Acid Valproic

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Valproic acid

Tên danh pháp theo IUPAC

2-propylpentanoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống động kinh; thuốc chống loạn thần, thuốc chống đau nửa đầu, chất ức chế histon deacetylase

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N03 – Thuốc chống động kinh

N03A – Thuốc chống động kinh

N03AG – Các dẫn chất cảu Acid béo

N03AG01 – Valproic acid

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

614OI1Z5WI

Mã CAS

99-66-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H16O2

Phân tử lượng

144.21 g/mol

Cấu trúc phân tử

Axit valproic là một axit béo bão hòa chuỗi nhánh bao gồm một nhóm thế propyl trên thân axit pentanoic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 37.3Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 10

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 222°C

Tỷ trọng riêng: 0.904 g/cu cm ở 25 °C

Độ tan trong nước: 1.3mg/mL

Chu kì bán hủy: 10,6 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 90%

Dạng bào chế

Viên nang Vanproic acid 500 mg,125 mg, 250 mg.

Viên nén Acid valproic 200 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg.

Siro: 250 mg/5ml (5 ml, 10 ml, 480 ml).

Dung dịch tiêm: 100 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản nang và viên nén ở 15 – 25 độ C, nơi khô ráo. Bảo quản sirô ở nhiệt độ dưới 30 độ C.

Dung dịch tiêm natri valproat sau khi pha với dung môi thích hợp có thể giữ ổn định trong vòng ít nhất 24 giờ.

Nguồn gốc

Acid Valproic thuộc nhóm nào? Axit Valproic, còn được gọi là valproate, là một dẫn xuất axit béo và thuốc chống co giật, được lần đầu tổng hợp vào năm 1881 bởi Beverly S. Burton. Trong suốt hơn một thế kỷ, nó đã được sử dụng rộng rãi như một dung môi hữu cơ trong công nghiệp sản xuất và dược phẩm.

Vào năm 1963, trong quá trình nghiên cứu tác dụng chống co giật của khelline, George Carraz tình cờ phát hiện rằng tất cả các mẫu được hòa tan trong axit valproic đều có tác dụng chống co giật tương tự nhau. Điều này dẫn đến sự quan tâm đối với axit valproic như một chất chống co giật tiềm năng.

Sau đó, vào ngày 28 tháng 2 năm 1978, FDA đã chấp thuận sử dụng axit valproic với tên thương mại là Depakene (Acid valproic thuốc biệt dược). Từ đó, axit valproic đã được nghiên cứu về tác dụng bảo vệ thần kinh, chống trầm cảm và chống đau nửa đầu. Ngoài ra, nó cũng đã trở thành một chất quan tâm trong nghiên cứu ung thư do khả năng chống tăng sinh, và đã được thử nghiệm trên nhiều loại ung thư khác nhau.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Valproic acid là thuốc gì? Valproat natri hoặc valproic acid là một loại thuốc chống động kinh, khi đi qua đường tiêu hóa, nó phân ly thành ion valproat. Tác dụng chống động kinh của valproat được cho là do ức chế chất dẫn truyền thần kinh gamma-aminobutyric acid (GABA). Valproat có thể tăng nồng độ GABA bằng cách ức chế quá trình chuyển hóa GABA hoặc tăng hoạt tính của GABA trong khe nhân tế bào thần kinh. Do đó, valproat có thể được sử dụng để điều trị nhiều loại cơn động kinh.

Ngoài ra, axit valproic cũng có khả năng ức chế histon deacetylase 1 (HDAC1), một enzym có liên quan đến virus HIV tiềm ẩn và tăng biểu hiện trong tế bào T CD4. Vì vậy, axit valproic có thể có tác dụng ức chế sự lây nhiễm tiềm ẩn trong tế bào T CD4 của bệnh nhân nhiễm HIV.

Một nghiên cứu nhỏ trên 4 bệnh nhân HIV đã đánh giá tác dụng này sau 16-18 tuần điều trị kết hợp giữa axit valproic và enfuvirtide, và cho thấy có sự giảm đáng kể tỷ lệ virus HIV còn khả năng sao chép trong tế bào T CD4. Tuy nhiên, cần thực hiện các nghiên cứu quy mô lớn hơn để đánh giá tác dụng của axit valproic đối với bệnh nhân nhiễm HIV.

Ứng dụng trong y học

Valproic acid, còn được gọi là acid valproic, là một loại thuốc được sử dụng trong lĩnh vực y học để điều trị một số loại bệnh rối loạn tâm thần và cảnh giác mất cân bằng. Với các tính chất ổn định và hiệu quả của nó, Valproic acid đã trở thành một công cụ quan trọng trong điều trị nhiều tình trạng bệnh lý.

Acid valproic chỉ định như thế nào? Một trong những ứng dụng chính của Valproic acid là trong điều trị các loại co giật. Nó được sử dụng để kiểm soát co giật trong các trường hợp như động kinh và co giật do tác dụng phụ của các loại thuốc khác. Valproic acid có khả năng ức chế sự phát triển của co giật và làm giảm tần suất và cường độ của chúng. Ngoài ra, nó cũng được sử dụng trong điều trị loạn rối cảm xúc và cảm giác do bệnh tâm thần.

Valproic acid cũng được tìm thấy có hiệu quả trong việc điều trị bệnh lý hệ thần kinh như bệnh tăng động giảm chú ý (ADHD) và bệnh lý tự kỷ. Nó có khả năng cân bằng các hệ thống hóa học trong não, giúp cải thiện các triệu chứng như sự không tập trung, hiperactivity và khó khăn trong giao tiếp xã hội. Valproic acid cũng có khả năng ổn định tâm trạng và giảm triệu chứng loạn thần lưỡng cực.

Ngoài ra, Valproic acid còn được sử dụng để điều trị các bệnh lý khác như chứng lo âu, chứng hỗn hợp tâm thần và cảm giác tương đối. Thuốc này có tác động lên hệ thần kinh trung ương, tăng cường hoạt động của chất thụ thể axit gamma-aminobutyric (GABA) – một chất dẫn truyền thần kinh chủ chốt – giúp làm giảm các triệu chứng liên quan đến tâm lý và cảm xúc.

Dược động học

Hấp thu

Acid valproic được hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ cao nhất của acid valproic trong huyết tương thường xuất hiện từ 1 đến 4 giờ sau khi uống liều duy nhất của acid valproic hoặc dạng muối natri valproat, và từ 3 đến 5 giờ sau khi uống liều duy nhất của natri divalproex. Hiệu quả điều trị thường bắt đầu xuất hiện sau vài ngày đến một tuần kể từ khi bắt đầu sử dụng thuốc.

Khi dùng cùng với thức ăn, acid valproic được hấp thu chậm hơn, nhưng điều này không ảnh hưởng đến tổng lượng hấp thu. Sự hấp thu của valproat từ dạng viên giải phóng kéo dài và viên nang chứa hạt tương đương với viên nang bình thường chứa acid valproic.

Khi sử dụng viên nén giải phóng chậm hoặc dạng tiêm tĩnh mạch với liều 250 mg acid valproic, sau 4 ngày, cả hai dạng bào chế có hiệu quả tương đương nhau về diện tích dưới đường cong (AUC), nồng độ cao nhất và nồng độ thấp nhất của thuốc trong huyết tương, cả ở trạng thái ổn định và sau khi sử dụng liều khởi đầu. Tuy nhiên, thời gian để đạt đến nồng độ cao nhất trong huyết tương là khoảng 4 giờ sau khi uống viên nén và 1 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch.

Chưa xác định được mối tương quan chính xác giữa liều dùng hàng ngày, nồng độ thuốc trong huyết tương và tác dụng điều trị. Tuy nhiên, thông thường, phạm vi nồng độ 50 – 100 mg/lít valproat toàn phần trong huyết tương được coi là phạm vi điều trị, mặc dù một số bệnh nhân có thể có tác dụng ở nồng độ thấp hơn hoặc cao hơn.

Phân bố

Valproat liên kết chặt (90%) với protein trong huyết tương khi được sử dụng ở liều điều trị, tuy nhiên, mức độ liên kết phụ thuộc vào nồng độ và giảm khi nồng độ valproat cao.

Sự liên kết này có thể thay đổi tùy theo từng bệnh nhân và có thể bị ảnh hưởng bởi các acid béo hoặc các thuốc có liên kết mạnh như salicylat. Một số bác sĩ ưa thích theo dõi nồng độ valproat tự do vì đây là yếu tố có thể phản ánh chính xác hơn sự thâm nhập valproat vào hệ thần kinh trung ương.

Chuyển hóa

Valproat chủ yếu trải qua quá trình chuyển hóa tại gan. Các con đường chuyển hóa chính bao gồm glucuronid hóa, beta oxy hóa tại tế bào và oxy hóa tại microsom. Các chất chuyển hóa chính bao gồm acid 2-propyl-3-ceto-pentanoic, chất liên hợp glucuronid và các acid 2-propyl-hydroxypentanoic.

Thải trừ

Quá trình loại bỏ thuốc chủ yếu diễn ra qua nước tiểu. Nửa đời thải trừ của acid valproic trong huyết tương dao động trong khoảng 5 – 20 giờ (trung bình là 10,6 giờ). Thuốc thường có nửa đời thải trừ trong khoảng thấp ở những bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc chống động kinh khác có khả năng kích thích enzym.

Chức năng gan bị ảnh hưởng đến khả năng loại bỏ acid valproic. Trong một nghiên cứu, nồng độ acid valproic tự do đã giảm 50% ở một số bệnh nhân xơ gan và giảm 16% ở một số bệnh nhân viêm gan cấp. Trong những trường hợp này, nửa đời thải trừ của acid valproic tăng từ 12 đến 18 giờ.

Với cùng một liều, khi người bệnh sử dụng valproat đơn độc, nói chung thuốc có nửa đời thải trừ dài hơn và nồng độ cao hơn so với người bệnh sử dụng đa liệu pháp. Điều này chủ yếu là do các thuốc chống động kinh khác kích thích enzym làm tăng quá trình loại bỏ valproat qua glucuronid hóa và oxy hóa tại microsom.

Do sự thay đổi trong quá trình loại bỏ valproat này, cần tăng cường theo dõi nồng độ các thuốc chống động kinh khi sử dụng đồng thời hoặc thay đổi một số loại thuốc chống động kinh.

Đối với trẻ em từ 3 tháng đến 10 tuổi, tốc độ loại bỏ thuốc tính theo cân nặng tăng 50%. Đối với trẻ >10 tuổi, các thông số dược động học tương đương ở người lớn. Trẻ sơ sinh (dưới 2 tháng tuổi) có tốc độ loại bỏ thuốc giảm rõ rệt so với trẻ lớn hơn và người lớn, có thể do hệ enzym chuyển hóa chưa phát triển và sự tăng lượng phân bố trong cơ thể.

Phương pháp sản xuất

Axit valproic có thể được tổng hợp từ 4-heptanol thông qua các bước chuyển đổi liên tiếp. Trước tiên, 4-heptanol được chuyển thành 4-bromoheptan bằng phản ứng với HBr. Tiếp theo, 4-bromoheptan được chuyển thành 4-cyanoheptan thông qua phản ứng với HCN. Cuối cùng, 4-cyanoheptan được thủy phân kiềm để tạo ra 2-propyl pentanoic (valproic) axit.

Độc tính ở người

Quá liều valproat có thể gây ra các triệu chứng như buồn ngủ, blốc tim, hôn mê sâu và tăng natri máu. Một số trường hợp tử vong đã được báo cáo, tuy nhiên, bệnh nhân đã hồi phục khi nồng độ valproate trong huyết thanh đạt tới 2120 mcg/mL.

Tính an toàn

Valproat có khả năng gây quái thai. Nguy cơ tật nứt đốt sống ở thai nhi là khoảng 1-2%, và cũng có thể gây ra các dị tật bẩm sinh khác như khuyết tật sọ-mặt, dị tật tim-mạch, hoặc các vấn đề liên quan đến đông máu như fibrinogen thấp ở mẹ và giảm fibrinogen huyết ở trẻ nhỏ.

Thông báo về trường hợp suy gan dẫn đến tử vong ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ khi mẹ sử dụng valproat trong thai kỳ đã được công bố. Do đó, việc sử dụng valproat trong thai kỳ cần được tránh.

Valproat tiết vào sữa. Nồng độ valproat trong sữa bằng 1-10% so với nồng độ trong huyết thanh. Hiện chưa rõ tác động gì có thể xảy ra cho trẻ khi bú sữa mẹ chứa valproat. Tuy nhiên, nên ngừng cho con bú khi mẹ sử dụng valproat.

Tương tác với thuốc khác

Valproat ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa và vận chuyển của một số loại thuốc. Nó là chất chủ vận của các enzym CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2E1 và ức chế các enzym CYP2C9, 2C19, 2D6, 3A4 (ở mức yếu).

Valproat có thể làm tăng nồng độ và tác dụng của các loại thuốc như barbiturat, ethosuximid, primidon, risperidon, rufinamid, thuốc chống trầm cảm ba vòng, vorinostat và zidovudin.

Nồng độ và tác động của valproat cũng có thể tăng do tương tác với chlorpromazin, felbamat, salicylat và topiramat.

Valproat có thể làm giảm nồng độ và tác dụng của carbamazepin, aminocamptothecin, oxcarbazepin và phenytoin.

Nồng độ và tác động của valproat cũng có thể tăng do tương tác với carbapenem, ethosuximid, methylfolat, phenytoin, primidon, chất ức chế protease và rifampicin.

Lưu ý khi sử dụng Valproic acid

Người bệnh có tiền sử bệnh gan, sử dụng nhiều loại thuốc chống co giật, trẻ em mắc các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, có cơn động kinh nặng kèm chậm phát triển trí tuệ và bị bệnh não thực thể có nguy cơ cao, cần cân nhắc khi sử dụng valproat.

Trẻ dưới 2 tuổi và những người có nguy cơ độc tính gan cao chỉ nên sử dụng valproat đơn độc. Cần kiểm tra chức năng gan khi bắt đầu điều trị và định kỳ trong vòng 6 tháng đầu tiên. Ngừng sử dụng ngay khi có bất kỳ thay đổi chức năng gan nào, ngay cả khi chỉ nghi ngờ hoặc biểu hiện không rõ.

Độc tính gan thường được ghi nhận trong vòng 6 tháng kể từ khi bắt đầu dùng acid valproic. Trong một số trường hợp, rối loạn chức năng gan có thể tiếp tục phát triển sau khi ngừng sử dụng thuốc.

Một số trường hợp viêm tụy đe dọa tính mạng đã được ghi nhận khi bắt đầu điều trị hoặc sau khi sử dụng valproat trong nhiều năm, cả ở người lớn và trẻ em. Khi có chẩn đoán viêm tụy, cần ngừng sử dụng valproat.

Valproat có thể làm tăng amoniac máu và/hoặc gây bệnh lý não, đôi khi ảnh hưởng đến tính mạng. Nồng độ amoniac máu cần được đo lường ở những bệnh nhân hôn mê và nôn mửa không rõ nguyên nhân, thay đổi trạng thái tâm trí hoặc những người bị hạ thân nhiệt (< 35 oC). Nếu phát hiện tăng amoniac máu và nghi ngờ rối loạn chu trình urê, cần ngừng sử dụng valproat.

Tình trạng hạ thân nhiệt đã được ghi nhận ở một số trường hợp, có thể liên quan đến tăng amoniac máu hoặc không, đặc biệt là khi sử dụng phối hợp acid valproic với topiramat.

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã ghi nhận sự gia tăng đáng kể nguy cơ tự tử khi sử dụng valproat, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân động kinh.

Valproat được thải qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa cetonic, vì vậy khi kiểm tra chất ceton trong nước tiểu, cần lưu ý có thể nhận định sai.

Không khuyến khích sử dụng đồng thời Acid valproic và diazepam, đặc biệt là đối với phụ nữ mang thai vì nguy cơ tác động tiêu cực đến thai nhi.

Một vài nghiên cứu của Valproic acid trong Y học

Long-Term Treatment of Bipolar Disorder with Valproate: Updated Systematic Review and Meta-analyses

Mục tiêu: Đánh giá bằng chứng về hiệu quả của việc điều trị lâu dài chứng rối loạn lưỡng cực bằng valproate.

Bối cảnh: Điều trị dự phòng là rất quan trọng đối với bệnh nhân rối loạn lưỡng cực (BD). Valproate thường được sử dụng cho mục đích này nhưng thiếu sự chấp thuận theo quy định và mang lại những rủi ro đáng kể.

Phương pháp: Nghiên cứu tài liệu có hệ thống đến tháng 6 năm 2020 đã tìm kiếm các thử nghiệm tiến cứu kéo dài ≥12 tháng với người lớn được chẩn đoán mắc bệnh BD để hỗ trợ so sánh nguy cơ mắc các đợt bệnh mới với valproate so với giả dược hoặc các thuốc khác.

Kết quả: Bao gồm 13 báo cáo liên quan đến 9240 đối tượng được điều trị trung bình 29,1 tháng (phạm vi, 12-124) trong 21 thử nghiệm: 9 thử nghiệm ngẫu nhiên, mù (RCT) của valproate so với giả dược (n = 3), lithium (5) , hoặc olanzapin (1); 2 là RCT không bịt mắt so với lithium (1) hoặc quetiapine (1); và 10 là thử nghiệm nhãn mở so với lithium (5), quetiapine (2), carbamazepine (1), lamotrigine (1) hoặc olanzapine (1).

Phân tích tổng hợp tác dụng ngẫu nhiên cho thấy valproate tốt hơn giả dược trong 3 thử nghiệm (tỷ số chênh [OR] = 0,42 [mức độ tin cậy 95% (CI), 0,30-0,60]; p < 0,0001).

Trong 11 thử nghiệm, tác dụng bảo vệ của valproate và lithium là tương tự nhau (OR = 1,20 [CI, 0,81-1,79]; p = 0,36), cũng như trong 5 so sánh với thuốc chống loạn thần quetiapine và olanzapine (OR = 0,96 [CI, 0,66-1,40 ]; p = 0,84) và 2 so với các thuốc chống co giật ổn định tâm trạng khác (carbamazepine và lamotrigine) (OR = 1,30 [CI, 0,75-2,26]; p = 0,34).

Valproate hiệu quả hơn không đáng kể đối với cơn hưng cảm mới so với trầm cảm (χ2 = 3,03; p = 0,08).

Kết luận: Valproate hiệu quả hơn giả dược trong việc ngăn ngừa các đợt hưng cảm hoặc trầm cảm mới của BD, và không khác biệt đáng kể so với lithium, thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai hoặc các thuốc chống co giật khác. Lợi ích tổng thể so với hưng cảm lớn hơn không đáng kể so với trầm cảm lưỡng cực.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Valproic acid, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Pubchem, Valproic acid, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Yee, C. S., Vázquez, G. H., Hawken, E. R., Biorac, A., Tondo, L., & Baldessarini, R. J. (2021). Long-Term Treatment of Bipolar Disorder with Valproate: Updated Systematic Review and Meta-analyses. Harvard review of psychiatry, 29(3), 188–195. https://doi.org/10.1097/HRP.0000000000000292
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội