Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Aciclovir (Acyclovir)

Tên danh pháp theo IUPAC

2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-1H-purin-6-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống virus

Mã ATC

D – Da liễu

D06 – Thuốc kháng sinh và hóa trị liệu dùng trong khoa da liễu

D06B – Hóa trị liệu dùng tại chỗ

D06BB – Thuốc kháng Virus

D06BB03 – Aciclovir

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J05 – Thuốc chống Virus dùng toàn thân

J05A – Thuốc chống Virus trực tiếp

J05AB – Nucleosid và Nucleotid trừ các chất ức chế Enzym phiên mã ngược

J05AB01 – Aciclovir

S – Các giác quan

S01 – Thuốc mắt

S01A – Thuốc chống nhiễm khuẩn

S01AD – Các thuốc kháng Virus

S01AD03 – Aciclovir

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

X4HES1O11F

Mã CAS

59277-89-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H11N5O3

Phân tử lượng

225.20 g/mol

Cấu trúc phân tử

Acyclovir là một oxopurine được thay thế bằng một (2-hydroxyethoxy) methyl thế ở vị trí 9.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 115Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 255°C

Điểm sôi: 595°C

Độ tan trong nước: 1.41mg/mL ở 25°C

Hằng số phân ly pKa: 2.52 và 9.35

Chu kì bán hủy: 2 – 3 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 9 – 33%

Dạng bào chế

Viên nén Acyclovir 400mg,

Viên nén Acyclovir 800mg (Acyclovir Stella 800mg)

Viên nang Acyclovir 200mg;

Bột pha tiêm: 1 g, 500 mg, 250 mg;

Hỗn dịch uống: Lọ 200 mg/5 ml, 5 g/125 ml, 4 g/50 ml;

Thuốc mỡ dùng ngoài 5%: tuýp 3 g, 15 g;

Thuốc mỡ tra mắt 3%: tuýp 4,5 g;

Kem thuốc Acyclovir bôi ngoài da 5%: tuýp 2 g, 10 g.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản ở 15 – 25 °C, tránh ẩm và ánh sáng.

Nguồn gốc

Acyclovir có phải là kháng sinh không? Aciclovir, một thành tựu đáng kể trong lĩnh vực điều trị kháng vi-rút, được coi là bước đầu cho một kỷ nguyên mới trong lĩnh vực này. Điều đáng chú ý là thuốc này có khả năng lựa chọn cao và gây ít độc hại cho tế bào. Acyclovir là thuốc gì? Kể từ khi phát hiện vào những năm 1970, Aciclovir đã được sử dụng thành công để điều trị các bệnh nhiễm trùng do hầu hết các loài vi-rút herpes, bao gồm herpes simplex và varicella zoster.

Aciclovir được tổng hợp từ một nucleoside được phân lập từ bọt biển Caribe, gọi là Cryptotethya crypta, sau công trình nghiên cứu về acycloadenosine, một hợp chất tương tự adenosine có hoạt tính kháng vi-rút tiềm năng, do Howard Schaeffer, Robert Vince, S. Bittner và S. Gurwara đồng hợp tác.

Schaeffer sau đó gia nhập Burroughs Wellcome và tiếp tục nghiên cứu và phát triển aciclovir với sự hỗ trợ của dược sĩ Gertrude B. Elion. Bằng sáng chế của Hoa Kỳ về aciclovir đã được công nhận và ban hành vào năm 1979, trong đó Schaeffer được liệt kê là nhà phát minh chính.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Acyclovir 400mg là thuốc gì? Aciclovir (hay còn gọi là acycloguanosin) là một purin nucleosid tổng hợp, có tác dụng chống lại virus herpes simplex và varicella zoster. Để có tác dụng, aciclovir cần được phosphoryl hóa thành dạng hoạt động gọi là aciclovir triphosphat.

Quá trình này diễn ra thông qua nhiều bước, bao gồm chuyển đổi từ aciclovir thành aciclovir monophosphat bởi enzym thymidin kinase của virus, sau đó chuyển tiếp thành aciclovir diphosphat bởi enzym guanylat kinase của tế bào, và cuối cùng thành aciclovir triphosphat bởi một số enzym khác trong tế bào.

Aciclovir triphosphat ức chế sự tổng hợp ADN và sự nhân lên của virus bằng cách ức chế enzym ADN polymerase và gắn kết vào ADN của virus mà không gây ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa bình thường trong tế bào. Trong tế bào không bị nhiễm virus herpes, aciclovir chỉ được enzym tế bào phosphoryl hóa với mức độ tối thiểu.

Đối với một số virus như Epstein-Barr và Cytomegalovirus, aciclovir cũng có thể chuyển thành aciclovir triphosphat thông qua cơ chế khác do thuốc có tác dụng với những virus này mà không cần enzym thymidin kinase. Tuy nhiên, cơ chế chính xác của hoạt động chống lại các virus nhạy cảm như Epstein-Barr và Cytomegalovirus vẫn chưa được rõ ràng và cần được nghiên cứu thêm.

Aciclovir có tác dụng mạnh nhất đối với virus herpes simplex typ 1 (HSV-1), kém hơn đối với virus herpes simplex typ 2 (HSV-2) và virus varicella zoster (VZV), và tác dụng yếu nhất đối với Epstein-Barr và Cytomegalovirus (CMV). Ngoài ra, aciclovir không có tác dụng chống lại các virus tiềm ẩn, tuy nhiên có một số bằng chứng cho thấy nó có thể ức chế virus herpes simplex tiềm ẩn trong giai đoạn tái hoạt động ban đầu.

Tuy nhiên, việc kháng thuốc trở thành một vấn đề đối với các bệnh nhân suy giảm miễn dịch, đặc biệt là những người bị nhiễm virus herpes simplex kháng aciclovir trên da và niêm mạc. Một cơ chế kháng thuốc là sự xuất hiện các biến thể thiếu hụt enzym thymidin kinase của virus, enzym quan trọng để chuyển đổi aciclovir thành dạng hoạt động. Ngoài ra, cũng có cơ chế kháng thuốc khác như thay đổi đặc tính của thymidin kinase hoặc giảm sự nhạy cảm của enzym ADN polymerase của virus.

Ứng dụng trong y học

Aciclovir được sử dụng để điều trị nhiễm vi-rút herpes simplex (HSV) và vi-rút varicella zoster trong một số tình huống y tế, bao gồm: Điều trị và phòng ngừa Herpes sinh dục đơn giản; Herpes sơ sinh; Herpes simplex labialis (mụn rộp); Bệnh zona; Thủy đậu cấp tính ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch; Viêm não herpes đơn giản; Nhiễm HSV niêm mạc cấp tính ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch; Herpes mắt và viêm bờ mi herpes simplex (một dạng nhiễm trùng mắt herpes mãn tính); Phòng ngừa virus herpes ở những người bị suy giảm miễn dịch (như những người đang hóa trị ung thư).

Hiệu quả của aciclovir trong điều trị nhiễm vi-rút Epstein–Barr (EBV) chưa được rõ ràng. Nó không được chứng minh là hữu ích đối với bệnh bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng do EBV. Valaciclovir và aciclovir hoạt động bằng cách ức chế sự sao chép DNA của vi rút, nhưng hiện chỉ có ít bằng chứng về hiệu quả chống lại vi rút Epstein–Barr. Hơn nữa, chúng có nguy cơ gây ra tình trạng kháng thuốc kháng vi rút và có thể gây tác dụng phụ không thoải mái (trong 1% đến 10% trường hợp).

Aciclovir uống ít có tác dụng giảm đau sau bệnh zona. Trong trường hợp mụn rộp ở mắt, aciclovir có thể hiệu quả và an toàn hơn idoxuridine. Hiệu quả của aciclovir nhỏ mắt so với brivudine nhỏ mắt chưa rõ.

Aciclovir tiêm tĩnh mạch có hiệu quả trong điều trị các tình trạng y tế nghiêm trọng do các loại vi rút herpes gây ra, bao gồm nhiễm trùng cục bộ nghiêm trọng do vi rút herpes, mụn rộp sinh dục nặng, thủy đậu và viêm não do vi rút herpes. Nó cũng có hiệu quả trong nhiễm trùng herpes toàn thân hoặc chấn thương, bệnh chàm herpeticum và viêm màng não do virus herpes.

Nghiên cứu từ những năm 1980 đã chỉ ra một số hiệu quả trong việc giảm số lượng và thời gian tổn thương nếu aciclovir được sử dụng ở giai đoạn đầu của đợt bùng phát. Hiệu quả của aciclovir cũng đã được chứng minh trong cả giai đoạn đầu và giai đoạn cuối của đợt bùng phát, và nghiên cứu gần đây đã cải thiện phương pháp luận và độ tin cậy từ các nghiên cứu trước đó.

Các thử nghiệm về aciclovir cho thấy thuốc không có vai trò trong việc ngăn ngừa lây truyền HIV, nhưng nó có thể giúp làm chậm sự tiến triển của bệnh HIV ở những người không sử dụng liệu pháp kháng vi-rút (ART). Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nghiên cứu các chiến lược phi ART đơn giản và giá rẻ, chẳng hạn như aciclovir và cotrimoxazole, ở những người nhiễm HIV.

