Abiraterone

Biên soạn và Hiệu đính

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-pyridin-3-yl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị ung thư

Mã ATC

L02BX03

L – Antineoplastic và các chất điều hòa miễn dịch

L02 – Liệu pháp nội tiết

L02B – Chất đối kháng hormon và các tác nhân liên quan

L02BX – Các chất đối kháng hormon khác và các tác nhân liên quan

L02BX03 – Abiraterone

Mã UNII

G819A456D0

Mã CAS

154229-19-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H31NO

Phân tử lượng

349,5g/mol

Cấu trúc phân tử

Abiraterone là một 3beta-sterol, có cấu trúc androsta-5,16-dien-3beta-ol thay thế ở vị trí 17 bởi một nhóm 3-pyridyl. Nó đồng thời cũng là một dẫn xuất trong nhóm pyridines, xuất phát từ một hydride của androstane.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 33.1 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 224-226°C

Điểm sôi: 500°C

Độ tan trong nước: 0,00305 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 4.81

Chu kì bán hủy: 5-14 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >99% liên kết với glycoprotein alpha-1-acid và albumin

Cảm quan

Abiraterone thường có dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi.

Dạng bào chế

Viên nén bao: 250mg.

Viên nén trần: 250mg, 500mg.

Phương pháp sản xuất

Các chế phẩm của abiraterone trên thị trường được bào chế dưới dạng muối. Abiraterone acetate thu được bằng cách ngưng tụ trực tiếp nhóm 3-hydroxy của abiraterone với nhóm carboxy của axit axetic.

Nguồn gốc

Đầu những năm 1990, Viện Nghiên cứu Ung thư ở London đã bắt đầu phát triển các phương pháp điều trị ung thư tuyến tiền liệt bằng thuốc. Với mô hình ức chế tổng hợp androgen không steroid, họ đã phát triển abiraterone, bằng sáng chế được nộp vào năm 1993 và xuất bản bài báo đầu tiên vào năm sau đó.

Quyền thương mại hóa thuốc sau đó được giao cho BTG và đã cấp phép sản phẩm cho Cougar Biotech để bắt đầu phát triển sản phẩm thương mại abiraterone. Đến năm 2009, Cougar được Johnson & Johnson mua lại, công ty này đã phát triển và bán sản phẩm thương mại, đồng thời tiến hành các thử nghiệm lâm sàng liên tục để mở rộng sử dụng lâm sàng.

Vào ngày 28/4/2011, abiraterone đã được FDA phê duyệt và thông cáo báo chí đã đề cập đến một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, trong đó việc sử dụng abiraterone liên quan đến tỷ lệ sống trung bình (14,8 tháng so với 10,9 tháng với giả dược). Nghiên cứu đã được dừng lại sớm hơn dự kiến vì kết quả mang lại rất thành công. Sau đó, abiraterone cũng được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu cấp phép.

Cơ chế hoạt động

Abiraterone là một chất ức chế hoạt tính bằng đường uống của enzyme steroid CYP17A1 (17 alpha-hydroxylase/C17,20 lyase) một cách có chọn lọc và không thể đảo ngược thông qua liên kết cộng hóa trị.

CYP17A1 là một enzyme xúc tác sinh tổng hợp androgen và được tìm thấy nhiều trong mô khối u tinh hoàn, thượng thận và tuyến tiền liệt. Cụ thể hơn, abiraterone ức chế sự chuyển đổi của 17-hydroxyprognenolone thành dehydroepiandrosterone (DHEA) bởi enzyme CYP17A1 để giảm nồng độ testosterone trong huyết thanh và các androgen khác.

Ứng dụng trong y học

Abiraterone acetate được chỉ định kết hợp với prednison như một phương pháp điều trị cho mCRPC – một dạng ung thư tuyến tiền liệt không đáp ứng với điều trị thiếu hụt androgen đầu tiên hoặc bằng thuốc đối kháng thụ thể androgen.

