Acid Nalidixic

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Acid Nalidixic

Tên danh pháp theo IUPAC

1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Acid nalidixic thuộc nhóm kháng sinh nào? Quinolon kháng khuẩn

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01 – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01M – Kháng khuẩn nhóm Quinolon

J01MB – Các Fluoroquinolone khác

J01MB02 – Nalidixic acid

Mã UNII

3B91HWA56M

Mã CAS

389-08-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H12N2O3

Phân tử lượng

232.23 g/mol

Cấu trúc phân tử

Axit nalidixic là một axit monocarboxylic bao gồm 1,8-naphthyridin-4-one được thay thế bằng các nhóm axit cacboxylic, etyl và metyl ở vị trí 3, 1 và 7 tương ứng. Nó là một dẫn xuất 1,8-naphthyridine và một loại kháng sinh quinolone.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 70.5Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 229.5°C

Điểm sôi: 413.1±45.0 °C 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 100mg/L (23 °C)

Hằng số phân ly pKa: 8.6

Chu kì bán hủy: 1 – 2,5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 93%

Dạng bào chế

Viên nén 0,25 g, Nalidixic acid 500mg, 1,0 g.

Hỗn dịch uống 5 ml có chứa 0,25 g acid nalidixic.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Để bảo quản viên nén và dung dịch uống acid nalidixic, hãy đặt chúng trong đóng kín ở nhiệt độ từ 15 đến 30 ºC. Không nên để dung dịch acid nalidixic bị đông lạnh.

Nguồn gốc

Acid nalidixic 500mg là thuốc gì? Acid Nalidixic là một loại kháng sinh được phát hiện và phát triển vào những năm 1960 bởi các nhà khoa học của hãng dược phẩm Sterling-Winthrop. Acid Nalidixic là một chất ức chế của DNA gyrase, một enzyme cần thiết cho việc sao chép và sửa chữa DNA của vi khuẩn. Acid Nalidixic có tác dụng chống lại nhiều loại vi khuẩn gây bệnh như Salmonella, E. coli, Klebsiella, Shigella, và Proteus. Acid Nalidixic được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu, ruột và mắt. Acid Nalidixic cũng là tiền thân của nhóm kháng sinh quinolone, bao gồm ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Acid nalidixic là một loại thuốc 4-quinolon có khả năng kháng khuẩn rộng, tác động hiệu quả đối với hầu hết các vi khuẩn Gram âm trong họ Enterobacteriaceae như E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella và Shigella, và thường chúng đều nhạy cảm với thuốc này. Tuy nhiên, có một số loại vi khuẩn không bị tác động bởi acid nalidixic, bao gồm Pseudomonas aeruginosa, vi khuẩn Gram dương như Enterococcus và Staphylococcus, và vi khuẩn kỵ khí.

Trong nhiều trường hợp, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, cả cấp và mạn tính, thường do vi khuẩn Gram âm trong đường ruột gây ra. Do đó, acid nalidixic thường được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn đường tiết niệu này. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng các vi khuẩn Enterococcus và Staphylococcus saprophyticus thường là nguyên nhân chủ yếu gây viêm đường tiết niệu và chúng có khả năng kháng lại acid nalidixic.

Một điểm quan trọng khác là acid nalidixic không ảnh hưởng đến vi khuẩn kỵ khí trong đường ruột. Điều này giúp duy trì sự cân bằng sinh thái vi khuẩn trong đường tiêu hóa.

Acid nalidixic tác dụng: Cơ chế tác động của acid nalidixic là thông qua việc ức chế hoạt động của enzyme DNA gyrase (topoisomerase), từ đó ngăn chặn quá trình sao chép DNA của vi khuẩn.

Tuy nhiên, việc kháng thuốc đối với acid nalidixic xảy ra khá nhanh chóng, đôi khi chỉ trong vài ngày đầu điều trị. May mắn là không có sự lan truyền hoặc chuyển đổi gen kháng thuốc thông qua các yếu tố như R-plasmid. Ngoài ra, có sự kháng chéo với các thuốc kháng khuẩn khác như acid oxolinic và cinoxacin. Điều này tạo ra một thách thức cho việc điều trị nhiễm khuẩn và yêu cầu sự quan tâm đến sự tiến hóa của kháng thuốc trong vi khuẩn.

Trong trường hợp trực khuẩn lỵ và thương hàn, acid nalidixic vẫn duy trì khả năng tác động, và chúng không kháng cloramphenicol, sulfamethoxazol, hoặc ampicilin.

Ứng dụng trong y học

Acid nalidixic chỉ định:

• Nhiễm khuẩn đường tiết niệu: Acid nalidixic thường được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu do vi khuẩn Gram âm, trừ trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn Pseudomonas.
• Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa do Shigella sonnei: Trước đây, acid nalidixic đã được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa do các chủng Shigella sonnei nhạy cảm. Tuy nhiên, hiện nay có sự lựa chọn rộng rãi hơn về các loại thuốc kháng khuẩn khác (như cotrimoxazol, các fluoroquinolon, ampicilin và ceftriaxon) được ưa dùng hơn để điều trị nhiễm khuẩn do Shigella.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Sau khi uống một liều 1 g của acid nalidixic, chất này được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn từ đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh thường đạt khoảng 20 – 40 microgram/ml sau 1 – 2 giờ uống liều.

Khoảng 93% của acid nalidixic và 63% của acid hydroxy nalidixic liên kết với protein trong huyết tương.

Chuyển hóa và thải trừ

Một phần của acid nalidixic được chuyển hóa thành acid hydroxynalidixic, một chất có tác dụng kháng khuẩn tương tự như acid nalidixic và đóng góp khoảng 30% vào tác dụng của thuốc trong huyết thanh. Cả acid nalidixic và acid hydroxynalidixic nhanh chóng chuyển hóa thành dẫn chất glucuronid và acid dicarboxylic không có hoạt tính. Chất chuyển hóa không hoạt tính chính là acid 7-carboxynalidixic, thường chỉ được phát hiện trong nước tiểu. Nửa đời của nó trong huyết thanh dao động từ 1 đến 2,5 giờ.

Acid nalidixic và các chất chuyển hóa của nó nhanh chóng được đào thải qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Hơn 80% thuốc được đào thải qua nước tiểu là các chất chuyển hóa không có tác dụng. Tuy nhiên, nồng độ đỉnh của thuốc trong nước tiểu và của các chất chuyển hóa có tác dụng thay đổi, đạt đỉnh từ 150 – 200 microgram/ml sau khi uống liều 1 g trong vòng 3 – 4 giờ (nồng độ này đủ để ức chế hầu hết các vi khuẩn nhạy cảm, với nồng độ ≤ 16 microgram/ml). Acid hydroxynalidixic chiếm khoảng 80 – 85% của tác dụng trong nước tiểu. Việc sử dụng probenecid có thể làm giảm sự tiết thuốc qua nước tiểu. Khoảng 4% của liều thuốc được đào thải qua phân.

Acid nalidixic ít đi qua nhau thai và chỉ được tìm thấy trong sữa mẹ ở dạng vết.

Độc tính ở người

Không có tỷ lệ cụ thể về các phản ứng không mong muốn của thuốc dựa trên các thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, thông thường, acid nalidixic được dung nạp tốt và phản ứng không mong muốn thường có mức độ nhẹ.

Các phản ứng thường gặp (được xem xét là xảy ra ở hơn 1 trong 100 người sử dụng) bao gồm:

• Toàn thân: Cảm giác đau đầu.
• Tiêu hóa: Cảm giác buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau bụng.
• Mắt: Mắt có thể trải qua các vấn đề như mờ mắt, thấy đôi, hoặc thay đổi màu sắc thị lực.
• Da: Có thể xuất hiện phản ứng mẫn cảm với ánh sáng mặt trời, bao gồm các triệu chứng như sưng, đỏ, và mụn nước sau khi tiếp xúc với nắng trong quá trình điều trị hoặc sau khi kết thúc điều trị.

Các phản ứng ít thường gặp (xảy ra ở ít hơn 1 trong 1000 người sử dụng) bao gồm:

• Thần kinh trung ương: Có thể xảy ra tăng áp lực nội sọ, đặc biệt ở trẻ em.
• Da: Có thể gây mày đay, ngứa, hoặc cản quang.

Các phản ứng hiếm gặp (xảy ra ở ít hơn 1 trong 1000 người sử dụng) bao gồm:

• Thần kinh trung ương: Có thể xuất hiện các triệu chứng như lú lẫn, ảo giác, và ác mộng.
• Toàn thân: Có thể xảy ra các phản ứng phản vệ.
• Huyết: Có thể gây giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, và thiếu máu, đặc biệt là ở những người thiếu enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase.
• Khác: Phù mạch và/hoặc đau khớp.

Triệu chứng của quá liều acid nalidixic có thể rất nghiêm trọng và đòi hỏi sự can thiệp ngay lập tức. Các triệu chứng quá liều bao gồm loạn tâm thần, nhiễm độc, co giật, tăng áp lực nội sọ, toan chuyển hóa, buồn nôn, nôn mửa, và sự giảm sự tỉnh táo đến mức ngủ lịm.

Tính an toàn

Chống chỉ định: Acid nalidixic không nên được sử dụng trong các trường hợp sau đây:

• Suy thận nặng.
• Các trường hợp loạn tạo máu (thiếu máu).
• Động kinh.
• Tăng áp lực nội sọ.
• Trẻ em dưới 3 tháng tuổi.
• Người có tiền sử mẫn cảm với acid nalidixic hoặc các hợp chất quinolon khác.

Thời kỳ mang thai: Acid nalidixic có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai và truyền vào thai nhi. Mặc dù chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm tra chặt chẽ trên con người, các nghiên cứu trên động vật non đã cho thấy rằng acid nalidixic và các hợp chất tương tự có thể gây ra vấn đề về khớp. Vì vậy, trong thời kỳ mang thai, không nên sử dụng acid nalidixic.

Thời kỳ cho con bú: Acid nalidixic được bài tiết vào sữa mẹ ở dạng vết. Có thông báo về một trường hợp nhiễm thuốc khi trẻ sơ sinh bị thiếu máu tan máu (mà không có bằng chứng về thiếu enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase) trong thời gian mẹ sử dụng acid nalidixic. Tuy nhiên, đa số các trường hợp cho con bú không gặp vấn đề gì, vì vậy acid nalidixic vẫn có thể được sử dụng trong thời kỳ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Theophyllin: Sử dụng acid nalidixic đồng thời có thể làm tăng nồng độ theophyllin trong huyết tương.

Cafein: Acid nalidixic có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa của cafein, làm tăng nồng độ cafein trong cơ thể.

Thuốc chống đông đường uống (ví dụ như warfarin): Acid nalidixic có thể tăng tác dụng của các loại thuốc chống đông khi sử dụng đồng thời. Một phần có thể do acid nalidixic gây ra sự chuyển dịch của thuốc chống đông ra khỏi vị trí gắn của chúng trong huyết tương, có thể đòi hỏi giảm liều thuốc chống đông.

Ciclosporin: Sử dụng acid nalidixic cùng với ciclosporin có thể tăng nguy cơ độc tính thận.

Thuốc kháng acid dạ dày chứa magnesi, nhôm, calci, sucralfat, kẽm, sắt hoặc các cation hóa trị 2 hoặc 3: Các loại thuốc này có thể làm giảm hấp thu acid nalidixic, dẫn đến giảm nồng độ acid nalidixic trong nước tiểu. Vì vậy, cần uống acid nalidixic trước hoặc sau khi sử dụng các loại thuốc này ít nhất 2 giờ.

Probenecid: Probenecid có thể làm giảm bài tiết acid nalidixic, dẫn đến tăng nồng độ acid nalidixic trong huyết tương.

Cloramphenicol, nitrofurantoin, tetracyclin: Các loại thuốc này có thể làm giảm tác dụng điều trị của acid nalidixic.

Lưu ý khi sử dụng Acid Nalidixic

Chức năng gan và thận giảm: Acid nalidixic liều dùng cần được sử dụng cẩn thận trong trường hợp có giảm chức năng gan hoặc giảm chức năng thận ở mức độ vừa. Điều này đòi hỏi kiểm tra chức năng gan và thận thường xuyên khi sử dụng thuốc liên tục trong hơn 2 tuần.

Thiếu enzyme G6PD: Nếu bệnh nhân có thiếu enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), cần thận trọng khi sử dụng acid nalidixic.

Người dưới 18 tuổi, phụ nữ mang thai và cho con bú: Acid nalidixic và các thuốc tương tự có khả năng gây thoái hóa các khớp mang trọng lượng cơ thể ở động vật chưa trưởng thành. Do đó, cần xem xét đặc biệt khi sử dụng acid nalidixic ở người dưới 18 tuổi, phụ nữ mang thai và phụ nữ đang cho con bú.

Triệu chứng không mong muốn: Nếu xuất hiện triệu chứng như đau dây thần kinh ngoại biên hoặc đau khớp trong quá trình sử dụng acid nalidixic, cần ngừng thuốc ngay lập tức và tham khảo ý kiến bác sĩ.

Tiếp xúc với ánh nắng mặt trời hoặc đèn cực tím: Khi đang điều trị bằng acid nalidixic, nên tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt trời hoặc đèn cực tím, để tránh các vấn đề về da.

Trong trường hợp nghi ngờ quá liều Acid nalidixic, cần thực hiện các biện pháp điều trị kịp thời. Ban đầu, rửa dạ dày có thể được thực hiện để loại bỏ thuốc chưa hấp thu. Nếu thuốc đã được hấp thu vào cơ thể, việc truyền dịch và sử dụng các biện pháp hỗ trợ như thở oxy và hô hấp nhân tạo có thể cần thiết. Trong các trường hợp rất nặng, liệu pháp chống co giật có thể được áp dụng để kiểm soát triệu chứng.

Một vài nghiên cứu của Acid Nalidixic trong Y học

Axit nalidixic và pivmecillinam trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu dưới cấp tính

Phụ nữ, từ 15-45 tuổi, có triệu chứng nhiễm trùng đường tiết niệu dưới (UTI) được điều trị ngẫu nhiên bằng axit nalidixic (1 g X 3) hoặc pivmecillinam (200-400 mg X 3) trong ba hoặc bảy ngày, tương ứng.

Thất bại điều trị, tái phát hoặc tái nhiễm xảy ra ở 18% trong số 82 phụ nữ, mặc dù các chủng vi khuẩn gram âm phân lập ở những bệnh nhân này nhạy cảm với thuốc kháng sinh được sử dụng trong ống nghiệm.

Thất bại điều trị, tức là không có tác dụng hoặc tốt nhất chỉ có tác dụng nhỏ lên các triệu chứng, được ghi nhận ở 10 trong số 13 trường hợp nhiễm trùng tiểu do Staphylococcus saprophyticus gây ra và được điều trị bằng axit nalidixic, phù hợp với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) cao (128-512 microgam/ml) của loại kháng sinh này. S. saprophyticus được phân lập ở 9 trong số 12 bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng axit nalidixic.

Mặt khác, liệu pháp pivmecillinam có hiệu quả lâm sàng ở 16 trong số 18 bệnh nhân mắc UTI do S. saprophyticus gây ra, mặc dù MIC của mecillinam đối với các chủng này cao hơn đáng kể (8-64 microgam/ml) so với vi khuẩn gram âm trực tiếp.

Do đó, hiệu quả lâm sàng của pivmecillinam tốt hơn đáng kể so với axit nalidixic trong trường hợp nhiễm trùng tiểu do S. saprophyticus gây ra. Vi khuẩn này không được phân lập từ 14 bệnh nhân được điều trị bằng pivmecillinam.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Acid Nalidixic, truy cập ngày 27 tháng 11 năm 2023.
2. Hovelius B, Mårdh PA, Nygaard-Pedersen L, Wathne B. Nalidixic acid and pivmecillinam for treatment of acute lower urinary tract infections. Scand J Prim Health Care. 1985 Nov;3(4):227-32. doi: 10.3109/02813438509013954. PMID: 4081404.
3. Pubchem, Acid Nalidixic, truy cập ngày 27 tháng 11 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.