Adefovir

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Adefovir

Tên danh pháp theo IUPAC

2-(6-aminopurin-9-yl)ethoxymethylphosphonic acid

Nhóm thuốc

Thuốc kháng virus, thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside và nucleotide.

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J05 – Thuốc chống Virus dùng toàn thân

J05A – Thuốc chống Virus trực tiếp

J05AF – Các chất ức chế Enzym phiên mã ngược Nucleosid

J05AF08 – adefovir dipivoxil

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

6GQP90I798

Mã CAS

106941-25-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H12N5O4P

Phân tử lượng

273.19 g/mol

Cấu trúc phân tử

Adefovir là dẫn xuất của nhóm axit photphonic, có cấu trúc là axit methylphosphonic, trong đó một trong các hydro methyl đã được thay thế bằng nhóm ethoxy 2- (6-amino-9H-purin-9-yl)

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 136Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 18

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: >250 °C

Điểm sôi: 632.5±65.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.9±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 2.02 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 2.0 và 6.8

Chu kì bán hủy: 7,48 +/- 1,65 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 4%

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Độ ổn định lý hóa của adefovir là khá tốt trong điều kiện bình thường. Adefovir không bị phân hủy hoặc phân rã dễ dàng trong môi trường ẩm ướt hoặc ở nhiệt độ phòng. Tuy nhiên, như với bất kỳ chất liệu y tế nào, điều kiện bảo quản đúng cách là cần thiết để duy trì độ ổn định của adefovir.

Thông thường, adefovir được bảo quản ở nhiệt độ phòng (từ 20°C đến 25°C) và được đựng trong bao bì kín để bảo vệ khỏi ánh sáng mặt trời trực tiếp và độ ẩm cao. Khi được lưu trữ theo cách này, adefovir có thể duy trì độ ổn định và hiệu quả sử dụng trong thời gian dài.

Nguồn gốc

Adefovir, được biết đến với tên thương mại là Preveon và Hepsera, là một loại thuốc chỉ định được sử dụng để điều trị nhiễm trùng mãn tính do vi rút viêm gan B. Ban đầu, bis-POM PMEA, một dạng tiền chất của adefovir, đã được phát triển và sau đó chuyển thành adefovir. Adefovir được phân loại là một chất ức chế men sao chép ngược nucleotide (ntRTI) và được dùng dưới dạng uống. Nó cũng có thể được bào chế thành dạng tiền chất là thuốc adefovir dipivoxil, chứa hai đơn vị pivaloyloxymethyl, làm cho nó trở thành một dạng tiền chất của adefovir.

Việc phát hiện ra adefovir có thể được cho là do công trình của Antonín Holý tại Viện Hóa học Hữu cơ và Hóa sinh, Viện Hàn lâm Khoa học Cộng hòa Séc. Ban đầu, Gilead Sciences đã phát triển adefovir để điều trị HIV với tên thương hiệu Preveon. Tuy nhiên, vào tháng 11 năm 1999, một hội đồng chuyên gia đã khuyên FDA không phê duyệt loại thuốc này do lo ngại về mức độ nghiêm trọng và tần suất nhiễm độc thận khi sử dụng liều 60 hoặc 120 mg. Theo lời khuyên đó, FDA từ chối phê duyệt adefovir làm phương pháp điều trị HIV.

Trong khi Gilead Sciences đã ngừng phát triển adefovir cho HIV vào tháng 12 năm 1999, họ vẫn tiếp tục phát triển nó để điều trị viêm gan B (HBV), với liều lượng hiệu quả thấp hơn là 10 mg. Sự chấp thuận của FDA để sử dụng adefovir trong điều trị viêm gan B đã được cấp vào ngày 20 tháng 9 năm 2002 và adefovir được bán dưới tên thương hiệu Hepsera. Adefovir từ đó trở thành một phương pháp điều trị HBV được chấp thuận trong Liên minh Châu Âu kể từ tháng 3 năm 2003.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Adefovir là một dạng tương tự nucleotide mạch hở của adenosine monophosphate. Chất này được phosphoryl hóa trong tế bào thành adefovir diphosphate, một chất chuyển hóa có hoạt tính. Adefovir diphosphate hoạt động bằng cách ức chế DNA polymerase của virus viêm gan B (HBV) thông qua cạnh tranh với deoxyadenosine triphosphate, chất nền tự nhiên, và gây ra sự kết thúc chuỗi DNA sau khi kết hợp với DNA của virus. Hằng số ức chế (Ki) của adefovir diphosphate đối với HBV DNA polymerase là 0,1 uM. Ngoài ra, adefovir diphosphate cũng là một chất ức chế yếu của DNA polymerase alpha và gamma của con người với giá trị Ki lần lượt là 1,18 uM và 0,97 uM.

Ứng dụng trong y học

Adefovir có ứng dụng quan trọng trong lĩnh vực y học. Thuốc này được sử dụng để điều trị một số bệnh nhiễm trùng và viêm nhiễm, đặc biệt là viêm gan B (HBV).

Trong điều trị viêm gan B, adefovir được coi là một lựa chọn hiệu quả. Chất này hoạt động bằng cách ức chế hoạt động của DNA polymerase của virus viêm gan B. Khi adefovir kết hợp với DNA của virus, nó gây ra sự kết thúc chuỗi DNA, từ đó ngăn chặn sự sao chép và lây lan của virus trong cơ thể. Điều này giúp giảm tải virus trong gan và ức chế sự phát triển của bệnh.

Adefovir cũng đã được sử dụng trong nghiên cứu và điều trị HIV. Dược chất này có khả năng ức chế hoạt động của enzyme reverse transcriptase, một enzyme quan trọng trong quá trình sao chép ngược của virus HIV. Tuy nhiên, adefovir không được phê duyệt làm phương pháp điều trị HIV do mức độ nghiêm trọng và tần suất nhiễm độc thận khi sử dụng ở một số liều lượng cao.

Ứng dụng của adefovir không chỉ giới hạn trong viêm gan B và HIV. Nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng adefovir có khả năng ức chế một số virus khác, chẳng hạn như virus Herpes simplex. Tuy nhiên, việc sử dụng của adefovir trong điều trị các loại virus khác vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu và chưa được chấp thuận rộng rãi.

Trước khi sử dụng adefovir hoặc bất kỳ loại thuốc nào, luôn cần tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên gia và tuân thủ đúng liều lượng và hướng dẫn sử dụng. Cũng như các thuốc khác, adefovir có thể gây ra một số tác dụng phụ và tương tác thuốc, do đó, việc kiểm tra sức khỏe tổng quát và tiền sử bệnh của bệnh nhân trước khi sử dụng thuốc là cần thiết.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống dạng tiền chất adefovir dipivoxil, sinh khả dụng của adefovir ước tính là khoảng 59%. Một liều duy nhất 10 mg adefovir dipivoxil uống ở người lớn dẫn đến đạt nồng độ cao nhất của adefovir trong huyết tương trong khoảng thời gian từ 0,58 đến 4 giờ. Thức ăn không có tác động đến diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) của adefovir.

Phân bố

Liên kết in vitro của adefovir với huyết tương người hoặc protein huyết thanh người là nhỏ hơn hoặc bằng 4% trong khoảng nồng độ adefovir từ 0,1 đến 25 ug/mL. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch 1,0 hoặc 3,0 mg/kg/ngày lần lượt là 392 +/- 75 và 352 +/- 9 mL/kg.

Chuyển hóa

Sau khi uống, adefovir dipivoxil nhanh chóng chuyển hóa thành adefovir. 45% liều dùng được tìm thấy dưới dạng adefovir trong nước tiểu trong vòng 24 giờ sau khi uống liều 10 mg adefovir.

Thải trừ

Adefovir được tiết ra qua nước tiểu thông qua quá trình lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận. Nồng độ adefovir trong huyết tương giảm theo một mô hình theo cấp số mũ theo thời gian, với thời gian bán thải cuối cùng là 7,48 +/- 1,65 giờ.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Độc tính trên thận, được đặc trưng bởi khởi phát muộn, là độc tính giới hạn liều chính của adefovir và cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị mãn tính (dài hạn) với liều khuyến cáo của thuốc. Chậm bắt đầu tăng dần creatinin huyết thanh và giảm phốt pho huyết thanh là độc tính hạn chế điều trị của liệu pháp adefovir trong các nghiên cứu lâm sàng đánh giá việc sử dụng liều cao thuốc để điều trị nhiễm vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) (60 hoặc 120 mg) hàng ngày) hoặc sử dụng liều cao để điều trị nhiễm HBV mạn tính (30 mg mỗi ngày).

Nhiễm axit lactic và gan to nặng kèm theo nhiễm mỡ, bao gồm một số trường hợp tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân chỉ dùng các chất tương tự nucleoside hoặc kết hợp với thuốc kháng retrovirus. Hầu hết các trường hợp được báo cáo đều có phụ nữ tham gia; béo phì và điều trị lâu dài với các chất ức chế men sao chép ngược nucleoside cũng có thể là các yếu tố nguy cơ. Các chất tương tự nucleoside nên được sử dụng thận trọng đặc biệt ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đã biết đối với bệnh gan; tuy nhiên, nhiễm toan lactic và gan to nặng kèm theo nhiễm mỡ đã được báo cáo ở những bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ đã biết.

Ngoài các báo cáo về phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng, các phản ứng bất lợi có thể xảy ra sau đây cũng đã được xác định trong quá trình sử dụng adefovir sau khi được phê duyệt. Bởi vì những sự kiện này đã được báo cáo một cách tự nguyện từ một quần thể có quy mô không xác định, nên không thể thực hiện các ước tính về tần suất. Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: giảm phosphat máu; Rối loạn tiêu hóa: viêm tụy; Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết: bệnh cơ, nhuyễn xương (biểu hiện là đau xương và có thể góp phần gây gãy xương), cả hai đều liên quan đến bệnh lý ống thận gần; Rối loạn thận và tiết niệu: suy thận, hội chứng Fanconi, bệnh lý ống thận gần.

Tính an toàn

Adefovir được cho là không phải nguyên nhân đáng kể gây ra tình trạng tổn thương gan do thuốc, nhưng việc bắt đầu điều trị và ngừng điều trị đột ngột có thể dẫn đến đợt cấp thoáng qua của bệnh viêm gan B tiềm ẩn.

Không có bằng chứng về sự xuất hiện của HBV kháng adefovir trong các nghiên cứu lâm sàng kéo dài 48 tuần đánh giá đơn trị liệu bằng adefovir dipivoxil ở bệnh nhân nhiễm HBV; tuy nhiên, kháng thuốc hoặc giảm đáp ứng virus học đã được báo cáo ở một số bệnh nhân nhiễm HBV sau ít nhất 56 tuần đơn trị liệu bằng adefovir. Đề kháng với adefovir có thể dẫn đến tải lượng virus HBV tăng trở lại, điều này có thể dẫn đến tình trạng nhiễm HBV trầm trọng hơn; nếu bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan, điều này có thể dẫn đến gan mất bù và tử vong.

Sử dụng adefovir để điều trị nhiễm HBV mạn tính ở những bệnh nhân nhiễm HIV không được phát hiện hoặc không được điều trị có thể dẫn đến sự xuất hiện kháng thuốc của HIV. Mặc dù adefovir có hoạt tính chống lại HIV trong ống nghiệm, nhưng liều lượng của thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm HBV (10 mg mỗi ngày) đã không được chứng minh là có thể ức chế nồng độ RNA của HIV ở bệnh nhân nhiễm HIV.

Tương tác với thuốc khác

Adefovir không nên được sử dụng đồng thời với VIREAD (tenofovir disoproxil fumarate) hoặc các sản phẩm có chứa tenofovir disoproxil fumarate bao gồm TRUVADA (viên kết hợp emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate), ATRIPLA (viên kết hợp efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate) và COMPLERA (emtricitabine/rilpivirine) /tenofovir disoproxil fumarat).

Có khả năng tăng nguy cơ nhiễm độc thận ở những bệnh nhân đang dùng các loại thuốc gây độc cho thận khác (ví dụ: aminoglycoside, cyclosporine, tacrolimus, vancomycin, một số thuốc chống viêm không steroid [NSAIAs]); việc sử dụng đồng thời adefovir với các thuốc này nên được giám sát chặt chẽ.

Tương tác dược động học (tăng 33% nồng độ đỉnh trong huyết tương và tăng 23% AUC của adefovir) có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời với ibuprofen. Tuy nhiên, tầm quan trọng lâm sàng của tương tác này không rõ và có thể xảy ra do tăng sinh khả dụng đường uống của adefovir.

Lưu ý khi sử dụng Adefovir

Các đợt cấp nặng của viêm gan đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã ngừng điều trị viêm gan B bao gồm adefovir. Do đó, chức năng gan nên được theo dõi chặt chẽ dựa trên lâm sàng và kết quả xét nghiệm trong ít nhất vài tháng ở những bệnh nhân ngừng điều trị bằng thuốc chống viêm gan B. Nếu thích hợp, việc tiếp tục điều trị bằng thuốc chống viêm gan B có thể được đảm bảo.

Ở những bệnh nhân có nguy cơ hoặc có rối loạn chức năng thận tiềm ẩn, sử dụng adefovir kéo dài có thể dẫn đến độc tính trên thận. Những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ chức năng thận và có thể cần điều chỉnh liều.

Xét nghiệm kháng thể HIV nên được cung cấp cho tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị bằng adefovir.

Nên ngừng điều trị bằng adefovir ở bất kỳ bệnh nhân nào có biểu hiện lâm sàng hoặc xét nghiệm gợi ý nhiễm axit lactic hoặc nhiễm độc gan rõ rệt (gan to và nhiễm mỡ có hoặc không tăng transaminase rõ rệt,…).

Để giảm nguy cơ kháng thuốc lâm sàng ở bệnh nhân HBV kháng lamivudine, adefovir nên được sử dụng kết hợp với lamivudine; adefovir không nên được sử dụng đơn trị liệu. Nên cân nhắc điều chỉnh phương pháp điều trị nếu nồng độ HBV DNA trong huyết thanh vẫn lớn hơn 1000 copies/mL khi tiếp tục điều trị.

Một vài nghiên cứu của Adefovir trong Y học

So sánh hiệu quả của Lamivudine cộng với adefovir so với entecavir trong điều trị viêm gan B mãn tính kháng Lamivudine

Comparison of the efficacy of Lamivudine plus adefovir versus entecavir in the treatment of Lamivudine-resistant chronic hepatitis B: a systematic review and meta-analysis

Đặt vấn đề: Nhiễm vi rút viêm gan B vẫn là một trong những mối đe dọa sức khỏe chính trên toàn thế giới. Hiện nay, liệu pháp phối hợp lamivudine với adefovir hoặc đơn trị liệu entecavir thường được sử dụng để điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn tính kháng lamivudine (CHB). Tuy nhiên, có rất ít so sánh có hệ thống giữa hiệu quả của lamivudine cộng với adefovir và hiệu quả của entecavir trong điều trị những bệnh nhân này.

Mục tiêu: Mục tiêu của nghiên cứu có hệ thống và phân tích tổng hợp này là đánh giá hiệu quả của lamivudine cộng với adefovir so với entecavir trong điều trị bệnh nhân CHB kháng lamivudine.

Phương pháp: Tìm kiếm tài liệu toàn diện về PUBMED, Web of Science, cơ sở dữ liệu WANFANG, Cơ quan đăng ký thử nghiệm có kiểm soát của trung tâm Cochrane và Cơ sở dữ liệu đánh giá có hệ thống của Cochrane, đã được sàng lọc để thu thập các trích dẫn từ tháng 1 năm 1990 đến tháng 1 năm 2012 trong nghiên cứu này. Phân tích dữ liệu được thực hiện bằng cách sử dụng Phần mềm quản lý đánh giá 5.1.

Kết quả: Tám nghiên cứu phù hợp để phân tích. Tổng số 696 bệnh nhân CHB kháng lamivudine đã được nghiên cứu và phân nhóm theo phương pháp điều trị: 341 bệnh nhân trong nhóm entecavir và 355 bệnh nhân trong nhóm lamivudine cộng với adefovir. Kết quả cho thấy tỷ lệ nồng độ DNA của vi-rút viêm gan B không phát hiện được, mức bình thường hóa alanine aminotransferase, mất kháng nguyên e của vi-rút viêm gan B và chuyển đổi huyết thanh kháng nguyên e của vi-rút viêm gan B không khác biệt đáng kể giữa nhóm lamivudine cộng với adefovir và nhóm entecavir. Hơn nữa, tỷ lệ phản ứng bất lợi cũng không khác biệt đáng kể giữa 2 nhóm. Tuy nhiên, đột phá về virus học đối với những bệnh nhân kháng lamivudine ở nhóm entecavir cao hơn so với nhóm lamivudine cộng với adefovir.

Kết luận: Đối với những bệnh nhân CHB kháng lamivudine này, lamivudine cộng với adefovir là một lựa chọn điều trị tốt hơn so với entecavir đơn độc.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Adefovir, truy cập ngày 2 tháng 7 năm 2023.
Huang, Z. B., Zhao, S. S., Huang, Y., Dai, X. H., Zhou, R. R., Yi, P. P., Chen, R. C., Li, W. T., Zhang, B. X., Li, N., & Fan, X. G. (2013). Comparison of the efficacy of Lamivudine plus adefovir versus entecavir in the treatment of Lamivudine-resistant chronic hepatitis B: a systematic review and meta-analysis. Clinical therapeutics, 35(12), 1997–2006. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2013.10.002
Pubchem, Adefovir, truy cập ngày 2 tháng 7 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội