Acid Dehydrocholic

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Acid dehydrocholic

Tên danh pháp theo IUPAC

Acid dehydrocholic

Nhóm thuốc

Acid mật tổng hợp

Mã UNII

NH5000009I

Mã CAS

81-23-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H34O5

Phân tử lượng

402.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Acid 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic là một Acid oxo-5beta-cholanic trong đó ba nhóm thế oxo nằm ở vị trí 3, 7 và 12 trên khung Acid cholanic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 88,5 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 237-240oC

Độ sôi: 350 °C

Độ hòa tan trong nước: 0.07g/ml ở 20oC

Cảm quan

Dạng bột rắn, màu trắng hoặc vàng nhạt.

Thực tế không tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén Dehydrocholic acid 25mg

Banitase (hộp 20 vỉ x 5 viên)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Acid dehydrocholic

Bảo quản ở nơi khô ráo thoáng mát, tránh ánh sáng.

Để Acid dehydrocholic tránh xa tầm tay trẻ.

Nguồn gốc

Dehydrocholic acid được phát hiện và cô lập lần đầu tiên từ mật tụy (thận mật) của con người. Mật tụy là một cơ quan nội tiết nằm gần gan và thực hiện vai trò quan trọng trong quá trình tiêu hóa chất béo. Trong quá trình nghiên cứu chức năng của mật tụy và thành phần hóa học của nó, các nhà khoa học đã tách riêng các thành phần và phát hiện dehydrocholic acid.

Dehydrocholic acid là một dạng tự nhiên của acid cholique, một axit mật tụy chính. Nó có tính chất khá giống với acid cholique, nhưng khác biệt ở cấu trúc hóa học. Dehydrocholic acid được đặt tên theo cấu trúc của nó, trong đó có sự hiện diện của nhóm chức dehydro (có liên kết C=C) trong vòng steroid.

Từ khi được phát hiện, dehydrocholic acid đã được nghiên cứu sâu hơn và có ứng dụng trong nhiều lĩnh vực y tế và dược phẩm, bao gồm việc sử dụng như một chất hoạt động trong các sản phẩm liên quan đến hệ tiêu hóa và gan mật.

Chất này được dùng để kích thích sự bài tiết của lipid mật. Bộ Y tế Canada đã ngừng sử dụng Acid dehydrocholic trong các sản phẩm không kê đơn.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Acid dehydrocholic (DHC) là một Acid mật tri-keto tổng hợp không micellar được chứng minh là một chất hydrocholeretic mạnh ở động vật và con người. Nó mạnh hơn nhiều so với các Acid mật micellar như Acid ursodeoxycholic (Actigall) nhờ cấu trúc không phải micellar của nó.

Đề xuất rằng Acid dehydrocholic có thể gây ra chứng ứ mật, ảnh hưởng đến bài tiết lipid mật và giảm sự bài tiết các thành phần mật tự nhiên và/hoặc từ bên ngoài. Acid dehydrocholic có khả năng làm giảm bài tiết phospholipid mật do ảnh hưởng đến quá trình hình thành micelle trong mật, mà mật được sản xuất bởi Acid dehydrocholic. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng Acid dehydrocholic tạo điều kiện cho trao đổi trực tiếp giữa mật và huyết tương thông qua tăng cường tính thấm của các mối nối chặt chẽ trong màng ống thận.

Sau khi chuột được truyền Acid dehydrocholic (DHCA), sự bài tiết của tất cả các Acid mật tự nhiên giảm trong khoảng thời gian từ 30 đến 60 phút sau truyền. Bài tiết phospholipid cũng như mức độ cholesterol cũng giảm. Đồng thời, lưu lượng mật tăng sau khi sử dụng Acid dehydrocholic.

Ứng dụng trong y học của Acid dehydrocholic

Acid mật tụy, trong đó Acid dehydrocholic là một dạng tổng hợp, là một loại axit được tạo ra bởi gan và tiết ra vào ruột non. Có vai trò quan trọng trong quá trình tiêu hóa và hấp thụ chất béo.

Việc sử dụng các loại acid mật tụy trong y học đã được thực hiện từ lâu. Trước đây, acid mật tụy từ mô hình động vật, chẳng hạn như ươi và bò, đã được sử dụng để điều trị một số rối loạn tiêu hóa. Tuy nhiên, việc sử dụng acid mật tụy tự nhiên đã bị hạn chế do nguồn cung khó khăn và vấn đề về độ thuần khiết.

Với sự phát triển của công nghệ sản xuất thuốc, acid mật tụy đã được tổng hợp và sản xuất theo phương pháp hóa học. Acid dehydrocholic là một dạng tổng hợp của acid mật tụy và đã được sử dụng trong y học như một phần của liệu pháp tiêu hóa và điều trị các vấn đề liên quan đến hệ thống tiêu hóa, như rối loạn chức năng của túi mật và gan nhiễm mỡ.

Công dụng của Acid dehydrocholic:

Kích thích tiết mật: Acid dehydrocholic có khả năng kích thích tuyến mật và tăng cường tiết mật. Điều này có thể cải thiện quá trình tiêu hóa và hấp thụ chất béo.

Tăng cường quá trình tiêu hóa chất béo: Acid dehydrocholic giúp tăng cường quá trình emulsification và hủy phân các chất béo trong ruột, giúp hỗ trợ quá trình tiêu hóa và hấp thụ chất béo.

Hỗ trợ chức năng gan mật: Acid dehydrocholic có thể giúp tăng cường chức năng gan mật, bao gồm quá trình tiết mật và loại bỏ chất độc.

Hỗ trợ điều trị bệnh gan mật: Acid dehydrocholic có thể được sử dụng như một phần của liệu pháp điều trị cho một số bệnh liên quan đến gan mật, bao gồm gan nhiễm mỡ và rối loạn chức năng của túi mật.

Ngoài ra, chất này còn có công dụng trong điều trị táo bón.

Tuy nhiên, đến nay, vẫn chưa có bất cứ chỉ định chính thức nào trong y tế cho Acid dehydrocholic được phê duyệt.

Tiềm năng điều trị viêm tụy mật cấp tính

Viêm tụy mật cấp tính (ABP) với tỷ lệ tử vong cao là một bệnh hệ thống tiêu hóa nan y gây ra bởi sự hồi sinh Acid mật bất thường do tắc nghẽn đường mật. Acid dehydrocholic (DA) làm giảm mức độ nghiêm trọng của viêm gan ứ mật liên quan đến viêm đường mật, cho thấy DA có khả năng phát triển để quản lý ABP không thể chữa khỏi. Ở đây, tiềm năng DA và khám phá cơ chế cơ bản trong ABP.

DA không chỉ làm giảm các thông số lâm sàng điển hình bao gồm nồng độ amylase và lipase trong huyết thanh mà còn ức chế phù nề mô tụy, hoại tử và kích hoạt trypsin ở chuột ABP.

DA cũng làm giảm đáng kể sự hoại tử của các tế bào tuyến tụy do natri taurocholate (NaT) gây ra.

Tiềm năng kích thích tăng lipid mật

Các con chuột thí nghiệm được cho ăn chế độ ăn có thạch bao gồm Purina chow và 0,5% axit dehydrocholic (nhóm DHA).

Cứ sau 2 tuần trong 20 tuần động vật bị chết và nồng độ phospholipid, cholesterol và muối mật trong mật được xác định, cũng như mức độ hình thành sỏi mật.

Cùng với thời gian, nồng độ và thành phần tương đối của phospholipid ở cả hai nhóm giảm dần và đáng kể so với giá trị ban đầu. Có sự gia tăng đáng kể nồng độ cholesterol trong mật và lượng tương đối ở nhóm DHA so với nhóm đối chứng. Không có sự khác biệt đáng kể nào được tìm thấy về lượng muối mật hoặc phospholipid tương đối giữa hai nhóm.

Việc cho chuột sử dụng DHA dẫn đến tăng nồng độ muối mật và tổng lượng lipid đo được so với đối chứng. Sau 8 tuần, sỏi mật được tìm thấy ở khoảng 60% động vật được khám nghiệm tử thi và có liên quan đến việc tăng nồng độ cholesterol.

Dược động học

Hấp thu

Kết quả thí nghiệm tại tá tràng cho thấy Acid dehydrocholic được hấp thu chủ yếu từ đoạn gần ruột non.

Phân bố

Hiện chưa có dữ liệu cụ thể về phân bố Acid dehydrocholic.

Chuyển hóa

Gan được cho là vị trí chính để chuyển hóa Acid dehydrocholic. Chất chuyển hóa chính, Acid mật dihydroxymonoketo (3α,7α-dihydroxy-12-keto-5β-cholanoic acid), chiếm khoảng 70% tổng số chất chuyển hóa có thể phát hiện được. Khoảng 20% là monohydroxydiketoacid (3α-hydroxy-7,12-keto-5β-cholanoic acid), và khoảng 10% là cholic acid.

Đào thải

Acid dehydrocholic được nhanh chóng đào thải qua mật dưới dạng Acid mật liên hợp với glycine và taurine.

Phương pháp sản xuất

Acid dehydrocholic là một acid mật tổng hợp được điều chế từ quá trình oxy hóa acid cholic bằng acid cromic.

Độc tính của Acid dehydrocholic

Độc lượng trung bình (LD50) khi uống, LD50 tĩnh mạch và LD50 tiêm bắp của chuột lần lượt là 4000 mg/kg, 750 mg/kg và 1500 mg/kg. LD50 khi uống, LD50 tiêm dưới da và LD50 tiêm tĩnh mạch của chuột lần lượt là 3100 mg/kg, 1620 mg/kg và 1492 mg/kg.

Hiện chưa có báo cáo về quá liều Acid dehydrocholic.

Các tác dụng phụ khi dùng Acid dehydrocholic được ghi nhận như:

Vàng mắt hoặc vàng da

Phát ban

Tê ngứa

Co thắt dạ dày, nhiễm trùng đường tiết niệu

Viêm thực quản kèm trào ngược acid dạ dày

Tương tác của Acid dehydrocholic với thuốc khác

Hiện chưa có dữ liệu cụ thể về tương tác thuốc với Acid dehydrocholic, tuy nhiên trong các chế phẩm có mặt Acid dehydrocholic, sự tương tác xảy ra với các thuốc sau:

Cisaprid: sự phối hợp với Acid dehydrocholic có thể làm mất hoặc làm giảm tác dụng điều hòa nhu động ruột.

Procainamid: sự phối hợp với Acid dehydrocholic có thể làm tăng tác dụng kháng lại trên thần kinh phế vị dựa trên sự dẫn truyền thần kinh ở các nút nhĩ-thất.

Ngoài ra, còn được tìm thấy là có tương tác với Cyclosporine

Lưu ý khi dùng Acid dehydrocholic

Chỉ sử dụng theo chỉ định của bác sĩ: Acid dehydrocholic cần được sử dụng theo hướng dẫn và chỉ định của bác sĩ. Không tự ý tăng hoặc giảm liều lượng hoặc dùng lâu hơn thời gian được quy định mà không có sự hướng dẫn của bác sĩ.

Thông báo cho bác sĩ về tiền sử bệnh: Trước khi sử dụng Acid dehydrocholic, thông báo cho bác sĩ về tiền sử bệnh của bạn, bao gồm các vấn đề về hệ gan mật, bệnh dạ dày ruột, tiểu đường, dị ứng hoặc phản ứng không mong muốn trước đây đối với thuốc hoặc bất kỳ vấn đề sức khỏe quan trọng nào khác.

Cảnh báo về tác dụng phụ: Acid dehydrocholic có thể gây ra một số tác dụng phụ như rối loạn tiêu hóa, buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, tiêu chảy hoặc táo bón. Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào không mong muốn, hãy thông báo cho bác sĩ của bạn.

Tương tác thuốc: Acid dehydrocholic có thể tương tác với một số loại thuốc khác, gây ảnh hưởng đến hiệu quả hoặc tăng nguy cơ tác dụng phụ. Thông báo cho bác sĩ về bất kỳ thuốc, bổ sung hoặc loại thuốc kê đơn khác mà bạn đang sử dụng để tránh tương tác không mong muốn.

Mang thai và cho con bú: Nếu bạn đang mang thai hoặc cho con bú, hãy thông báo cho bác sĩ trước khi sử dụng Acid dehydrocholic. Bác sĩ sẽ đánh giá lợi ích và nguy cơ tiềm năng trước khi quyết định việc sử dụng loại thuốc này.

Một vài nghiên cứu về Acid dehydrocholic trong Y học

Tái lập trình trao đổi chất của hệ vi sinh vật đường ruột với sự thay đổi axit mật chức năng làm cơ sở cho sự phát triển của NAFLD

*Metabolic reprogramming of the gut microbiota with functional bile acid alteration underlies the development of NAFLD*

Cơ sở và mục đích: Axit mật là chất chuyển hóa ở gan và có nhiều đặc tính được coi là có liên quan đến sinh lý bệnh của NAFLD. Mức độ lưu thông của deoxycholate axit mật biến đổi vi sinh vật đường ruột được tăng lên trong bệnh xơ gan.

Cách tiếp cận và kết quả: Để làm rõ hơn vai trò của axit mật và hệ vi sinh vật đường ruột liên kết với axit mật trong NAFLD nặng dần, một nghiên cứu đa chủng về phân bao gồm giải trình tự 16S rRNA, phiên mã vi khuẩn và chuyển hóa đã được thực hiện trong một nhóm thuần tập với các kiểu hình khác nhau của NAFLD.

Một số axit mật có nguồn gốc vi sinh vật có nguồn gốc từ axit deoxycholic (DCA) (glycodeoxycholate, axit 7-keto deoxycholic, axit dehydrocholic) tăng lên cùng với hoạt động của bệnh và giai đoạn xơ hóa. Những điều này có liên quan đến sự gia tăng biểu hiện của hydrolase muối mật của vi sinh vật, operon axit mật (BaiCD) và hydroxysteroid dehydrogenase (hdhA) cần thiết cho DCA và quá trình tổng hợp chất chuyển hóa xuôi dòng cung cấp cơ sở cơ học cho sự thay đổi cấu hình axit mật với sự tiến triển của bệnh.

Bacteroidetes và một số chi thuộc họ Lachnospiraceae chứa các gen tạo ra DCA tăng lên khi mức độ nghiêm trọng của bệnh ngày càng tăng, trong khi một số vi khuẩn có khả năng có lợi nhạy cảm với tác dụng kháng khuẩn của DCA, ví dụ như Ruminococcaceae lại giảm đi.

Mức độ liên quan về mặt lâm sàng của những dữ liệu này đã được xác nhận trong một nhóm thuần tập độc lập tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng đối với NASH trong đó DCA đầu vào và các chất liên hợp của nó có liên quan đến tình trạng xơ hóa tiến triển.

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược, DCA giảm ở những người bị thoái hóa xơ hóa và tăng ở những người bị xơ hóa tiến triển. DCA tăng hơn nữa ở những người bị xơ gan còn bù khi họ bị mất bù.

Kết luận: Những phát hiện này chứng minh vai trò của axit mật và hệ vi sinh vật phụ thuộc axit mật trong sự phát triển và tiến triển của NAFLD và tạo tiền đề để tận dụng những phát hiện này để phát triển dấu ấn sinh học NASH và cho phương pháp điều trị.