Abiraterone acetate đã nhận được phê duyệt của FDA (28/4/2011), EMA (23/9/2011), MHRA (5/9/2011) và TGA (1/3/2012) cho chỉ định này. Trong Chương trình Phúc lợi Dược phẩm ở Úc, nó được bảo hiểm khi được sử dụng kết hợp với prednisone/prednisolone để điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn.

Abiraterone hữu ích trong việc ngăn ngừa sự bùng phát testosterone ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt khi bắt đầu điều trị bằng thuốc hoạt hóa GnRH.

Một nghiên cứu giai đoạn III bắt đầu vào năm 2008 trên các đối tượng trước đây được điều trị bằng docetaxel. Vào tháng 9/2010, một hội đồng độc lập đã phát hiện ra rằng những bệnh nhân trước đây được điều trị bằng docetaxel có kết quả tốt hơn rất nhiều so với những người được điều trị bằng giả dược. Theo đó, tỷ lệ sống sót chung đã tăng lên 3,9 tháng (14,8 tháng so với 10,9 tháng đối với giả dược).

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược ở giai đoạn III trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt cắt tinh hoàn nhưng không được hóa trị liệu đã được tích lũy vào tháng 4/2009. 1.088 người đàn ông đã dùng abiraterone acetate (1000mg mỗi ngày) cộng với prednison (5mg hai lần mỗi ngày), hoặc giả dược cộng với prednison.

Với abiraterone acetate và prednison, thời gian sống không tiến triển bằng X quang trung bình là 16,5 tháng và 8,3 tháng chỉ dùng prednisone (Tỷ lệ may rủi (HR) = 0,53; khoảng tin cậy (CI) 95% = 0,45-0,62; Sau thời gian theo dõi trung bình 22,2 tháng, tỷ lệ sống sót cao hơn với abiraterone acetate + prednison (không đạt được trung vị) so với giả dược + prednison (27,2 tháng); HR = 0,75; CI 95% = 0,61-0,93; P = 0,01).

Dược lực học

Hoạt động antiandrogen

Abiraterone có tác dụng ức chế CYP17A1 được biểu hiện dưới dạng hai enzyme là 17α-hydroxylase và 17,20-lyase (khoảng 6 lần chọn lọc ức chế 17α-hydroxylase hơn so với 17,20-lyase) hiện diện ở các mô khối u tinh hoàn, tuyến thượng thận và tuyến tiền liệt. CYP17A1 là enzyme xúc tác cho hai phản ứng tuần tự:

(1) Chuyển đổi pregnenolone và progesterone thành các dẫn xuất 17α-hydroxy của chúng bằng hoạt động 17α-hydroxylase của nó.

(2) Hình thành dehydroepiandrosterone (DHEA) và androstenedione tương ứng bằng hoạt động 17,20-lyase của nó.

Do đó, sự ức chế hoạt động CYP17A1 của abiraterone làm giảm mức độ lưu chuyển của DHEA, testosterone và dihydrotestosterone (DHT). Hơn nữa, abiraterone có khả năng làm giảm mức testosterone lưu chuyển xuống dưới 1 ng/dL (nghĩa là không thể phát hiện) khi được bổ sung cho cắt tinh hoàn. Các nồng độ này thấp hơn đáng kể so với nồng độ đạt được chỉ bằng cách cắt tinh hoàn (~ 20 ng/dL).

Việc bổ sung abiraterone cho cắt tinh hoàn đã được tìm thấy là làm giảm DHT từ 85%, DHEA từ 97-98% và androstenedione 77-78% so với chỉ cắt tinh hoàn. Theo tác dụng chống ung thư này, abiraterone acetate có khả năng làm giảm trọng lượng của tuyến tiền liệt, túi tinh và tinh hoàn.

Abiraterone cũng có vai trò như một chất đối kháng một phần của thụ thể androgen (AR) và là chất ức chế các enzyme 3β-hydroxapseoid dehydrogenase (3β-HSD), CYP11B1 (steroid 11β-hydroxylase), CYP21A2 (Steroid 21-hydroxylase) CYP450 (ví dụ, CYP1A2, CYP2C9 và CYP3A4).

Ngoài ra, một phần hoạt động của abiraterone đã được tìm thấy là do một chất chuyển hóa hoạt động mạnh hơn, δ4-abiraterone (D4A), được hình thành từ abiraterone bởi 3β-HSD. D4A cũng là một chất ức chế CYP17A1, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/Δ5-4 isomerase và 5α-reductase, hơn nữa cũng được thấy là hoạt động như một chất đối kháng cạnh tranh của AR, có thể so sánh với chất đối kháng mạnh như enzalutamid.

Tuy nhiên, 3-keto-5α-abiraterone (chất chuyển hóa ban đầu của D4A) là chất hoạt hóa của AR, có thể thúc đẩy tiến triển ung thư tuyến tiền liệt. Mặt khác, sự hình thành của nó có thể bị ngăn chặn bằng cách sử dụng đồng thời một chất ức chế 5α-reductase mạnh và chọn lọc như dutasteride.

Hoạt động estrogen

Đã có sự quan tâm trong việc sử dụng abiraterone để điều trị ung thư vú do khả năng hạ thấp mức estrogen. Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy abiraterone hoạt động như một chất hoạt hóa trực tiếp của thụ thể estrogen, gây ra sự tăng sinh của các tế bào ung thư vú ở người trong ống nghiệm. Do đó, nó nên được kết hợp với một chất đối kháng thụ thể estrogen như Fulvestrant. Mặc dù có đặc tính chống ung thư và estrogen, abiraterone dường như không gây nở vú như một tác dụng phụ.

Các hoạt động khác

Do ức chế sinh tổng hợp glucocorticoid, abiraterone có thể gây thiếu hụt glucocorticoid, chứng tăng aldosterone và các tác dụng phụ liên quan. Đây là lý do tại sao thuốc được kết hợp với prednison, một corticosteroid có tác dụng như một phương tiện thay thế glucocorticoid và ngăn ngừa tăng aldosterone.

Ngoài ra, abiraterone cùng với galeterone đã được xác định là một chất ức chế sulfotransferase (SULT2A1, SULT2B1b, SULT1E1) – các enzyme tham gia vào sulfat hóa DHEA và các steroid cùng các hợp chất nội sinh khác.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống dưới dạng tiền dược trong chế phẩm thương mại (abiraterone acetate), nó được chuyển thành dạng hoạt động là abiraterone. Sự chuyển đổi này có khả năng là qua trung gian esterase và không qua trung gian CYP. Uống cùng với thức ăn làm tăng sự hấp thụ của thuốc, đặc biệt là các bữa ăn giàu chất béo. Điều này dẫn đến khả năng phơi nhiễm và biến đổi cao. Do đó, thuốc nên được uống khi bụng đói ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn.

Phân bố

Thuốc có khả năng liên kết với protein cao (> 99%) với thể tích phân bố khoảng

Vdss = 19.669 ± 13.358L. Nồng độ cao nhất đạt được trong 1,5 – 4 giờ.

Chuyển hóa

Được chuyển hóa ở gan bởi CYP3A4 và SULT2A1 thành các chất chuyển hóa không hoạt động được gọi là abiraterone sulfate và N-oxide abiraterone sulfate.

Thải trừ

Thuốc được bài tiết qua phân (~88%) và nước tiểu (~5%) với thời gian bán thải cuối cùng là 12 ± 5 giờ.

Độc tính ở người

Độc tính có liên quan đến việc phong tỏa hoạt động 17α-hydroxylase, điều này dẫn đến sự tích tụ của mineralocorticoids thượng nguồn như 11-deoxycorticosterone dẫn đến cường aldosteron thứ cấp. Các dấu hiệu của cường aldosteron bao gồm giữ nước và hạ kali máu. Chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid có thể được sử dụng để điều trị các dấu hiệu và triệu chứng.

Ngoài ra, abiraterone chỉ được sử dụng ở nam giới, phụ nữ không nên dùng thuốc này, đặc biệt ở phụ nữ mang thai, sắp mang thai hoặc đang cho con bú vì thuốc có thể gây hại cho thai nhi. Đặc biệt, phụ nữ đang, sắp, hoặc có khả năng mang thai không nên tiếp xúc trực tiếp với abiraterone mà không mang găng tay bảo vệ.

Tương tác với thuốc khác

Tổng cộng có 390 loại thuốc đã được chứng minh là có tương tác với abiraterone, được phân loại là 89 chính, 279 tương tác vừa phải và 22 tương tác nhỏ. Một số tương tác chính bao gồm:

Thuốc	Tương tác
Amisulpride	Sử dụng amisulpride cùng với abiraterone có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim bất thường và có khả năng đe dọa tính mạng. Mặc dù tương đối hiếm nhưng mức độ nguy hiểm cao hơn trong hội chứng QT dài bẩm sinh, các bệnh tim khác, bất thường dẫn truyền hoặc rối loạn điện giải (ví dụ, mất magiê hoặc kali do tiêu chảy hoặc nôn mửa nghiêm trọng hoặc kéo dài).
Loperamide	Abiraterone có thể làm tăng đáng kể nồng độ loperamide trong máu, dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong như nhịp tim không đều và ngừng tim, đặc biệt nghiêm trọng khi loperamide được sử dụng với liều cao hơn mức liều được đề nghị.
Carbamazepine	Carbamazepine có thể làm giảm đáng kể nồng độ abiraterone trong máu, dẫn đến làm giảm hiệu quả điều trị.
Thioridazine	Sử dụng thioridazine cùng với abiraterone không được khuyến khích do có thể làm tăng nồng độ thioridazine trong máu đến mức nguy hiểm và gây ra nhịp tim bất thường có thể nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng. Biểu hiện lâm sàng bao gồm: chóng mặt đột ngột, choáng váng, ngất xỉu, khó thở hoặc tim đập nhanh.

Một vài nghiên cứu của Abiraterone trong Y học

Đặc hiệu của thuốc ức chế chống ung thư tuyến tiền liệt CYP17A1 về sinh tổng hợp androgen

Orteronel, abiraterone và galeterone, được phát triển để điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến, ức chế hoạt động 17,20 lyase nhưng ít được biết về tác dụng của chúng đối với sinh tổng hợp androgen thượng thận. Các nhà khoa học đã nghiên cứu tác dụng của một số chất ức chế và thấy rằng orteronel có chọn lọc đối với hoạt động 17,20 lyase so với abiraterone và galeterone.

Specificity of anti-prostate cancer CYP17A1 inhibitors on androgen biosynthesis

Phân tích biểu hiện gen cho thấy galeterone đã thay đổi biểu hiện của HSD3B2 nhưng orteronel không thay đổi biểu hiện của HSD3B2, CYP17A1 và AKR1C3. Hoạt động CYP19A1 không bị ức chế ngoại trừ bởi hợp chất IV làm giảm hoạt động xuống 23%. Đáng ngạc nhiên là abiraterone đã gây ra sự phong tỏa hoàn toàn hoạt động của CYP21A2.

Phân tích chuyển hóa steroid bằng sắc ký khí – phổ khối cho thấy những thay đổi về nồng độ steroid gây ra bởi các chất ức chế khác nhau. Do đó có thể kết luận rằng orteronel là một chất ức chế rất đặc hiệu của hoạt động 17,20 lyase. Việc phát hiện ra những hành động thuốc cụ thể này trên các hoạt động enzyme steroid sẽ có giá trị để hiểu được quy định của androgen.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Abiraterone, truy cập ngày 13 tháng 4 năm 2022.
2. Pubchem, Abiraterone, truy cập ngày 13 tháng 4 năm 2022.
3. Sameer S. Udhane, Bernhard Dick, Qingzhong Hu, Rolf W. Hartmann, Amit V. Pandey, “Specificity of anti-prostate cancer CYP17A1 inhibitors on androgen biosynthesis”, Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol 477, Issue 4, 2016, Pages 1005-1010.