Afatinib

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Afatinib

Tên danh pháp theo IUPAC

(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Chất chống ung thư

L01E – Chất ức chế protein kinase

L01EB – Chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (egfr) tyrosine kinase

L01EB03 – Afatinib

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

41UD74L59M

Mã CAS

850140-72-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H25ClFN5O3

Phân tử lượng

485.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Afatinib là một hợp chất quinazoline có nhóm 3-chloro-4-fluoroanilino ở vị trí 4, nhóm 4-dimethylamino-trans-but-2-enamido ở vị trí 6 và nhóm (S)-tetrahydrofuran-3-yloxy ở vị trí 7.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 88.6Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 34

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 676.9±55.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0128 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.81

Chu kì bán hủy: 37 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 95%

Dạng bào chế

Viên nén Giotrif 20mg

Viên nén Giotrif 30 mg

Viên nén Giotrif 40 mg

Viên nén Giotrif 50 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Afatinib nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nơi khô ráo và thoáng mát.

Nguồn gốc

Afatinib là một loại thuốc được sử dụng trong điều trị ung thư phổi không nhỏ (non-small cell lung cancer – NSCLC) có biểu hiện thay đổi gen EGFR (epidermal growth factor receptor). Nó là một loại thuốc chống tác động vào EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI).

Afatinib được phát hiện và phát triển bởi hãng dược phẩm Boehringer Ingelheim. Năm 2010, Boehringer Ingelheim công bố kết quả của các nghiên cứu giai đoạn III về sự hiệu quả của Afatinib trong điều trị NSCLC. Kết quả nghiên cứu cho thấy Afatinib có khả năng giảm nguy cơ tiến triển của bệnh so với các phương pháp điều trị trước đó.

Dựa trên các kết quả tích cực này, Afatinib đã nhận được các đánh giá tích cực từ các cơ quan quản lý y tế, và đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận vào tháng 7 năm 2013 dưới tên thương mại là Gilotrif.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tín hiệu ErbB bị lệch hướng được kích hoạt bởi các đột biến thụ thể và/hoặc khuếch đại, và/hoặc biểu hiện quá mức phối tử thụ thể đóng góp vào sự phát triển của các loại ung thư ác tính. Các đột biến trong EGFR xác định một dạng phân tử khác biệt của ung thư phổi.

Trong các mô hình bệnh phi lâm sàng mà không giới hạn theo quy định về con đường ErbB, afatinib đã được chứng minh là một tác nhân duy nhất hiệu quả trong việc ngăn chặn tín hiệu từ thụ thể ErbB, dẫn đến ức chế sự phát triển hoặc hồi phục của khối u.

Các khối u NSCLC (ung thư phổi tế bào không nhỏ) có các đột biến thông thường trong EGFR như Del 19, L858R, cũng như một số đột biến ít phổ biến hơn như G719X trong exon 18 và L861Q trong exon 21, đặc biệt nhạy cảm với việc điều trị bằng afatinib trong các cơ sở y tế lâm sàng và phi lâm sàng.

Các khối u NSCLC có các đột biến chèn vào exon 20 đã được quan sát có hoạt động hạn chế hoặc phi lâm sàng. Sự xuất hiện của một đột biến T790M thứ cấp đã được xác định là cơ chế chính gây kháng afatinib, và mức độ kháng thuốc in vitro có liên quan đến mức độ gen alen chứa T790M.

Đột biến T790M được phát hiện ở khoảng 50% khối u của bệnh nhân khi tiến triển dùng afatinib, và trong trường hợp này, đối với EGFR TKIs, T790M có thể được coi là mục tiêu điều trị tiếp theo. Một số cơ chế kháng afatinib tiềm năng khác đã được đề xuất trước lâm sàng, bao gồm khuếch đại gen MET đã được quan sát trên lâm sàng.

Hiệu ứng của afatinib trong điện sinh lý tim và khoảng QTc đã được đánh giá trong một nghiên cứu đơn nhánh, nhãn mở trên bệnh nhân có khối u phổi tái phát hoặc kéo dài. Không có sự thay đổi đáng kể trong trung bình QTc (tức là >20 mili giây) được tìm thấy trong nghiên cứu này.

Cơ chế tác dụng Afatinib? Afatinib là một chất ức chế họ ErbB mạnh mẽ và chọn lọc, không thể đảo ngược. Nó liên kết hợp chất hóa trị và ngăn chặn tín hiệu không thể đảo ngược từ tất cả các dạng đồng nhất và dịch chất hình thành bởi các phân tử ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4.