Dược động học

Hấp thu

Aciclovir có độ hấp thu kém qua đường uống. Sinh khả dụng khi uống dao động từ 10% đến 20%. Quá trình hấp thu không bị ảnh hưởng bởi việc ăn uống, do đó Acyclovir uống trước hay sau ăn đều được. Sau khi uống, thời gian cần để đạt đến nồng độ cao nhất trong huyết thanh là từ 1,5 đến 2 giờ.

Sau khi tiêm tĩnh mạch dạng muối natri của aciclovir, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt khoảng 50% so với nồng độ trong huyết thanh.

Aciclovir thường hấp thu rất ít khi được bôi lên da không bị tổn thương, nhưng khả năng hấp thu có thể tăng lên khi công thức bào chế thay đổi. Việc sử dụng aciclovir dưới dạng thuốc mỡ tra mắt 3% cho phép đạt được nồng độ tương đối cao trong thủy dịch mắt, tuy nhiên, lượng aciclovir hấp thu vào máu là không đáng kể.

Phân bố

Aciclovir được phân bố rộng trong cơ thể và các cơ quan như thận, não, phổi, cơ, tử cung, ruột, gan, lách, niêm mạc, dịch âm đạo, thủy dịch, tinh dịch, nước mắt và dịch não tủy. Nó kết hợp với protein trong mức thấp (9-33%). Aciclovir có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai và được chuyển vào sữa mẹ với nồng độ gấp 3 lần so với nồng độ trong huyết thanh mẹ.

Chuyển hóa

Acyclovir trải qua quá trình chuyển hóa một phần trong gan thành 9-carboxymethoxymethylguanin (CMMG) và một lượng nhỏ thành 8-hydroxy-9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin.

Thải trừ

Aciclovir chủ yếu được thải ra qua nước tiểu dưới dạng không biến đổi qua quá trình lọc cầu thận và tiết ống thận. Khoảng 2% tổng liều được thải ra qua phân. Phần lớn liều tĩnh mạch đơn được tiết ra qua nước tiểu dưới dạng không biến đổi trong vòng 24 giờ.

Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 30-90% liều tĩnh mạch đơn được tiết ra qua nước tiểu dưới dạng không biến đổi trong vòng 72 giờ, xấp xỉ 8-14% và dưới 0,2% được tiết ra qua nước tiểu dưới dạng CMMG và 8-hydroxy-9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin (tương ứng).

Ở người bệnh có chức năng thận bình thường, nửa đời thải ra khoảng 2-3 giờ; trong khi ở người bệnh suy thận mạn, thời gian này tăng lên và có thể lên đến 19,5 giờ ở bệnh nhân vô niệu. Trong quá trình thẩm phân máu, nửa đời thải ra giảm xuống còn 5,7 giờ và khoảng 60% liều aciclovir được đào thải trong quá trình thẩm phân.

Phương pháp sản xuất

Quá trình tổng hợp aciclovir ban đầu được công bố bởi các nhà khoa học từ Đại học Buffalo như sau:

Trong bước đầu tiên, 2,6-dicloropurine được thực hiện quá trình alkyl hóa bằng 1-benzoyloxy-2-chloromethoxyethane. Nhóm clo ở vị trí thứ 6 trên vòng dị vòng có khả năng tham gia phản ứng mạnh hơn so với nhóm clo ở vị trí thứ 2, do đó nó có thể được thay thế một cách chọn lọc bằng nhóm amin. Sau đó, nhóm amin này được chuyển đổi thành amit thông qua sử dụng axit nitơ. Cuối cùng, nhóm clo còn lại được thay thế bằng nhóm amin của aciclovir bằng cách sử dụng amoniac trong metanol.

Độc tính ở người

Khi sử dụng quá liều aciclovir, có thể xuất hiện các triệu chứng như kích động, hôn mê, co giật, ngủ lịm và kết tủa trong ống thận. Các triệu chứng này thường xảy ra nhiều hơn ở những bệnh nhân sử dụng liều cao mà không được theo dõi cân bằng nước và điện giải hoặc có chức năng thận bị suy giảm.

Tính an toàn

Việc sử dụng aciclovir cho phụ nữ mang thai chỉ nên được thực hiện khi lợi ích của việc điều trị vượt quá nguy cơ có thể gây ra cho thai nhi. Dù aciclovir được bài tiết qua sữa mẹ khi sử dụng đường uống, hiện chưa có thông tin về tác dụng có hại cho trẻ bú mẹ khi người mẹ đang sử dụng aciclovir. Tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng thuốc đối với người cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Probenecid làm tăng nửa đời và AUC của aciclovir trong huyết tương, làm giảm quá trình thải trừ qua nước tiểu và độ thanh thải của aciclovir.

Khi dùng đồng thời zidovudin và aciclovir, có thể gây ra trạng thái ngủ lì và lơ mơ. Cần theo dõi người bệnh một cách cẩn thận khi sử dụng cả hai loại thuốc này cùng nhau.

Interferon có thể tăng hiệu quả chống lại virus HSV-1 của aciclovir trong nghiên cứu in vitro. Tuy nhiên, tương tác này trên con người trong tình huống lâm sàng vẫn chưa được rõ ràng.

Sử dụng đồng thời với Amphotericin B và ketoconazol có thể làm tăng hiệu lực chống virus của aciclovir.

Khi sử dụng aciclovir dạng tiêm, cần thận trọng với những người bệnh đã sử dụng methotrexat trong tủy sống.

Lưu ý khi sử dụng Acyclovir

Acyclovir 200mg liều dùng như thế nào? Cần thận trọng khi sử dụng aciclovir đối với những người suy thận, liều dùng phải điều chỉnh dựa trên tỷ lệ thải creatinin. Việc tiêm truyền tĩnh mạch nên được thực hiện chậm, với thời gian ít nhất 1 giờ để tránh tạo kết tủa aciclovir trong thận. Tránh tiêm nhanh hoặc tiêm một lượng lớn. Nên uống đủ nước. Nguy cơ suy thận tăng lên nếu dùng aciclovir cùng với các thuốc gây độc tác động lên thận.

Điều trị tiêm truyền tĩnh mạch với liều cao có thể gây tăng creatinin trong máu và có thể có hồi phục, đặc biệt là với những người bệnh bị mất nước, có khả năng tạo kết tủa aciclovir trong ống thận.

Việc tiêm tĩnh mạch aciclovir có thể gây ra các biểu hiện của bệnh não. Cần thận trọng khi tiêm cho những người bị các bệnh về hệ thần kinh, gan, thận, rối loạn điện giải, trạng thái thiếu oxy. Phải cẩn thận khi sử dụng cho những người đã có phản ứng thần kinh sau khi sử dụng các loại thuốc độc tác động vào tế bào hoặc đã tiêm methotrexat vào tủy sống hoặc interferon.

Một vài nghiên cứu của Acyclovir trong Y học

Acyclovir có hiệu quả trong điều trị bệnh thủy đậu ở trẻ em và thanh thiếu niên không?

Đặt vấn đề: Thủy đậu là một bệnh truyền nhiễm thường gặp và rất dễ lây lan, do vi rút Varicella zoster gây ra. Theo truyền thống, người ta khuyến nghị nên tập trung vào việc kiểm soát các triệu chứng, vì vẫn còn tranh cãi về vai trò của thuốc kháng vi-rút, đặc biệt là ở trẻ em và thanh thiếu niên.

Phương pháp: Để trả lời câu hỏi này, các nhà nghiên cứu đã sử dụng Epistemonikos, cơ sở dữ liệu lớn nhất về đánh giá hệ thống về sức khỏe, được duy trì bằng cách sàng lọc nhiều nguồn thông tin, bao gồm MEDLINE, EMBASE, Cochrane, trong số những nguồn khác.

Các nhà nghiên cứu đã trích xuất dữ liệu từ các đánh giá có hệ thống, phân tích lại dữ liệu của các nghiên cứu chính, tiến hành phân tích tổng hợp và tạo bảng tóm tắt kết quả bằng cách sử dụng phương pháp GRADE.

Kết quả và kết luận: Đã xác định ba tổng quan hệ thống bao gồm tổng thể ba nghiên cứu, tất cả đều tương ứng với các thử nghiệm ngẫu nhiên. Việc sử dụng acyclovir có thể không làm giảm các biến chứng liên quan và không rõ liệu nó có làm giảm các tổn thương hoặc ngứa hay không vì độ chắc chắn của bằng chứng là rất thấp.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Acyclovir, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. González, F., & Rojas, P. (2018). Is acyclovir effective for the treatment of varicella in children and adolescents?. ¿Es efectivo el aciclovir en el tratamiento de la varicela en niños y adolescentes?. Medwave, 18(6), e7269. https://doi.org/10.5867/medwave.2018.06.7268
3. Pubchem, Acyclovir, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội