Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ursodeoxycholic acid

Tên khác

Ursodiol

Tên danh pháp theo IUPAC

(4R)-4-[(3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid

Nhóm thuốc

Acid mật

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A05 – Thuốc điều trị gan và mật

A05A – Thuốc điều trị mật

A05AA – Chế phẩm Acid mật

A05AA02 – Ursodeoxycholic acid

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

724L30Y2QR

Mã CAS

128-13-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H40O4

Phân tử lượng

392.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Axit ursodeoxycholic là một epimer của axit chenodeoxycholic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 77.8Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 203°C

Điểm sôi: 547.1±25.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 20mg/L (20 °C)

Hằng số phân ly pKa: 4.6

Chu kì bán hủy: 3,5 – 5,8 ngày

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 70%

Dạng bào chế

Thuốc acid ursodeoxycholic 150mg

Thuốc acid ursodeoxycholic 250mg

Thuốc acid ursodeoxycholic 300mg

Thuốc acid ursodeoxycholic 500mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Axit ursodeoxycholic nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Axit ursodeoxycholic là thuốc gì? Axit ursodeoxycholic (UDCA) là một dạng axit mật tự nhiên, được phát hiện lần đầu trong mật của gấu đen Trung Quốc. Axit này được hình thành từ quá trình 7b-epimer hóa axit chenodeoxycholic, một loại axit mật chính. FDA đã chấp thuận sử dụng axit ursodeoxycholic vào năm 1987 để giải quyết vấn đề sỏi mật và điều trị xơ gan mật nguyên phát vào năm 1996.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động của axit ursodeoxycholic (UDCA) là bảo vệ tế bào gan, điều hòa hệ thống miễn dịch và hỗ trợ chức năng của mật. Nó giảm mức cholesterol trong mật bằng cách ức chế hấp thu cholesterol trong ruột và giảm sự bài tiết cholesterol vào mật, từ đó làm giảm nồng độ cholesterol bão hòa trong mật. UDCA cũng tăng cường lưu lượng axit mật và thúc đẩy quá trình bài tiết axit mật.

Các axit mật tự nhiên khác như axit deoxycholic và axit chenodeoxycholic có thể gây hại cho gan. Axit ursodeoxycholic là một loại axit mật ưa nước, làm trung gian tác động sinh học thông qua một số cơ chế. Nó bảo vệ tế bào gan và tế bào đường mật khỏi tổn thương gây ra bởi axit mật, như viêm nhiễm do các loại oxy phản ứng (ROS) và rối loạn chức năng của ty thể.

UDCA đã được chứng minh là duy trì cấu trúc tế bào gan và kích thích các con đường chống apoptotic. Nó cũng ngăn chặn sự sản xuất ROS bởi tế bào Kupffer và tế bào thực bào thường trú trong gan, giúp giảm căng thẳng oxy hóa trong gan.

UDCA cũng có thể thay đổi chỉ số kỵ nước của nhóm axit mật. Khi được uống, UDCA trở thành một thành phần chính trong nhóm axit mật của con người và thế chỗ các axit mật kỵ nước hoặc độc hơn một cách cạnh tranh. Điều này tăng cường quá trình hấp thụ axit mật ưa nước.

Có một số cơ chế được đề xuất để giải thích tác dụng lợi mật của UDCA. UDCA có thể tăng nồng độ canxi trong tế bào gan, kích thích protein vận chuyển và quá trình xuất bào dạng mụn nước trong tế bào gan ứ mật. Nó cũng có thể điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các protein vận chuyển màng như chất trao đổi anion clorua-bicacbonat (AE2), liên quan đến việc bài tiết mật và thường bị giảm trong viêm đường mật nguyên phát.

Ở chuột, UDCA đã được chứng minh là giảm sự biểu hiện của các kháng nguyên nhóm I trong phức hợp tương hợp mô chính (MHC) tại gan, cho thấy tác động điều hòa miễn dịch của nó.

UDCA hoạt động như một chất chủ vận tại thụ thể axit mật, được gọi là thụ thể farnesoid X (FXR), và có tác dụng không đáng kể đến quá trình tổng hợp cholesterol và lipid.

Ứng dụng trong y học

Ursodeoxycholic acid 200mg là thuốc gì? Ursodeoxycholic acid đã được áp dụng như một phương pháp điều trị y tế cho bệnh sỏi mật và bùn mật. UDCA giúp giảm độ bão hòa cholesterol trong mật và dần làm tan sỏi mật giàu cholesterol.

UDCA cũng có thể được sử dụng sau phẫu thuật giảm cân để ngăn ngừa sỏi mật, một vấn đề thường xảy ra khi giảm cân nhanh chóng, dẫn đến tình trạng mật quá bão hòa cholesterol và rối loạn chuyển động dạng mật thứ phát do thay đổi nội tiết.

Viêm đường mật tiên phát

Đối với viêm đường mật nguyên phát (PBC; trước đây được gọi là xơ gan mật nguyên phát), UDCA đã được sử dụng là một phương pháp điều trị để cải thiện các chỉ số sinh học. Tuy nhiên, các phân tích tổng hợp đã đưa ra các kết quả trái ngược nhau về lợi ích về tỉ lệ tử vong.

Tuy nhiên, việc loại trừ các thử nghiệm trong thời gian ngắn (tức là dưới 2 năm) đã chứng minh lợi ích về thời gian sống và thường được coi là phù hợp từ mặt lâm sàng. Ursodiol và axit obeticholic được FDA chấp thuận để điều trị viêm đường mật nguyên phát.

Viêm đường mật xơ cứng nguyên phát

Đối với viêm đường mật xơ cứng nguyên phát, việc sử dụng UDCA có liên quan đến cải thiện các xét nghiệm gan trong huyết thanh, nhưng không luôn tương quan với sự cải thiện bệnh gan.

Hướng dẫn sử dụng thuốc của WHO khuyến cáo không sử dụng UDCA trong viêm đường mật xơ cứng nguyên phát với liều lượng vượt quá 13-15 mg/kg/ngày.

Việc sử dụng UDCA với liều 28-30 mg/kg/ngày tăng nguy cơ tử vong và nhu cầu ghép gan gấp 2,3 lần ở những người mắc viêm đường mật xơ cứng nguyên phát, mặc dù men gan giảm.

Ứng dụng khác

UDCA cũng đã được đề xuất là một phương pháp điều trị phù hợp cho bệnh viêm dạ dày trào ngược dịch mật.

Trong trường hợp xơ nang, không có đủ bằng chứng để chứng minh việc sử dụng UDCA thường xuyên, đặc biệt là thiếu dữ liệu về kết quả lâu dài như tử vong hoặc nhu cầu ghép gan.

UDCA cũng có hiệu quả trong điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và hội chứng gan-thiếu ống mật. Tuy nhiên, nó không được khuyến nghị trong trường hợp tắc nghẽn đường mật như hẹp đường mật.

UDCA không hiệu quả trong việc phòng ngừa sự phản ứng ghép gan đồng loại và trong trường hợp ghép gan liên quan đến bệnh Ghép chống lại vật chủ.

Dược động học

Hấp thu

Axit ursodeoxycholic (UDCA) tự nhiên chiếm một phần nhỏ (khoảng 5%) trong tổng lượng axit mật của cơ thể người. Sau khi được uống, phần lớn ursodiol được hấp thu thông qua quá trình khuếch tán thụ động, nhưng hấp thu không hoàn toàn.

Sau khi hấp thu, ursodiol trải qua quá trình chuyển hóa trong gan, khoảng 50% trong trường hợp gan khỏe mạnh. Tuy nhiên, mức độ chuyển hóa giảm khi bệnh gan trở nên nghiêm trọng.

Trong quá trình sử dụng lâu dài của ursodiol, nó trở thành một thành phần chính của axit mật trong gan và huyết tương. Với liều từ 13 đến 15 mg/kg/ngày, ursodiol chiếm khoảng 30-50% axit mật trong gan và huyết tương.

Phân bố

Thể tích phân bố của axit ursodeoxycholic chưa được xác định chính xác, nhưng nó được cho là nhỏ vì UDCA chủ yếu được phân bố trong túi mật và ruột non.

Axit ursodeoxycholic dạng không liên hợp có tỉ lệ liên kết với protein huyết tương ít nhất 70% ở những người khỏe mạnh. Chưa có thông tin về việc gắn kết protein của axit ursodeoxycholic dạng liên hợp.

Chuyển hóa

Sau khi uống, axit ursodeoxycholic đi vào tĩnh mạch cửa và vào gan, sau đó liên hợp với glycine hoặc taurine. UDCA cũng có thể được khử vào trong mật. Glycine hoặc taurine liên hợp sau đó được hấp thụ trong ruột non thông qua các cơ chế thụ động và chủ động. Các chất liên hợp cũng có thể được khử liên hợp trong hồi tràng bởi các enzym đường ruột, tạo ra UDCA tự do có thể được tái hấp thu và tái liên hợp ở gan.

UDCA không được hấp thụ đi vào đại tràng, sau đó được 7-dehydroxyl hóa bởi vi khuẩn đường ruột tạo thành axit lithocholic. Một số UDCA cũng có thể được epime hóa thành axit chenodeoxycholic thông qua chất trung gian 7-oxo. Axit chenodeoxycholic cũng được 7-dehydroxyl hóa để tạo thành axit lithocholic. Các chất chuyển hóa này có độ hòa tan kém và bài tiết qua phân.

Axit lithocholic được tái hấp thu với một phần nhỏ, liên hợp ở gan với glycine hoặc taurine và sau đó được sunfat hóa ở vị trí số 3. Các liên hợp axit lithocholic sunfat được tạo thành sẽ được bài tiết qua mật và sau đó bị thải ra phân.

Thải trừ

Axit ursodeoxycholic chủ yếu được tiết ra qua phân. Bài tiết qua thận chỉ đóng góp một phần nhỏ nhưng trong quá trình điều trị, sự bài tiết qua nước tiểu sẽ tăng lên, nhưng vẫn duy trì dưới 1% trừ trường hợp gan ứ mật nặng. Thời gian bán thải xấp xỉ từ 3,5 đến 5,8 ngày.

Phương pháp sản xuất

UDCA được sản xuất chủ yếu từ axit cholic (CA) có nguồn gốc từ mật bò, một sản phẩm phụ của ngành công nghiệp thịt bò. Hiệu suất hiện tại của quá trình tổng hợp này là khoảng 30%.

Độc tính ở người

Chưa có báo cáo về trường hợp quá liều axit ursodeoxycholic do tai nạn hoặc cố ý. Liều axit ursodeoxycholic trong khoảng 16-20 mg/kg/ngày đã được sử dụng trong 6-37 tháng cho 7 bệnh nhân mà không gây ra triệu chứng. Biểu hiện phản ứng có thể xảy ra nhất do quá liều nghiêm trọng là tiêu chảy.

Tính an toàn

Axit ursodeoxycholic tự nhiên có mặt trong sữa mẹ. Do nồng độ thấp của axit ursodeoxycholic trong sữa mẹ sau khi dùng thuốc từ bên ngoài, lượng ursodiol mà trẻ sơ sinh tiếp nhận thông qua việc cho con bú là nhỏ và không gây ra bất kỳ tác dụng phụ nào ở trẻ sơ sinh.

UDCA đã được sử dụng để điều trị ứ mật trong thai kỳ. UDCA giúp giảm ngứa ở người mẹ và có thể giảm số lượng trẻ sơ sinh sinh non. Hiệu ứng đối với tình trạng suy thai và các hậu quả bất lợi khác dường như không đáng kể.

Việc sử dụng UDCA chưa được phê duyệt cho trẻ em do tính an toàn và hiệu quả chưa được xác định. Có ngày càng nhiều bằng chứng cho thấy axit ursodeoxycholic không hiệu quả, không an toàn và việc sử dụng nó có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh và tử vong đáng kể ở trẻ sơ sinh bị viêm gan và ứ mật.

Tương tác với thuốc khác

Cholestyramine: Cholestyramine là một chất kết mật và có thể giảm sự hấp thu của ursodeoxycholic acid. Do đó, nếu sử dụng cùng lúc với ursodeoxycholic acid, cholestyramine nên được sử dụng ít nhất 2 giờ trước hoặc 4-6 giờ sau khi dùng ursodeoxycholic acid.

Antacids: Một số loại thuốc trị trào ngược dạ dày-thực quản (antacids) như aluminum hydroxide có thể giảm khả năng hấp thu của ursodeoxycholic acid. Do đó, nếu cần sử dụng antacids, nên sử dụng chúng ít nhất 2 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi dùng ursodeoxycholic acid.

Thuốc chống đông máu: Ursodeoxycholic acid có thể tăng thời gian chảy máu và tác động đến tác dụng của thuốc chống đông máu như warfarin. Nếu sử dụng cùng lúc, cần theo dõi chức năng đông máu và điều chỉnh liều thuốc chống đông máu nếu cần thiết.

Thuốc chống acid dạ dày: Một số loại thuốc chống acid dạ dày như omeprazole có thể giảm hấp thu của ursodeoxycholic acid. Nếu cần sử dụng cùng lúc, nên tham khảo ý kiến của bác sĩ để điều chỉnh liều lượng và thời gian sử dụng.

Lưu ý khi sử dụng Ursodeoxycholic acid

Đối với liệu pháp điều trị dài hạn, mặc dù axit ursodeoxycholic không có tác dụng gây ung thư, tuy nhiên, việc theo dõi trực tràng được khuyến nghị.

Trong trường hợp điều trị sỏi túi mật cholesterol, cần thực hiện kiểm tra hiệu quả điều trị bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh sau 6 tháng.

Đối với bệnh nhân mắc xơ gan kết hợp với suy giảm chức năng tế bào gan hoặc ứ mật (hàm lượng bilirubin huyết trên 200 micromol/L), chức năng gan (và, nếu có thể, nồng độ huyết tương các acid mật) cần được theo dõi.

Trong trường hợp ứ mật gây ngứa mạn tính, liều dùng axit ursodeoxycholic cần được tăng dần, bắt đầu từ liều 200 mg/ngày. Trong tình huống này, việc sử dụng cholestyramin đồng thời là cần thiết, với điều kiện cholestyramin phải được sử dụng cách xa axit ursodeoxycholic ít nhất 5 giờ.

Một vài nghiên cứu của Ursodeoxycholic acid trong Y học

Axit ursodeoxycholic trong bệnh gan ứ mật: xem xét lại cơ chế hoạt động và sử dụng điều trị

Axit ursodeoxycholic (UCDA) ngày càng được sử dụng để điều trị các bệnh gan ứ mật. Bằng chứng thực nghiệm cho thấy ba cơ chế hoạt động chính:

(1) bảo vệ tế bào đường mật chống lại độc tính tế bào của axit mật kỵ nước, do điều chế thành phần của các mixen giàu phospholipid hỗn hợp, giảm độc tính tế bào của axit mật và có thể là giảm nồng độ axit mật kỵ nước trong tế bào mật;

(2) kích thích bài tiết gan mật, chính thức thông qua Ca(2+)- và các cơ chế phụ thuộc vào C-alpha của protein kinase và/hoặc kích hoạt p38(MAPK) và kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (Erk) dẫn đến chèn các phân tử vận chuyển (ví dụ: bơm xuất muối mật, BSEP và bơm xuất liên hợp, MRP2) vào màng ống của tế bào gan và, có thể, kích hoạt chất mang được đưa vào;

(3) bảo vệ tế bào gan chống lại quá trình chết theo chương trình do axit mật gây ra, liên quan đến việc ức chế quá trình chuyển đổi tính thấm qua màng ty thể (MMPT), và có thể, kích thích con đường sinh tồn.

Trong bệnh xơ gan mật nguyên phát, UDCA (13-15 mg/kg/ngày) giúp cải thiện các chất hóa học trong gan trong huyết thanh, có thể làm chậm quá trình tiến triển của bệnh thành xơ hóa nặng hoặc xơ gan và có thể kéo dài thời gian sống sót không cần cấy ghép.

Trong viêm đường mật xơ cứng nguyên phát, UDCA (13-20 mg/kg/ngày) cải thiện các chất hóa học trong gan trong huyết thanh và các dấu hiệu tiên lượng thay thế, nhưng tác động lên sự tiến triển của bệnh phải được đánh giá thêm.

Tác dụng chống ứ mật của UDCA cũng đã được báo cáo trong ứ mật trong gan khi mang thai, bệnh gan do xơ nang, ứ mật trong gan gia đình tiến triển và bệnh mảnh ghép chống chủ mạn tính.

Những nỗ lực trong tương lai sẽ tập trung vào định nghĩa về việc sử dụng UDCA trong lâm sàng bổ sung, vào chế độ liều tối ưu hóa, cũng như làm sáng tỏ thêm về cơ chế hoạt động của UDCA ở cấp độ phân tử.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ursodeoxycholic acid, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Paumgartner, G., & Beuers, U. (2002). Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology (Baltimore, Md.), 36(3), 525–531. https://doi.org/10.1053/jhep.2002.36088
3. Pubchem, Ursodeoxycholic acid, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội