Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế:

Acenocoumarol

Tên danh pháp theo IUPAC:

4-hydroxy-3- [1- (4-nitro phenyl) -3-oxobutyl] -2H-chromen-2-one

Nhóm thuốc:

Thuốc uống chống đông máu. Thuốc kháng vitamin K

Mã ATC:

B01AA07

B – Máu và các cơ quan tạo máu

B01 – Chất chống huyết khối

B01A – Chất chống huyết khối

B01AA – Chất đối kháng vitamin K

B01AA07 – Acenocoumarol

Mã UNII:

I6WP63U32H

Mã CAS:

152-72-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử:

C19H15NO6

Phân tử lượng:

353.3 g/mol

Cấu trúc phân tử:

Acenocoumarol là dẫn xuất của hydroxycoumarin như warfarin trong đó hydro ở vị trí 4 của nhóm thế phenyl được thay thế bằng nhóm nitro.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 109 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 197.0 °C

Khối lượng riêng: 353.326 g/mol

Phổ hồng ngoại: đạt cực đại tại bước sóng 1690mm và bước sóng 1610nm

Phổ hồng ngoại Acenocoumarol

Độ tan: Ít tan trong hầu hết các dung môi hữu cơ

Hằng số phân ly pKa: pKa = 5,05

Chu kì bán hủy: 8 đến 11 giờ.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 98,7% liên kết với protein, chủ yếu là với albumin

Cảm quan

Bột đa hình, gần như trắng cho tới màu vàng sẫm, không mùi, không vị. Không tan trong nước và ether, khó tan trong ethanol 96 %, tan được trong các dung dịch kiềm.

Dạng bào chế

Viên nén: 1 mg và 4 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Để ở những nơi khô, mát, tránh nắng trực tiếp.

Nguồn gốc

Acenocoumarol là một dẫn xuất coumarin chống đông máu với hai cách sử dụng rất khác nhau (uống, tiêm tĩnh mạch) . Con đường coumarin đến với y học bắt đầu vào những năm 1920, khi một đợt bùng phát bệnh gia súc chưa được phát hiện trước đó ở miền bắc Hoa Kỳ và Canada khiến gia súc bị chết mà không rõ nguyên nhân.

Năm 1921, Frank Schofield , một nhà nghiên cứu bệnh học thú y người Canada , xác định rằng gia súc ăn phải thức ăn ủ chua làm từ cỏ ba lá ngọt và chất này hoạt động như một chất chống đông máu mạnh. Chỉ cỏ ẩm mốc làm từ cỏ ba lá ngọt mới gây bệnh. Schofield đã tách những thân cỏ ba lá tốt và thân cỏ ba lá bị ẩm mốc từ cùng một chiếc cỏ khô, và cho mỗi con thỏ khác ăn. Con thỏ ăn phải thân cây tốt vẫn tốt, nhưng con thỏ ăn phải phần thân cây bị ẩm mốc sẽ chết vì bệnh xuất huyết. Một thí nghiệm lặp lại với một mẫu cỏ khô cỏ ba lá khác cho ra kết quả tương tự. Năm 1929, bác sĩ thú y Lee M. Roderick ở Bắc Dakota đã chứng minh rằng tình trạng này là do thiếu prothrombin hoạt động

Vào những năm 1930, KP Link và các đồng nghiệp tại Đại học Wisconsin đã xác định coumarin là thành phần cấu tạo nên cỏ khô hư hỏng gây xuất huyết ở gia súc. Tên của nó kết hợp từ viết tắt của Tổ chức Nghiên cứu Cựu sinh viên Wisconsin và “arin” trong coumarin.

Trong những năm 1940, WARF đã phát triển nó như một loại thuốc diệt loài gặm nhấm và vào những năm 1950 như một loại thuốc để ngăn ngừa huyết khối và tắc mạch ở người với tên thương mại là Coumadin. Sau đó, để hướng đến sự phát triển của một chất chống đông máu hoàn hảo, vào năm 1956, Acenocoumarol đã được sử dụng lâm sàng ở Hoa Kỳ và Châu Âu và được báo cáo là một chất chống đông máu gần như lý tưởng hơn bất kỳ dẫn xuất của coumarin thường được sử dụng nào khác

Cơ chế hoạt động

Acenocoumarol và các chất chống đông máu coumarin có cấu trúc tương tự như vitamin K và ức chế cạnh tranh enzym vitamin K epoxid reductase do đó chúng được gọi là chất đối kháng vitamin K. Acenocoumarol có tác dụng chống đông máu bằng cách ngăn chặn sự tái tạo của vitamin K bằng cách can thiệp vào hoạt động của vitamin K epoxid reductase, dẫn tới hạn chế quá trình gamma-cacboxyl hóa và sự hoạt hóa của các protein đông tụ phụ thuộc vitamin K (II, VII, IX và X) cùng với các protein chống đông máu C và S. Dẫn đến giảm lượng thrombin được tạo ra và liên kết với fibrin, làm giảm khả năng sinh huyết khối của cục máu đông.

Ứng dụng trong y học/ Chỉ định trong y học

Acenocoumarol trong dự phòng DVT: Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) là những biến chứng đe dọa tính mạng sau phẫu thuật lớn cũng như các tình trạng y tế cần bất động kéo dài. Các nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng với acenocoumarol đã cho thấy thuốc có hiệu quả trong dự phòng DVT

Acenocoumarol trong điều trị DVT: Việc sử dụng acenocoumarol trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu có triệu chứng (DVT) đã được chứng minh rõ ràng. Acenocoumarol được chứng minh là vượt trội hơn so với warfarin về hiệu quả và có hiệu quả trong các trường hợp kháng warfarin.

Acenocoumarol trong bắc cầu động mạch vành: Các nghiên cứu lâm sàng đã nghiên cứu vai trò của thuốc chống đông máu đường uống bao gồm acenocoumarol trong việc ngăn ngừa tắc các mô ghép tĩnh mạch ở những bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (CABG). Những nghiên cứu này đã chỉ ra rằng các thuốc chống đông máu đường uống bao gồm acenocoumarol có hiệu quả trong việc ngăn ngừa sự tái kết hợp của mảnh ghép.

Acenocoumarol trong các bệnh lý mạch máu não: Bệnh nhân bị cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA) hoặc đột quỵ do thiếu máu cục bộ được điều trị bằng thuốc chống đông máu đường uống để ngăn ngừa sự tái phát của bệnh nguyên phát. Acenocoumarol đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị dự phòng các biến cố mạch máu não và việc sử dụng nó được dung nạp tốt và không liên quan đến sự gia tăng đáng kể các đợt xuất huyết.

Acenocoumarol trong bệnh mạch máu ngoại vi: Thuốc chống đông máu đường uống thường được sử dụng ở những bệnh nhân bị bệnh mạch máu ngoại vi (PVD). Điều trị bằng acenocoumarol đã được chứng minh là cải thiện các triệu chứng của bệnh mạch máu ngoại vi và cải thiện hiệu suất tập thể dục ở những bệnh nhân này.

Acenocoumarol ở bệnh nhân có van tim cơ học: Ở những bệnh nhân có tim cơ học, thuốc chống đông máu được sử dụng rộng rãi để ngăn ngừa biến chứng huyết khối tắc mạch. Acenocoumarol đã được chứng minh là có hiệu quả trong dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân này.

Dược động học

Hấp thu

Hấp thu nhanh qua đường uống với sinh khả dụng lớn hơn 60%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được từ 1 đến 3 giờ sau khi uống.

Phân bố

Hơn 98% acenocoumarol được liên kết với protein, chủ yếu là với albumin.

Thể tích phân bố biểu kiến được tính toán là 0,16-0,18 L / kg đối với đồng phân đối ảnh R (+) và 0,22-0,34 L / kg đối với đồng phân đối ảnh S (-).

Chuyển hóa

Được chuyển hóa nhiều ở gan qua quá trình oxy hóa tạo thành hai chất chuyển hóa hydroxy và quá trình khử keto tạo ra hai chất chuyển hóa rượu. Sự khử nhóm nitro tạo ra chất chuyển hóa amin được tiếp tục biến đổi thành chất chuyển hóa acetamido. Các chất chuyển hóa dường như không có hoạt tính dược lý

Thải trừ

Thời gian bán thải của acenocoumarol là 8 đến 11 giờ. Độ thanh thải trong huyết tương là 3,65 L / h sau khi uống. Độ thanh thải toàn phần trong huyết tương của đồng phân đối quang (+) của acenocoumarol, có hoạt tính chống đông máu cao hơn đáng kể, thấp hơn nhiều so với đồng phân đối quang S (-).

29% được thải trừ qua phân và 60% qua nước tiểu, dưới 0,2% liều dùng được bài tiết qua thận ở dạng không đổi.

Độc tính ở người

Sự khởi phát và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng phụ thuộc vào mức độ nhạy cảm của mỗi người với thuốc chống đông máu đường uống, mức độ nghiêm trọng của quá liều và thời gian điều trị. Chảy máu là dấu hiệu chính của ngộ độc với thuốc chống đông máu đường uống. Các triệu chứng thường gặp nhất được quan sát là: chảy máu da (80%), đái ra máu (kèm theo cơn đau quặn thận) (52%), u máu, xuất huyết tiêu hóa, nôn ra máu, chảy máu tử cung, chảy máu cam, chảy máu lợi và chảy máu vào khớp. Các triệu chứng khác bao gồm nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, rối loạn tuần hoàn ngoại vi do mất nhiều máu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau bụng.

Tương tác với thuốc khác

Aminophenazone	Tăng nguy cơ chảy máu và xuất huyết khi dùng Aminophenazone kết hợp với Acenocoumarol.
Aminophylline	Sự chuyển hóa của Acenocoumarol có thể bị giảm khi kết hợp với Aminophylline.
Benzphetamine	Tăng nguy cơ xuất hiện các tác dụng phụ khi kết hợp Benzphetamine với Acenocoumarol.
Caffeine	Sự chuyển hóa của Acenocoumarol có thể bị giảm khi kết hợp với Caffeine.
Dicoumarol	Tăng nguy cơ chảy máu khi dùng Dicoumarol kết hợp với Acenocoumarol.
Fenofibrate	Sự chuyển hóa của Acenocoumarol có thể bị giảm khi kết hợp với Fenofibrate.
Mercaptopurine	Hiệu quả điều trị của Acenocoumarol có thể giảm khi dùng kết hợp với Mercaptopurine.
Neomycin	Tăng nguy cơ chảy máu khi dùng Neomycin kết hợp với Acenocoumarol.
Procain	Tăng nguy cơ chảy máu và xuất huyết khi dùng Procain kết hợp với Acenocoumarol.
Tizanidine	Sự chuyển hóa của Acenocoumarol có thể bị giảm khi kết hợp với Tizanidine.

Một vài nghiên cứu của Acenocoumarol trong Y học

Acenocoumarol làm giảm đông máu phụ thuộc vào yếu tố mô trong quá trình viêm hệ thống ở người

Cơ sở: Các dẫn xuất coumarin vẫn được sử dụng rộng rãi để điều trị dự phòng các biến cố huyết khối tắc mạch và do đó đại diện cho các chất so sánh quan trọng đối với các thuốc chống đông máu mới. Việc đo lường hiệu quả của các hợp chất mới như vậy trong mô hình đông máu ở người với các dấu ấn sinh học đầy đủ có thể hữu ích cho việc phát triển thuốc lâm sàng giai đoạn đầu. Để đánh giá khả năng ứng dụng của một mô hình đông máu phụ thuộc vào yếu tố mô đã được thiết lập tốt để xác định hiệu lực chống đông máu, chúng tôi đã nghiên cứu tác động của acenocoumarol trong thực nghiệm nội độc tố ở người.

Phương pháp: Trong một thiết kế giai thừa ngẫu nhiên, có đối chứng, 2 x 2, những người tình nguyện khỏe mạnh được truyền nội độc tố hoặc giả dược 2 ng / kg sau 18 ngày điều trị trước với acenocoumarol hoặc giả dược. Đoạn prothrombin 1 + 2 (F (1 + 2)), fibrin hòa tan, và D-dimer được sử dụng làm chất đánh dấu sự hình thành thrombin và fibrin.

Kết quả: Như mong đợi, tiền xử lý với acenocoumarol làm giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vào vitamin K, nhưng nó cũng làm giảm sự hình thành thrombin tự phát. Acenocoumarol ức chế sự tạo thrombin do nội độc tố gây ra khi được đo bằng mức F (1 + 2): truyền nội độc tố làm tăng mức F (1 + 2) 8 lần – từ 0,5 đến 4,1 nmol / L-ở nhóm giả dược, trong khi đỉnh F (1 +2) mức chỉ đạt 1,0 nmol / L ở các đối tượng sau khi tiền xử lý bằng acenocoumarol. Sự ức chế này cũng được phản ánh trong việc giảm sự hình thành fibrin hòa tan và giảm nồng độ D-dimer, cho thấy rằng sự suy giảm các yếu tố đông máu nội sinh làm hạn chế sự lan truyền của đông máu nội mạch lan tỏa nonovert.

Kết luận: Nội độc tố ở người là một công cụ thích hợp để đo lường hiệu quả của thuốc chống đông máu đường uống và do đó có thể trở thành một chất bổ sung có giá trị để xác định nhanh đặc tính dược lực học của các hợp chất chì có hiệu lực chống đông máu.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Acenocoumarol, truy cập ngày 22 tháng 3 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Acenocoumarol, truy cập ngày 22 tháng 3 năm 2022.
3. 3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
4. 4. Hollenstein, U., Homoncik, M., Knöbl, P., Pernerstorfer, T., Graggaber, J., Eichler, H. G., … & Jilma, B. (2002). Acenocoumarol decreases tissue factor–dependent coagulation during systemic inflammation in humans. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 71(5), 368-374.