Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Adenosin

Tên danh pháp theo IUPAC

(2R,3R,4S,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol

Nhóm thuốc

Thuốc chống loạn nhịp tim

Mã ATC

C — Thuốc tác động lên hệ tim mạch

C01 — Thuốc điều trị tim mạch

C01E — Các thuốc khác cho tim

C01EB — Các chế phẩm trợ tim khác

C01EB10 — Adenosine

Mã UNII

K72T3FS567

Mã CAS

58-61-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C10H13N5O4

Phân tử lượng

267.24 g/mol

Cấu trúc phân tử

Adenosine là một ribonucleoside bao gồm một phân tử adenine gắn với nửa ribofuranose thông qua liên kết beta-N(9)-glycosid.

Nó là một purine D-ribonucleoside và là thành viên của adenosine. Nó có chức năng liên quan đến một adenine

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 140 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 235,5°C

Độ hòa tan trong nước: 5,1 g/L ở 25 °C

Áp suất hơi: 6,0X10-15 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: -1.05

Hằng số Định luật Henry: 1,1X10-22 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: pKa1 = 3,6; pKa2 = 12,4

Cảm quan

Có dạng bột tinh thể màu trắng, không mùi có vị mặn nhạt hoặc đắng. Tan được trong nước, không tan trong etanol. Độ hòa tan trong nước tăng lên bằng cách làm ấm và giảm độ pH.

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm hàm lượng 6 mg/2 ml (dùng cho tiêm tĩnh mạch), 12 mg/4 ml (dùng cho tiêm tĩnh mạch), 30 ml (3 mg/ml) ( dùng cho truyền tĩnh mạch).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Adenosin

Ðể được bảo quản tốt nhất cần để thuốc ở nơi mát với nhiệt độ từ 15 – 300C. Tránh ánh sáng. Không cần bảo quản đông lạnh. Kiểm tra cảm quan thuốc trước khi dùng.

Nguồn gốc

Cấu trúc của adenosine lần đầu tiên được mô tả vào năm 1931,mặc dù tác dụng giãn mạch không được mô tả trong tài liệu cho đến những năm 1940. Adenosine được chỉ định như một chất bổ sung cho thallium-201 trong xạ hình tưới máu cơ tim, mặc dù nó hiếm khi được sử dụng trong chỉ định này, phần lớn đã được thay thế bằng dipyridamole. Adenosine cũng được chỉ định trong điều trị nhịp nhanh trên thất.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Khi tiêm tĩnh mạch, adenosine gây ra blốc tim thoáng qua ở nút nhĩ thất (AV) . Điều này được thực hiện qua trung gian thông qua thụ thể A 1 , ức chế các adenylyl cyclase, làm giảm AMP vòng và do đó gây ra quá trình siêu phân cực tế bào bằng cách tăng dòng K + chảy qua các kênh K + chỉnh lưu hướng vào trong , sau đó ức chế dòng Ca 2+ do đó làm giảm hoạt động của adenylate cyclase, làm giãn cơ trơn mạch máu .

Nó cũng gây ra hiện tượng giãn cơ trơn phụ thuộc vào nội mô như được tìm thấy bên trong thành động mạch. Điều này gây ra sự giãn nở của các phân đoạn “bình thường” của động mạch, tức là nơi lớp nội mô không được tách ra khỏi lớp áo giữa.mảng xơ vữa động mạch . Tính năng này cho phép các bác sĩ sử dụng adenosine để kiểm tra sự tắc nghẽn trong động mạch vành, bằng cách phóng đại sự khác biệt giữa các đoạn bình thường và bất thường.

Việc sử dụng adenosine cũng làm giảm lưu lượng máu đến các động mạch vành sau khi tắc. Các động mạch vành khác giãn ra khi dùng adenosine trong khi đoạn qua chỗ tắc đã giãn ra tối đa, quá trình này được gọi là đánh cắp mạch vành. Điều này dẫn đến ít máu đến mô thiếu máu cục bộ hơn, từ đó tạo ra cơn đau ngực đặc trưng.

Tác dụng dược lý

Adenosine là một nucleoside purine nội sinh, có khả năng điều chỉnh nhiều quá trình sinh lý. Tín hiệu tế bào được tạo bởi adenosine thường xảy ra thông qua bốn phân nhóm thụ thể adenosine đã được biết đến là ( A 1 , A 2A , A 2B và A 3 ).

Nồng độ adenosine ngoại bào có từ các tế bào bình thường là khoảng 300 nM; tuy nhiên, để đáp ứng với tổn thương tế bào (ví dụ, trong mô viêm hoặc thiếu máu cục bộ ), các nồng độ này nhanh chóng tăng lên (600–1.200 nM).

Do đó, chức năng của adenosine chủ yếu là bảo vệ tế bào ngăn ngừa tổn thương mô trong các trường hợp thiếu oxy , thiếu máu cục bộ và hoạt động co giật. Kích hoạt các thụ thể A 2A tạo ra một loạt các phản ứng nói chung có thể được phân loại là chống viêm. Việc sản xuất adenosine bằng enzym có thể chống viêm hoặc ức chế miễn dịch .

Tất cả các phân nhóm thụ thể adenosine (A 1 , A 2A , A 2B và A 3 ) đều là thụ thể kết hợp với protein G . Bốn phân nhóm thụ thể được phân loại thêm dựa trên khả năng kích thích hoặc ức chế hoạt động adenylate cyclase của chúng . Các thụ thể A 1 kết hợp với G i/o và làm giảm nồng độ cAMP, trong khi các thụ thể adenosine A 2 kết hợp với G s , kích thích hoạt động của adenylate cyclase. Ngoài ra, các thụ thể A 1 kết hợp với Go , được báo cáo là trung gian ức chế adenosine đối với độ dẫn Ca 2+ , trong khi Các thụ thể 2B và A 3 cũng kết hợp với G q và kích thích hoạt động của phospholipase .

Các nhà nghiên cứu tại Đại học Cornell gần đây đã chỉ ra rằng các thụ thể adenosine là chìa khóa trong việc mở hàng rào máu não (BBB). Thí nghiệm trên các con chuột được tiêm adenosine đã cho thấy sự vận chuyển gia tăng qua BBB của các kháng thể mảng amyloid và các tiền chất liên quan đến bệnh Parkinson, Alzheimer, bệnh đa xơ cứng và ung thư hệ thần kinh trung ương.

Ghrelin/thụ thể tiết hormone tăng trưởng

Adenosine là một chất chủ vận nội sinh của thụ thể tiết ghrelin/hormone tăng trưởng . Tuy nhiên, trong khi nó có thể làm tăng cảm giác thèm ăn , không giống như các chất chủ vận khác của thụ thể này, adenosine không thể kích thích tiết hormone tăng trưởng và tăng nồng độ trong huyết tương.

Ứng dụng trong y học của Adenosin

Ở những người bị nhịp tim nhanh trên thất (SVT), adenosine được sử dụng để giúp xác định và chuyển đổi nhịp điệu.

Một số SVT nhất định có thể được chấm dứt thành công bằng adenosine. Điều này bao gồm bất kỳ rối loạn nhịp tim vào lại nào cần nút AV để vào lại, ví dụ, nhịp tim nhanh vào lại AV (AVRT) và nhịp tim nhanh vào lại nút AV (AVNRT). Ngoài ra, nhịp nhanh nhĩ đôi khi có thể được chấm dứt bằng adenosine.

Nhịp tim nhanh bị giới hạn trong tâm nhĩ (ví dụ: rung tâm nhĩ và cuồng nhĩ ) hoặc tâm thất (ví dụ: nhịp nhanh thất đơn hình ) và không liên quan đến nút nhĩ thất như một phần của vòng vào lại, thường không được chuyển đổi bởi adenosine. Tuy nhiên, tốc độ đáp ứng của tâm thất tạm thời chậm lại với adenosine trong những trường hợp như vậy.

Do tác dụng của adenosine đối với SVT phụ thuộc vào nút AV, adenosine được coi là thuốc chống loạn nhịp nhóm V. Khi adenosine được sử dụng để chuyển nhịp tim bất thường, tim sẽ đi vào tâm thu thất trong vài giây là điều bình thường. Điều này có thể gây bối rối cho một bệnh nhân có ý thức bình thường và có liên quan đến cảm giác giống như đau thắt ngực ở ngực.

Adenosine được sử dụng như một chất hỗ trợ cho xạ hình tưới máu cơ tim thallium (TI 201) hoặc technetium (Tc99m) (xét nghiệm gắng sức hạt nhân) ở những bệnh nhân không thể trải qua xét nghiệm gắng sức đầy đủ khi tập thể dục.

Adenosine được cho là chất chống viêm ở thụ thể A 2A . Điều trị tại chỗ adenosine đối với vết thương ở chân trong bệnh đái tháo đường đã được chứng minh ở động vật thí nghiệm để tăng đáng kể quá trình sửa chữa và tái tạo mô. Việc sử dụng adenosine tại chỗ để sử dụng trong điều trị thiếu sót trong chữa lành vết thương và đái tháo đường ở người hiện đang được nghiên cứu lâm sàng.

Nói chung, adenosine có tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương (CNS). Tác dụng kích thích của caffein chủ yếu (mặc dù không hoàn toàn) là do khả năng ngăn chặn các thụ thể adenosine, do đó làm giảm tác dụng ức chế của adenosine trong CNS. Việc giảm hoạt động adenosine này dẫn đến tăng hoạt động của các chất dẫn truyền thần kinh dopamine và glutamate . Bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng adenosine và chất chủ vận adenosine có thể kích hoạt quá trình phosphoryl hóa thụ thể Trk thông qua cơ chế yêu cầu thụ thể adenosine A 2A .

Adenosine đã được chứng minh là có tác dụng thúc đẩy tóc dày lên ở những người có mái tóc mỏng. Một nghiên cứu năm 2013 đã so sánh adenosine tại chỗ với minoxidil trong chứng rụng tóc nội tiết tố nam ở nam giới, cho thấy nó có tác dụng mạnh như minoxidil (về kết quả điều trị tổng thể) nhưng có tỷ lệ hài lòng cao hơn ở bệnh nhân do “ngăn ngừa rụng tóc và xuất hiện nhanh hơn những sợi lông mới mọc” (các thử nghiệm tiếp theo được kêu gọi để làm rõ những phát hiện).

Thành phần chính của cần sa delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) và endocannabinoid anandamide (AEA) gây buồn ngủ ở chuột bằng cách tăng mức adenosine trong nền trước cơ bản . Chúng cũng làm tăng đáng kể giấc ngủ sóng chậm trong giờ thứ ba, qua trung gian kích hoạt thụ thể CB1 . Những phát hiện này xác định khả năng sử dụng cannabinoid trong điều trị để gây ngủ trong những điều kiện mà giấc ngủ có thể bị suy giảm nghiêm trọng.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Thuốc xâm nhập vào tế bào, đặc biệt là hồng cầu và tế bào nội mô mạch máu, là nguyên nhân chính khiến Adenosin bị nhanh chóng loại bỏ khỏi tuần hoàn khi tiêm tĩnh mạch. Adenosine liên kết với albumin trong huyết tương tuy nhiên dữ liệu cụ thể vẫn chưa được báo cáo.

Chuyển hóa

Adenosine có thể được phosphoryl hóa bởi adenosine kinase để tạo thành adenosine monophosphate. Từ đó, nó lại được phosphoryl hóa bởi adenylate kinase 1 để tạo thành adenosine diphosphate, và một lần nữa bởi nucleoside diphosphate kinase A hoặc B để tạo thành adenosine triphosphate.

Ngoài ra, adenosine có thể được khử amin bởi adenosine deaminase để tạo thành inosine. Iosine bị phosphoryl hóa bởi purine nucleoside phosphorylase để tạo thành hypoxanthine. Hypoxanthine trải qua quá trình oxy hóa bởi xanthine dehydrogenase hai lần để tạo thành chất chuyển hóa xanthine, sau đó là axit uric.

Đào thải

Adenosine chủ yếu được loại bỏ trong nước tiểu dưới dạng axit uric.

Thời gian bán hủy của adenosine trong máu dưới 10 giây.

Độc tính của Adenosin

Bệnh nhân dùng quá liều adenosine có thể bị vô tâm thu, blốc tim hoặc thiếu máu cơ tim; mặc dù các hiệu ứng nói chung là ngắn ngủi. Bệnh nhân bị quá liều nên được điều trị triệu chứng và chăm sóc hỗ trợ, có thể bao gồm tiêm tĩnh mạch chậm theophylline .

LD 50 ở chuột là >20g/kg tiêm dưới da, 500 mg/kg trong màng bụng và 39,6 µg/kg tiêm dưới da.

Tương tác của Adenosin với thuốc khác

Dipyridamole tăng cường hoạt động của adenosine, yêu cầu sử dụng liều thấp hơn.

Phương thức hoạt động chính của caffeine là chất đối kháng với các thụ thể adenosine trong não.

Methylxanthines (ví dụ: caffein có trong cà phê, theophylline có trong trà hoặc theobromine có trong sô cô la) có cấu trúc purine và liên kết với một số thụ thể giống như adenosine. Methylxanthine đóng vai trò là chất đối kháng cạnh tranh của adenosine và có thể làm giảm tác dụng dược lý của nó. Những người dùng một lượng lớn methylxanthines có thể cần tăng liều lượng adenosine.

Caffeine hoạt động bằng cách ngăn chặn sự gắn kết của adenosine với thụ thể adenosine A 1 , giúp tăng cường giải phóng chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine . Caffein cũng làm tăng mức AMP vòng thông qua ức chế không chọn lọc phosphodiesterase. “Caffeine có cấu trúc ba chiều tương tự như cấu trúc của adenosine,” cho phép nó liên kết và ngăn chặn các thụ thể của nó.

Lưu ý khi dùng Adenosin

Lưu ý và thận trọng chung

Adenosine làm giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất, gây ra block tim độ 1, độ 2 và độ 3, vì vậy cần thận trọng khi dùng trên bệnh nhân block nhĩ thất độ 1 và block bó nhánh, và nên ngưng dùng thuốc khi bệnh nhân xuất hiện block ở độ cao.

Sau khi tiêm tĩnh mạch adenosine, thường xuất hiện loạn nhịp mới trong thời gian chờ trở về nhịp xoang bình thường. Bệnh nhân nhịp nhanh kịch phát trên thất dùng adenosine có thể gặp phải rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ. Thuốc cũng có khả năng gây ra các rung thất lên trên người bệnh có mắc bệnh mạch vành nặng.

Adenosine có khả năng làm tăng nhất thời rối loạn dẫn truyền hoặc loạn nhịp tim trong cơn tim nhanh kịch phát trên thất, vì vậy cần có bác sĩ theo dõi điện tim và có phương tiện hồi sức tim và hô hấp khi sử dụng thuốc. Truyền nhỏ giọt tĩnh mạch adenosine cần thận trọng đối với người dễ bị hạ huyết áp như có các sự rối loạn thần kinh thực vật, hẹp van tim, viêm màng ngoài tim, suy tim, mới có nhồi máu cơ tim, hẹp động mạch cảnh có kèm theo thiếu máu não, và nên ngưng truyền thuốc trên bệnh nhân xuất hiện hạ huyết áp kéo dài hoặc có triệu chứng hạ huyết áp.

Người bệnh mới ghép tim có thể bị gia tăng sự nhạy cảm với tác dụng trên tim của adenosine. Sử dụng thận trọng đối với người cao tuổi vì họ có thể bị rối loạn nút tự động hoặc có các bệnh mắc kèm, giảm chức năng tim, sử dụng nhiều thuốc đồng thời do đó có thể thay đổi huyết động học và dẫn đến chậm nhịp tim hoặc block nhĩ thất.

Lưu ý cho người đang mang thai

Dữ liệu về độc tính và nguy cơ của nhóm đối tượng này vẫn chưa được báo cáo. Nếu cần thiết sử dụng nên hỏi qua ý kiến bác sĩ.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Vì đường dùng tiêm tĩnh mạch và thời gian bán hủy ngắn nên có thể sử dụng cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Không có ảnh hưởng

Một vài nghiên cứu về Adenosin trong Y học

So sánh các phương pháp sử dụng adenosine trong nhịp tim nhanh kịch phát trên thất: một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát thí điểm

Đặt vấn đề: Adenosine tiêm tĩnh mạch là phương pháp điều trị được khuyến cáo đối với nhịp nhanh kịch phát trên thất (PSVT). Không có phương pháp cung cấp adenosine được khuyến nghị chính thức. Chúng tôi đã so sánh tỷ lệ thành công giữa phương pháp tiêu chuẩn và phương pháp thay thế của adenosine tiêm tĩnh mạch liều đầu tiên trong PSVT.

Phương pháp: Một nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát song song thí điểm đã được tiến hành tại khoa cấp cứu của một bệnh viện chăm sóc cấp ba. Bệnh nhân đủ điều kiện là bệnh nhân trưởng thành PSVT ổn định. Chúng tôi đã sử dụng phương pháp ngẫu nhiên khối và chia họ thành hai nhóm, phương pháp tiêu chuẩn (kỹ thuật ống tiêm kép 6 mg adenosine) và phương pháp thay thế (tương tự như phương pháp tiêu chuẩn, sau đó ngay lập tức nâng cánh tay lên vuông góc 90° so với phương ngang). mặt phẳng trong 10 s). Kết quả chính là tỷ lệ thành công của đáp ứng điện tâm đồ (ECG) chứng minh chấm dứt PSVT (ít nhất hai lần mở rộng khoảng RR hoặc chuyển đổi nhịp xoang). Kết quả phụ là các biến chứng trong vòng một phút sau khi tiêm.

Kết quả: Chúng tôi phân bổ 15 bệnh nhân trong mỗi nhóm và phân tích họ theo ý định điều trị. Tỷ lệ thành công là 86,7% ở nhóm thay thế và 80% ở nhóm tiêu chuẩn (chênh lệch rủi ro 6,7%, khoảng tin cậy 95% – 19,9 đến 33,2%, P 1,00). Các biến chứng trong vòng 1 phút sau khi tiêm adenosine cũng tương tự nhau ở cả hai nhóm, 14/15 bệnh nhân (93%) ở mỗi nhóm không có biến chứng, không có sự khác biệt đáng kể.

Kết luận: Không có bằng chứng về sự khác biệt giữa các phương pháp thay thế và tiêu chuẩn, về tỷ lệ thành công của đáp ứng điện tâm đồ và các biến chứng trong vòng một phút sau khi tiêm adenosine. Phương pháp tiêm adenosine tiêu chuẩn là phương pháp điều trị PSVT an toàn, dễ thực hiện và phổ biến rộng rãi.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 06/03/2023
2. Drugbank, Adenosin , truy cập ngày 06/03/2023.
3. Pubchem, Adenosin, truy cập ngày 06/03/2023.
4. Daengbubpha, P., Wittayachamnankul, B., Sutham, K., Chenthanakij, B., & Tangsuwanaruk, T. (2022). Comparing methods of adenosine administration in paroxysmal supraventricular tachycardia: a pilot randomized controlled trial. BMC Cardiovascular Disorders, 22(1), 15.