Cụ thể, afatinib liên kết chất hóa trị với miền kinase của EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) và HER4 (ErbB4) và ức chế quá trình tự phosphoryl hóa của tyrosine kinase, dẫn đến điều chỉnh giảm tín hiệu ErbB. Các biến thể đặc thù trong EGFR, bao gồm những biến đổi không phản ứng với thuốc trong miền kinase của nó, có thể dẫn đến việc tăng quá trình tự động hoá phosphoryl hóa của thụ thể, kích hoạt thụ thể mà không cần liên kết phối tử và có thể đóng góp trong quá trình tăng sinh tế bào trong NSCLC.

Các đột biến không kháng thuốc được định nghĩa là các đột biến xảy ra trong exon cấu thành miền kinase của EGFR, dẫn đến tăng hoạt động thụ thể. Hiệu quả của afatinib có thể được dự đoán thông qua việc co rút khối u có ý nghĩa lâm sàng với liều khuyến cáo của afatinib và/hoặc ức chế sự tăng sinh tế bào hoặc phosphoryl hóa tyrosine kinase của EGFR ở nồng độ bền vững của afatinib ở liều khuyến cáo theo các phương pháp đã được kiểm chứng. Các đột biến phổ biến nhất trong số các đột biến này là thay thế L858R trong exon 21 và xóa exon 19.

Afatinib đã được chứng minh có khả năng ức chế quá trình tự phosphoryl hóa và/tăng sinh in vitro của các dòng tế bào biểu hiện EGFR thể hoang dã và các dòng tế bào có các đột biến xóa EGFR exon 19, đột biến L858R trong exon 21 hoặc các đột biến không kháng thuốc ít phổ biến khác, ở nồng độ afatinib đạt được trong bệnh nhân. Hơn nữa, afatinib đã được chứng minh là có khả năng ức chế sự tăng sinh in vitro của các dòng tế bào biểu hiện quá mức HER2.

Ứng dụng trong y học

Thuốc Afatinib 40mg, một loại thuốc chống tác động vào EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI), đã mang lại những đột phá quan trọng trong lĩnh vực y học và điều trị ung thư. Ứng dụng của Afatinib không chỉ giới hạn trong điều trị ung thư phổi không nhỏ (non-small cell lung cancer – NSCLC) có biểu hiện thay đổi gen EGFR, mà còn mở ra nhiều triển vọng trong việc chống lại các loại ung thư khác và các bệnh lý khác liên quan đến EGFR.

Trước khi có sự xuất hiện của Afatinib, điều trị NSCLC có biểu hiện thay đổi gen EGFR đã gặp nhiều thách thức. Các phương pháp điều trị trước đó, chẳng hạn như đơn chất thuốc chống tác động vào EGFR (như Erlotinib hoặc Gefitinib), đã gặp phải vấn đề kháng thuốc và sự tiến triển của bệnh. Afatinib đã đem lại một lựa chọn mới, với khả năng chống lại EGFR mạnh mẽ hơn và đồng thời có khả năng kết hợp với một số loại biểu hiện thay đổi gen EGFR khác, đặc biệt là loại biểu hiện thay đổi T790M.

Đối với bệnh nhân NSCLC có biểu hiện thay đổi gen EGFR, Afatinib đã chứng minh khả năng tăng cường kiểm soát bệnh và kéo dài sự sống. Nó có thể được sử dụng như một phần của liệu pháp cơ bản hoặc sau khi bệnh nhân không đáp ứng hoặc chống chịu với các thuốc chống tác động vào EGFR khác. Bằng cách ức chế hoạt động của EGFR, Afatinib ngăn chặn tín hiệu phát triển và phân chia của tế bào ung thư, từ đó làm chậm sự tiến triển của bệnh và giảm nguy cơ tái phát.

Ngoài NSCLC, Afatinib cũng được nghiên cứu và sử dụng trong các loại ung thư khác có liên quan đến EGFR, chẳng hạn như ung thư vòm họng, ung thư thực quản, ung thư tuyến tụy và ung thư vú. Các nghiên cứu đầu tiên cho thấy tiềm năng tích cực của Afatinib trong việc điều trị những loại ung thư này, và nhiều nghiên cứu lâm sàng đang tiếp tục để kiểm tra hiệu quả và an toàn của thuốc trong các bệnh lý khác.

Sự phát triển của Afatinib đã mở ra một hướng đi mới trong điều trị ung thư và chứng tỏ tiềm năng trong việc hạn chế sự phát triển của tế bào ung thư liên quan đến EGFR. Tuy vẫn còn nhiều nghiên cứu và thử nghiệm cần được tiến hành, nhưng Afatinib đang mang lại hy vọng cho hàng triệu người bệnh trên khắp thế giới.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi được uống, afatinib mất từ 2 đến 5 giờ để đạt đến nồng độ cao nhất trong huyết thanh (Tmax). Giá trị nồng độ tối đa (Cmax) và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian từ thời điểm 0 đến vô cùng (AUC0-∞) tăng một chút so với liều dùng trong khoảng từ 20 đến 50 mg.

Việc hấp thu tương đối của viên nén 20 mg so với dung dịch uống là 92%. Ngoài ra, khi afatinib được dùng cùng với bữa ăn có nhiều chất béo, nồng độ đỉnh trong huyết tương giảm 50% (Cmax) và 39% (AUC0-∞) so với khi dùng đói.

Dựa trên dữ liệu dược động học từ các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân với loại khối u khác nhau, quan sát thấy giảm trung bình 26% trong AUCss khi afatinib được dùng cùng với thức ăn trong vòng 3 giờ trước hoặc 1 giờ sau.

Phân bố

Thể tích phân bố của afatinib ở nam giới khỏe mạnh được ghi nhận là 4500 L. Sự phân bố rộng như vậy trong huyết thanh cho thấy khả năng phân bố vào các mô cao. Afatinib có khả năng kết hợp với protein huyết thanh của người khoảng 95%. Afatinib có thể kết hợp cả với protein không cộng hóa trị và cộng hóa trị.

Chuyển hóa

Các phản ứng chuyển hóa do enzyme xúc tác không đóng một vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa afatinib trong cơ thể. Các chất cộng hóa trị với protein là các chất chuyển hóa chính của afatinib trong hệ tuần hoàn.

Thải trừ

Ở con người, afatinib chủ yếu được tiết ra qua phân. Sau khi uống 15 mg afatinib dạng dung dịch, 85,4% liều dùng được tìm thấy trong phân và 4,3% trong nước tiểu. Các hợp chất gốc của afatinib chiếm 88% trong lượng thu hồi.

Tốc độ thanh thải biểu kiến toàn bộ cơ thể afatinib ở nam giới khỏe mạnh được ghi nhận trung bình là 1530 mL/phút.

Afatinib có thời gian bán thải hiệu quả khoảng 37 giờ. Do đó, nồng độ afatinib trong huyết thanh ở trạng thái ổn định đạt được sau 8 ngày sử dụng nhiều liều afatinib, với sự tích lũy lần lượt là 2,77 lần (AUC0-∞) và 2,11 lần (Cmax). Đối với những bệnh nhân điều trị afatinib hơn 6 tháng, thời gian bán thải cuối cùng được ước tính là 344 giờ.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Các tác dụng phụ phổ biến nhất (tỷ lệ ≥ 20%) của afatinib bao gồm tiêu chảy, phát ban/viêm da, mụn trứng cá, viêm miệng, viêm quanh móng, khô da, chán ăn và ngứa.

Uống quá 360 mg afatinib (như một phần của một liều thuốc hỗn hợp), có thể gây ra tác dụng phụ như buồn nôn, nôn, suy nhược, chóng mặt, nhức đầu, đau bụng và tăng amylase (< 1,5 lần giới hạn trên cơ sở thông số bình thường).

Tính an toàn

Hiện chưa có thông tin về việc sử dụng afatinib trong thời kỳ cho con bú trên các nghiên cứu lâm sàng. Tuy afatinib kết hợp với protein huyết tương khoảng 95%, lượng afatinib có thể xuất hiện trong sữa mẹ là thấp. Tuy nhiên, do thời gian bán thải của afatinib là khoảng 37 giờ và nó có khả năng tích lũy ở trẻ sơ sinh, nhà sản xuất khuyến cáo ngừng cho con bú khi đang điều trị bằng afatinib và trong 2 tuần sau liều cuối cùng.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống trầm cảm: Một số thuốc chống trầm cảm thuộc nhóm chất ức chế monoamine oxidase (MAOI) như selegiline hoặc phenelzine có thể tương tác với Afatinib và gây ra tình trạng tăng huyết áp nguy hiểm. Vì vậy, tránh sử dụng các loại thuốc này khi điều trị Afatinib.

Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (SSRI): Một số loại thuốc như fluoxetine, sertraline hoặc citalopram, được sử dụng để điều trị trạng thái tâm lý, cũng có thể tương tác với Afatinib và gây ra tình trạng tăng huyết áp.

Thuốc ức chế CYP3A4: Afatinib được chuyển hóa qua hệ thống enzym CYP3A4 trong cơ thể. Do đó, các thuốc ức chế CYP3A4 như ketoconazole, itraconazole, clarithromycin hoặc ritonavir có thể làm tăng nồng độ của Afatinib trong cơ thể và tăng nguy cơ tác dụng phụ.

Thuốc kích thích bài tiết Afatinib: Thuốc như rifampicin hoặc phenytoin, được sử dụng để điều trị bệnh nhiễm trùng hoặc động kinh, có thể giảm hiệu quả của Afatinib bằng cách kích thích quá trình bài tiết của nó.

Lưu ý khi sử dụng Afatinib

Trước khi bắt đầu điều trị afatinib, hãy thông báo cho bác sĩ về bất kỳ loại thuốc nào khác bạn đang sử dụng, bao gồm cả thuốc kê đơn, không kê đơn, vitamin, thuốc thảo dược,… Không tiêm chủng hoặc sử dụng bất kỳ thuốc nào mà không có sự chấp thuận của bác sĩ khi sử dụng afatinib.

Để giảm buồn nôn trong quá trình sử dụng afatinib, có thể sử dụng thuốc chống buồn nôn hoặc chia lượng thức ăn trong ngày thành các bữa ăn nhỏ và ăn các loại thực phẩm dễ tiêu hóa.

Hạn chế tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt trời vì da của bạn trở nên rất nhạy cảm trong khi sử dụng afatinib, có thể dẫn đến việc bị cháy nắng, phát ban hoặc mụn trứng cá. Nếu cần phải ra ngoài khi trời nắng, hãy sử dụng kem chống nắng và đội mũ, áo quần che kín da càng nhiều càng tốt.

Bạn có thể có nguy cơ cao bị nhiễm trùng trong quá trình điều trị afatinib. Vì vậy, cố gắng tránh tiếp xúc với đám đông hoặc người bị cảm lạnh, sốt hoặc bất kỳ dấu hiệu nhiễm trùng nào khác.

Hạn chế tiếp xúc với các hoạt động mạnh hoặc môn thể thao có thể gây chấn thương.

Một vài nghiên cứu của Afatinib trong Y học

Kết quả lâm sàng của Afatinib so với Osimertinib ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến EGFR không phổ biến

Clinical Outcomes of Afatinib Versus Osimertinib in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer With Uncommon EGFR Mutations: A Pooled Analysis

Bối cảnh: Mục đích của phân tích này là điều tra hiệu quả của afatinib so với hiệu quả của osimertinib ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) mang đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) không phổ biến.

Phương pháp: Một đánh giá tài liệu dựa trên cơ sở dữ liệu PubMed đã được thực hiện để truy xuất các nghiên cứu liên quan. Bệnh nhân mang đột biến EGFR bên cạnh việc xóa exon 19 (19del) và đột biến điểm L858R cũng được đưa vào phân tích này.

Các sự kiện kết quả chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và tỷ lệ sống không bệnh tiến triển (PFS). Kết hợp điểm xu hướng (PSM) với tỷ lệ 1:1 đã được sử dụng giữa các nhóm afatinib và osimertinib để kiểm soát các yếu tố gây nhiễu.

Các đột biến EGFR không phổ biến được phân loại thành 4 nhóm: chèn vào exon 20 (ex20in), đột biến EGFR đơn lẻ không phải ex20in, đột biến EGFR phức hợp có 19del hoặc L858R và đột biến EGFR phức hợp không có 19del hoặc L858R.

Kết quả: Sau PSM, 71 bệnh nhân trong nhóm afatinib hoặc osimertinib được so khớp. Nhóm afatinib có ORR là 60,6%, cao hơn một chút so với nhóm osimertinib (50,3%), sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (P = 0,610). Tuy nhiên, nhóm afatinib cho thấy lợi ích PFS cao hơn đáng kể so với nhóm osimertinib (11,0 so với 7,0 tháng, P = 0,044).

Ngoài ra, những bệnh nhân mang đột biến EGFR đơn lẻ không phải ex20in mang lại ORR và PFS tốt nhất, sau khi điều trị bằng afatinib (ORR: 76,7%, mPFS: 14,1 tháng) hoặc osimertinib (ORR: 68,8%, mPFS: 15,1 tháng). Hơn nữa, không có sự khác biệt đáng kể về ORR hoặc PFS giữa nhóm bệnh nhân được điều trị bằng afatinib hoặc osimertinib, bất kể bệnh nhân có di căn não hay không.

Kết luận: Cả afatinib và osimertinib đều cho thấy các hoạt động lâm sàng thuận lợi đối với các đột biến EGFR không phổ biến. Afatinib cho thấy lợi ích PFS sâu sắc và lâu dài hơn so với osimertinib, mặc dù không có lợi thế về hiệu quả nào được ghi nhận.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Afatinib, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Pubchem, Afatinib, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Wang, C., Zhao, K., Hu, S., Dong, W., Gong, Y., & Xie, C. (2023). Clinical Outcomes of Afatinib Versus Osimertinib in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer With Uncommon EGFR Mutations: A Pooled Analysis. The oncologist, 28(6), e397–e405. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyad111
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội