháng 12 năm 2015, để điều trị cho những người mắc NSCLC dương tính với ALK nặng mà bệnh trở nên tồi tệ hơn sau hoặc những người không thể chịu đựng được khi điều trị bằng crizotinib (Xalkori). Nó đã nhận được sự chấp thuận có điều kiện của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu vào tháng 2 năm 2017, cho cùng một chỉ định.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Alectinib thuộc thế hệ thứ hai, là một loại thuốc uống ức chế chọn lọc hoạt động của tyrosine kinase anaplastic lymphoma kinase (ALK) trong y học. Nó được đặc biệt sử dụng trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) biểu hiện ALK-EML4 (protein dung hợp giống như protein liên kết với vi ống da gai 4), gây ra sự tăng sinh của các tế bào NSCLC.

Cơ chế tác dụng dược lý của Alectinib như sau:

Ức chế ALK: ALK là một protein tirosine kinase có vai trò quan trọng trong quá trình tăng trưởng và phát triển của các tế bào ung thư phổi không nhỏ chứa biểu mô ALK-đa kháng thuốc. Alectinib ức chế hoạt động của ALK bằng cách gắn kết vào thụ thể ALK và ngăn chặn quá trình tăng trưởng và sự sống của tế bào ung thư. Bằng cách này, Alectinib làm giảm sự phát triển của khối u và ức chế sự lan rộng của ung thư phổi không nhỏ ALK-đa kháng thuốc.
Ức chế ROS1: ROS1 cũng là một protein tirosine kinase tham gia vào các đường dẫn tín hiệu tế bào và được tìm thấy biểu hiện dường như trong một số trường hợp ung thư phổi và ung thư khác. Alectinib có khả năng ức chế hoạt động của ROS1 bằng cách gắn kết vào thụ thể ROS1, từ đó ngăn chặn quá trình tăng trưởng và sự sống của các tế bào ung thư ROS1 dương tính.

Bằng cách ức chế ALK và ROS1, Alectinib giúp giảm sự phát triển và lan rộng của ung thư phổi không nhỏ chứa biểu mô ALK-đa kháng thuốc và ROS1 dương tính. Điều này dẫn đến việc giảm kích thước của khối u và kiểm soát sự phát triển của ung thư.

Ứng dụng trong y học

Alectinib, một chất ức chế tyrosine kinase, đã trở thành một thành tựu đáng kể trong lĩnh vực y học, đặc biệt là trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Đây là một bước tiến quan trọng trong việc điều trị một số loại ung thư phổi có liên quan đến biểu hiện di truyền kháng crizotinib, một loại thuốc đã được chấp thuận trước đó.

Alectinib đã được chứng minh là hiệu quả trong việc đối phó với biểu hiện di truyền ALK (receptor tyrosine kinase dựa trên anaplastic lymphoma kinase) trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Những nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng alectinib giúp giảm kích thước của khối u trong phổi và ngăn chặn sự lan rộng của nó sang các cơ quan khác. Điều này đã mang lại lợi ích đáng kể cho những người mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ ALK-positive.

Ngoài ra, alectinib cũng đã được sử dụng để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ROS1-positive. Các nghiên cứu cho thấy rằng alectinib có khả năng ức chế hoạt động của protein ROS1, điều này có thể ngăn chặn sự phát triển của khối u và giữ cho bệnh không tiến triển.

Một ứng dụng khác của alectinib đáng chú ý là trong việc điều trị ung thư não gốc không tế bào nhỏ ALK-positive. Thuốc này đã được chứng minh là có khả năng xuyên qua hàng rào máu-não và có hiệu quả trong việc kiểm soát tế bào ung thư trong não.

Dược động học

Hấp thu

Alectinib được hấp thu tối đa sau 4 giờ khi dùng 600 mg hai lần mỗi ngày sau khi ăn. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc là 37% trong điều kiện được cho ăn. Một bữa ăn chứa nhiều chất béo và calo cao có thể làm tăng mức độ phơi nhiễm kết hợp của alectinib và chất chuyển hóa chính M4 của nó lên 3,1 lần sau khi uống một liều 600 mg duy nhất.

Phân bố

Alectinib có khả năng phân bố rộng, với khối lượng phân bố là 4016 L. Nó và chất chuyển hóa chính M4 liên kết với protein huyết tương của người với tỷ lệ >99%.

Chuyển hóa

Thuốc alectinib được chuyển hóa trong gan bởi men CYP3A4 thành chất chuyển hóa chính M4. M4 sau đó tiếp tục chuyển hóa bởi CYP3A4. Cả alectinib và M4 đều có hoạt tính tương tự nhau trong môi trường in vivo và in vitro.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy alectinib không là chất nền cho protein vận chuyển P-gp, trong khi M4 thì có.

Thải trừ

Quá trình loại trừ alectinib diễn ra chủ yếu qua phân, với 98% lượng phóng xạ được tìm thấy trong phân. Trong đó, 84% là alectinib không đổi và 6% là chất chuyển hóa M4. Ít hơn 0,5% được tìm thấy trong nước tiểu. Độ thanh thải biểu kiến là 81,9 L/giờ cho alectinib và 217 L/giờ cho M4. Thời gian bán thải trung bình là 33 giờ cho alectinib và 31 giờ cho M4.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Các phản ứng phụ phổ biến (>5%) liên quan đến việc sử dụng alectinib bao gồm mệt mỏi, táo bón, phù nề và đau cơ. Các tác dụng phụ ít phổ biến hơn bao gồm nhiễm độc gan, bệnh phổi kẽ (ILD)/viêm phổi, nhịp tim chậm, đau cơ nghiêm trọng và tăng creatine phosphokinase (CPK), cũng như nhiễm độc phôi thai.

Tính an toàn

Trong quá trình điều trị bằng alectinib, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả và tiếp tục sử dụng trong ít nhất 1 tuần sau khi dùng liều cuối cùng.

Hiện chưa có thông tin đầy đủ về việc sử dụng alectinib trong thời gian cho con bú. Vì alectinib liên kết hơn 99% với protein huyết tương, lượng thuốc có thể thấp trong sữa mẹ. Tuy nhiên, do thời gian bán thải của thuốc là khoảng 33 giờ và có thể tích lũy ở trẻ sơ sinh, nhà sản xuất khuyến cáo ngừng cho con bú trong quá trình điều trị và trong ít nhất 1 tuần sau khi dùng liều cuối cùng.

Tương tác với thuốc khác

Dựa trên dữ liệu in vitro, CYP3A4 là enzyme chính làm trung gian cho quá trình chuyển hóa của cả alectinib và chất chuyển hóa hoạt động chính của nó M4, và CYP3A góp phần vào 40% – 50% tổng số chuyển hóa ở gan.

Sử dụng đồng thời nhiều liều uống rifampicin 600 mg một lần mỗi ngày, một chất gây cảm ứng CYP3A mạnh, với một liều uống duy nhất 600 mg alectinib làm giảm Cmax của alectinib và AUCinf lần lượt là 51% và 73%, đồng thời tăng M4 Cmax và AUCinf 2.20 và 1,79 lần tương ứng. Ảnh hưởng đối với sự tiếp xúc kết hợp của alectinib và M4 là nhỏ, làm giảm Cmax và AUCinf lần lượt là 4% và 18%. Dựa trên các tác động đối với sự tiếp xúc kết hợp của alectinib và M4, không cần điều chỉnh liều khi alectinib được sử dụng đồng thời với các chất gây cảm ứng CYP3A. Giám sát thích hợp là được khuyến cáo cho những bệnh nhân dùng đồng thời các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh (bao gồm, nhưng không giới hạn ở phenobarbital, carbamazepine, rifabutin, phenytoin, rifampicin và St. John’s Wort (Hypericum perforatum)).

Sử dụng đồng thời nhiều liều uống posaconazole 400 mg hai lần mỗi ngày, một chất ức chế CYP3A mạnh, với một liều uống 300 mg alectinib đã làm tăng Cmax và AUCinf tiếp xúc với alectinib lần lượt là 1,18 và 1,75 lần, đồng thời giảm M4 Cmax và AUCinf lần lượt là 71% và 25%. Ảnh hưởng đối với sự tiếp xúc kết hợp của alectinib và M4 là nhỏ, làm giảm Cmax xuống 7% và tăng AUCinf lên 1,36 lần. Dựa trên các tác động đối với sự tiếp xúc kết hợp của alectinib và M4, không cần điều chỉnh liều khi alectinib được sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP3A. Khuyến cáo theo dõi thích hợp cho những bệnh nhân dùng đồng thời các chất ức chế CYP3A mạnh (bao gồm, nhưng không giới hạn ở saquinavir, telithromycin, ritonavir, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ketoconazole, nefazodone, bưởi hoặc cam Seville).

Nhiều liều esomeprazole, một chất ức chế bơm proton, 40 mg một lần mỗi ngày, cho thấy không có tác dụng liên quan về mặt lâm sàng đối với việc tiếp xúc kết hợp giữa alectinib và M4. Do đó, không cần điều chỉnh liều khi alectinib được dùng đồng thời với thuốc ức chế bơm proton hoặc các sản phẩm thuốc khác làm tăng pH dạ dày (ví dụ như thuốc đối kháng thụ thể H2 hoặc thuốc kháng axit).

Lưu ý khi sử dụng Alectinib

Alectinib chỉ nên được sử dụng dưới sự giám sát và chỉ định của bác sĩ chuyên khoa. Điều này đảm bảo rằng thuốc được sử dụng đúng cách và theo quy trình điều trị chính xác.

Trước khi bắt đầu sử dụng alectinib, hãy thông báo cho bác sĩ về bất kỳ vấn đề sức khỏe hoặc tiền sử bệnh nào mà bạn có. Điều này bao gồm các dị ứng, các bệnh lý nền, thuốc đang sử dụng và bất kỳ vấn đề nào liên quan đến chức năng gan hoặc thận.

Xét nghiệm ALK đã được xác thực là cần thiết để lựa chọn bệnh nhân NSCLC dương tính với ALK. Tình trạng NSCLC dương tính với ALK nên được thiết lập trước khi bắt đầu điều trị bằng alectinib.

Điều trị alectinib thường yêu cầu các cuộc kiểm tra định kỳ để theo dõi tác dụng của thuốc và phản ứng của cơ thể. Hãy tuân thủ đúng lịch hẹn và tham gia đầy đủ các cuộc kiểm tra theo chỉ dẫn của bác sĩ.

Không cần điều chỉnh liều khởi đầu alectinib ở những bệnh nhân bị suy gan nhẹ hoặc trung bình. Bệnh nhân bị suy gan nặng tiềm ẩn nên dùng liều khởi đầu 450 mg, uống hai lần mỗi ngày (tổng liều 900 mg). Đối với tất cả bệnh nhân suy gan, nên theo dõi thích hợp (ví dụ: các dấu hiệu của chức năng gan).

Không cần điều chỉnh liều alectinib ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Mặc dù alectinib chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận nặng, tuy nhiên, do việc loại bỏ alectinib qua thận là không đáng kể, nên không cần điều chỉnh liều alectinib ở bệnh nhân suy thận nặng.

Dữ liệu hạn chế về tính an toàn và hiệu quả của alectinib ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên không cho thấy cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi. Không có sẵn dữ liệu về bệnh nhân trên 80 tuổi.

Tính an toàn và hiệu quả của alectinib ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

Các trường hợp viêm phổi đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với alectinib. Bệnh nhân nên được theo dõi các triệu chứng phổi cho thấy viêm phổi. Alectinib nên ngừng ngay lập tức ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc viêm phổi và nên ngừng vĩnh viễn nếu không xác định được nguyên nhân tiềm ẩn nào khác của viêm phổi.

Chức năng gan, bao gồm ALT, AST và tổng số bilirubin nên được theo dõi ngay từ đầu và sau đó cứ sau 2 tuần trong 3 tháng đầu điều trị. Sau đó, việc theo dõi nên được thực hiện định kỳ, vì các biến cố có thể xảy ra sau hơn 3 tháng. Ngoài ra, việc kiểm tra nên được thực hiện thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có tăng aminotransferase và bilirubin. Dựa trên mức độ nghiêm trọng của phản ứng có hại của thuốc, nên ngừng sử dụng alectinib và tiếp tục với liều giảm hoặc ngừng sử dụng vĩnh viễn.

Một vài nghiên cứu của Alectinib trong Y học

Crizotinib so với Alectinib trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ dương tính với ALK

Crizotinib versus Alectinib for the Treatment of ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis

Bối cảnh: Crizotinib và alectinib là 2 chất ức chế anaplastic lymphoma kinase (ALK) được sử dụng phổ biến nhất cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK. Các nhà nghiên cứu đã so sánh hiệu quả chống khối u và tác dụng phụ của chúng dựa trên phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ALEX, ALESIA và J-ALEX.

Phương pháp: Bảy cơ sở dữ liệu đã được tìm kiếm cho các bài báo đủ điều kiện. Các điểm cuối chính bao gồm tỷ lệ sống toàn bộ (OS), tỷ lệ sống không tiến triển (PFS), hệ thần kinh trung ương (CNS)-PFS, phản ứng thuốc và tác dụng phụ (AE).

Kết quả: Bảy bài báo về 3 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (ALEX, ALESIA và J-ALEX) bao gồm 697 bệnh nhân đã được đưa vào.

So với crizotinib, alectinib thể hiện hiệu quả vượt trội trong PFS (HR [tỷ lệ nguy hiểm]: 0,35 [0,25-0,49], p < 0,00001), OS (HR: 0,66 [0,47-0,92], p = 0,02), CNS-PFS (HR : 0,17 [0,11-0,24], p < 0,00001), thời lượng phản hồi (HR: 0,31 [0,23-0,42], p < 0,00001), tỷ lệ phản hồi khách quan (tỷ lệ rủi ro [RR]: 0,87 [0,80-0,94], p = 0,0003), phản ứng một phần (RR: 0,88 [0,81-0,96], p = 0,004) và AE cấp độ 3-5 (RR: 1,43 [1,09-1,87], p = 0,009).

Ngoài ra, so với crizotinib, alectinib thể hiện lợi thế sống sót tăng lên khi kéo dài thời gian sống sót.

Tỷ lệ kiểm soát bệnh, đáp ứng hoàn toàn và tổng số AE là tương đương nhau giữa 2 nhóm.

Nhóm crizotinib đã báo cáo tỷ lệ táo bón, buồn nôn, tiêu chảy, nôn mửa, phù ngoại biên, chứng loạn vị giác, suy giảm thị lực và mức độ alanine aminotransferase và aspartate aminotransferase cũng như giảm cảm giác thèm ăn và số lượng bạch cầu trung tính nhiều hơn.

Kết luận: Về cả hiệu quả và độ an toàn của thuốc chống ung thư, alectinib dường như vượt trội hơn crizotinib trong điều trị NSCLC dương tính với ALK.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Alectinib, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Pubchem, Alectinib, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Zeng, Q., Zhang, X., He, S., Zhou, Z., Xia, L., Zhang, W., & Zeng, L. (2022). Crizotinib versus Alectinib for the Treatment of ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chemotherapy, 67(2), 67–80. https://doi.org/10.1159/000521452
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội