Pristinamycin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

N-(3-benzyl-12-etyl-4,16-dimetyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20 -pentazatricyclo[20.4.0.0 6,10 ]hexacosan-15-yl)-3-hydroxypyridin-2-carboxamit;(12 Z ,17 Z ,19 Z )-21-hydroxy-11,19-dimetyl-10-propan- 2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.0 3,7 ]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8 ,14,23-tetron

Nhóm thuốc

Virginiamycin là một thuốc thuộc nhóm nhóm kháng khuẩn streptogramin (synergistin). Virginiamycin được phân lập từ vi khuẩn Streptomyces virginiae và các loài vi khuẩn Streptomyces khác.

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng dùng toàn thân

J01 – Kháng sinh dùng toàn thân

J01F – Macrolide, lincosamid và streptogramin

J01FG – Streptogramin

J01FG01 – Pristinamycin

D – Da liễu

D06 – Kháng sinh và hóa trị liệu dùng trong da liễu

D06A – Kháng sinh bôi ngoài da

D06AX – Kháng sinh khác dùng ngoài da

D06AX10 – Virginiamycin

Mã UNII

C49WS9N75L

Mã CAS

270076-60-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C71H84N10O17

Phân tử lượng

1349,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 6

Số liên kết hydro nhận: 19

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt cực tôpô: 364

Số lượng nguyên tử nặng: 98

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 10

Liên kết cộng hóa trị: 2

Cảm quan

Chất rắn vô định hình, màu vàng đỏ, nhiệt độ nóng chảy 115-120°C, tan ít trong nước, độ tan 45 mg/L ở 25 °C , tan trong metanol , etanol , chloroform … Thực tế không tan trong hexan và ete dầu hỏa

Dạng bào chế

Viên nén: Pristinamycin 500mg,..

Nguồn gốc

Pristinamycin là hỗn hợp các hợp chất từ streptogramin nhóm A: pristinamycin IIA và IIB và từ streptogramin nhóm B: pristinamycin IA, pristinamycin IB, pristinamycin IC, được đồng sản xuất bởi S. pristinaespiralistheo tỷ lệ 30:70. Pristinamycin I được tổng hợp bởi các synthetase peptide phi ribosome (NRPSs) xúc tác cho quá trình ngưng tụ của bảy tiền chất axit amin: axit 3-hydroxypicolinic, l -threonine , axit l -aminobutyric, l -proline, DMAPA, 4-oxo- l – axit pipecolic và l -phenylglycine. PII được xuất tổng hợp từ isobutyryl-CoA. Sáu đơn vị mở rộng malonyl-CoA và các axit amin glycine, serine và proline sau đó được thêm vào nhờ hoạt động của các enzyme lai PKS/NRPS.
Pristinamycin có phổ kháng khuẩn in vitro rất phù hợp với các tác nhân vi khuẩn chính gây nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm trùng xương khớp và da. Trong 35 năm sử dụng, pristinamycin đã duy trì hoạt tính chống lại tụ cầu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Pristinamycin là hỗn hợp của hai thành phần có tác dụng kháng khuẩn hiệp đồng bao gồm Pristinamycin nhóm A và Pristinamycin nhóm B. Nhờ 2 thành phần này giúp Pristinamycin liên kết với tiểu đơn vị 50 S ribosome của vi khuẩn và Pristinamycin có tác dụng ức chế quá trình kéo dài chuỗi tổng hợp protein, do đó Pristinamycin chỉ có tác dụng kìm khuẩn ở mức độ vừa phải chứ không có tác dụng chống và kìm khuẩn nặng. Pristinamycin là một chất kháng khuẩn streptogramin, Pristinamycin có khả năng liên kết với tiểu đơn vị 50s của ribosome vi khuẩn theo cơ chế liên kết thuận nghịch nhờ tác dụng này Pristinamycin làm ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn nhạy cảm và ngăn chặn quá trình transpeptid hóa do đó ức chế sự phát triển của tế bào.Tuy nhiên, sự kết hợp của cả hai thành phần này trong Pristinamycin giúp làm tăng tác dụng hiệp đồng và dẫn đến hoạt động diệt khuẩn mạnh có thể đạt tới 100 lần so với các thành phần riêng biệt. Cụm gen sinh tổng hợp Pristinamycin nhóm A và Pristinamycin nhóm B của pristinamycin hiện nay được coi là cụm kháng sinh lớn nhất cho đến thời điểm hiện tại được ghi nhận.

Phổ hoạt động của nó bao gồm nhiều vi khuẩn gram dương và một số vi khuẩn gram âm, cũng như mycoplasma, spirochetes, chlamydias và rickettsias. Nó hoạt động chống lại tụ cầu và một số liên cầu và H. influenzae rất nhạy cảm. Pristinamycin kháng chéo với macrolide và lincosamid.

Dược động học

Hấp thu

Một nghiên cứu sơ bộ về dược động học của hai thành phần chính của pristinamycin, PIA và PIIA đã được báo cáo. Một liều uống duy nhất 2 g pristinamycin được dùng cho 6 bệnh nhân có chức năng gan và thận bình thường. Các mẫu được rút ra trong 9,5 giờ và được phân tích bằng HPLC. Nồng độ PIA và PIIA trong huyết tương xuất hiện song song ở mỗi đối tượng và các thông số động học của chúng tương đương nhau: PIA và PIIA có thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết tương lần lượt là Tmax là 3,25 ± 1,80 giờ và 3,08 ± 1,98 giờ, tương ứng với nồng độ đỉnh lần lượt là Cmax là 0,760 ± 0,427 mg/l và 0,581 ± 0,285 mg/l

Chuyển hóa

Chưa có nghiên cứu cụ thể về chuyển hóa của Pristinamycin

Phân bố

Tổng nồng độ trong huyết tương của PIA và PIIA, có thể được coi là tương đương với nồng độ của pristinamycin toàn phần. Pristinamycin không vào dịch não tủy, được khuếch tán rất tốt trong các mô khác nhau.

Thải trừ

PIA và PIIA trong pristinamycin lần lượt có thời gian bán thải lần lượt là 4,03 ± 2,77 giờ và 2,83 ± 0,75 giờ. Tỷ lệ tương đối của PIA và PIIA tương ứng với hoạt tính kháng khuẩn trong pristinamycin khoảng 90-100% ( tác dụng này được nghiên cứu trong việc chống lại Staphylococcus aureus)

Ứng dụng Pristinamycin trong y học

Pristinamycin là một loại kháng sinh được sử dụng chủ yếu trong điều trị nhiễm trùng tụ cầu khuẩn và nhiễm trùng liên cầu khuẩn ở mức độ thấp hơn. Pristinamycin có hiệu quả chống lại tụ cầu và liên cầu kháng erythromycin, chống lại Staphylococcus aureus kháng methicillin. Tuy nhiên tác dụng của nó trong việc điều trị bệnh nhiễm trùng nặng hiện nay còn hạn chế do Pristinamycin có tính hòa tan kém do đó các nghiên cứu về việc dùng Pristinamycin theo đường tiêm tĩnh mạch hiện nay còn hạn chế. Đôi khi Pristinamycin vẫn được sử dụng để thay thế cho rifampicin + axit fusidic hoặc linezolid để điều trị Staphylococcus aureus kháng methicillin.
Pristinamycin rất tích cực chống lại nhiều loại vi khuẩn Gram dương, bao gồm tụ cầu kháng methicillin, Streptococcus pneumoniae kháng thuốc và Enterococcus faecium kháng vancomycin.cũng như chống lại một số vi khuẩn Gram âm, chẳng hạn như Haemophilus spp. Do khả năng kháng khuẩn của nó, pristinamycin được sử dụng như một loại thuốc điều trị trong y học cho người, chẳng hạn như streptogramin bán tổng hợp Synercid, là hỗn hợp của quinupristin dẫn xuất PI và dalfopristin dẫn xuất PII.

Tác dụng phụ

Viêm da tiếp xúc dị ứng được báo cáo khi sử dụng Pristinamycin.
Pristinamycin có thể gây mẫn cảm cho da, gây ra phản ứng dị ứng trên da.
Hôn mê, co giật, hạ huyết áp, sốc phản vệ và tán huyết.
Phát ban dạng chàm. Triệu chứng lâm sàng xuất hiện vài giờ sau khi uống: ban dát sẩn toàn thân, đôi khi có triệu chứng chung của phản ứng phản vệ. Vết chàm xuất hiện trở lại trên những vùng da bị viêm da tiếp xúc ban đầu.
Pristinamycin là kháng sinh thuộc họ streptogramin; một số tác dụng phụ của thuốc này được báo cáo như đau khớp và đau cơ có thể xảy ra.

Điều trị khẩn cấp khi ngộ độc Pristinamycin

Các biện pháp điều trị khẩn cấp và hỗ trợ khi bị nhiễm độc Pristinamycin như sau: Đảm bảo cho bệnh nhân được duy trì đường thở và hỗ trợ thông khí nếu cần thiết. Điều trị hôn mê, co giật, hạ huyết áp, sốc phản vệ và tán huyết nếu chúng xảy ra. Thay thế lượng dịch mất đi do viêm dạ dày ruột bằng dịch tinh thể tiêm tĩnh mạch.
Cho than hoạt tính uống nếu cần, việc rửa dạ dày là không cần thiết sau khi nuốt phải lượng nhỏ đến vừa phải nếu có thể dùng than hoạt ngay lập tức.
Hầu hết các kháng sinh được bài tiết dưới dạng không thay đổi trong nước tiểu, vì vậy việc duy trì lượng nước tiểu đầy đủ là rất quan trọng. Chạy thận nhân tạo thường không được chỉ định, có lẽ ngoại trừ ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận và mức độ cao của một tác nhân độc hại.
Đảm bảo bệnh nhân được điều trị nhiễm khuẩn đầy đủ. Nếu bệnh nhân không thở, hãy bắt đầu hô hấp nhân tạo, tốt nhất là với máy hồi sức có van nhu cầu, thiết bị túi van mặt nạ. Thực hiện cho bệnh nhân tiến hành hô hấp nhân tạo nếu cần thiết. Không gây ói mửa. Nếu xảy ra nôn mửa, nghiêng bệnh nhân về phía trước hoặc đặt nằm nghiêng bên trái (đầu cúi xuống, nếu có thể) để duy trì đường thở thông thoáng và ngăn ngừa hít phải. Giữ bệnh nhân nằm yên một tư thế và duy trì nhiệt độ cơ thể bình thường. Đảm bảo bệnh nhân được chăm sóc y tế bởi cán bộ y tế tế có chuyên môn y dược.

Độc tính

Các nghiên cứu về độc tính của Pristinamycin trên người hiện nay còn hạn chế. Các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm cho thấy liều gây độc của Pristinamycin như sau:

Liều lượng gây chết 50% ở chuột khi dùng đường tiêm dưới da là 2500 mg/kg.
Liều lượng gây chết 50% ở chuột khi dùng đường phúc mạc là 350 ug/kg
Liều lượng gây chết 50% ở chuột khi dùng đường uống là 2100 mg/kg.

Tính an toàn

Phụ nữ có thai: Pristinamycin được coi là an toàn trong thai kỳ và có thể được cân nhắc ở những phụ nữ có triệu chứng sau khi tham khảo ý kiến chuyên gia y tế.
Phụ nữ cho con bú: Pristinamycin chống chỉ định trong thời gian cho con bú do tác dụng phụ của nó.

Tương tác với thuốc khác

Pristinamycin IA là một loại kháng sinh macrolactone cyclo-peptidic thuộc họ streptogramin. Pristinamycin IA có tác dụng ức chế dòng chảy của chất nền P-glycoprotein vinblastine, do đó làm tăng sự tích lũy thuốc trong tế bào. Pristinamycin IA cũng làm giảm 70% sự bài tiết của vinblastine trên các đơn lớp tế bào Caco-2.
Sự tích lũy của pristinamycin IA được tăng lên bởi các chất ức chế P-glycoprotein (verapamil, chlorpromazine và reserpine).
Pristinamycin làm tăng nồng độ ciclosporin trong huyết tương.
Pristinamycin làm tăng nồng độ everolimus trong máu.

Lưu ý khi sử dụng Pristinamycin

Bệnh nhân dị ứng với virginiamycin nên hết sức thận trọng khi dùng pristinamycin đường uống.
Bệnh nhân suy thận: Không cần điều chỉnh liều dùng Pristinamycin vì thuốc ít được bài tiết qua thận.
Pristinamycin đã được sử dụng để điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng Gram dương, nhưng kinh nghiệm được báo cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh ác tính còn hạn chế.

Một vài nghiên cứu của Pristinamycin trong Y học

Nghiên cứu 1

Pristinamycin trong điều trị viêm da do vi khuẩn cấp tính ở người lớn. Một nghiên cứu được tiến hành trên 42 bệnh nhân

Mục tiêu: đánh giá hiệu quả của pristinamycin, một loại kháng sinh rất tích cực đối với liên cầu khuẩn và Staphylococcus aureus, trong bệnh viêm hạ bì do vi khuẩn không hoại tử ở người lớn.

Phương pháp: Nghiên cứu được thực hiện ở một trung tâm, ở những bệnh nhân có hệ miễn dịch bình thường bị viêm da do vi khuẩn mà không có dấu hiệu nhiễm độc hoặc các biểu hiện tại chỗ gợi ý viêm cân hoại tử. Xét nghiệm vi khuẩn bao gồm miễn dịch trực tiếp đối với liên cầu (nhóm A, C, G) trên sinh thiết da của tổn thương trước khi điều trị. Bệnh nhân được điều trị bằng pristinamycin (Pyostacine 500, 3 g/ngày cho đến 10 ngày sau khi sốt) và được đánh giá lâm sàng vào ngày 0, 2, 6, 8 và 15. Hiệu quả điều trị tổng thể được đánh giá vào ngày 15.

Kết quả: Nhóm nghiên cứu gồm 42 người lớn (23 nữ và 19 nam; tuổi trung bình 64 ± 3,5 tuổi). Trong 39 trường hợp (93%), viêm hạ bì do vi khuẩn khu trú ở chi dưới. Tổn thương viêm được giới hạn rõ ràng, một đặc điểm đặc trưng của viêm kèm theo triệu chứng thâm, trong 32 trường hợp (76%). Các kết quả nuôi cấy mẫu, miễn dịch huỳnh quang trực tiếp hoặc huyết thanh học cho thấy sự hiện diện của liên cầu khuẩn trong 33 trường hợp (79%). Một lần điều trị bằng pristinamycin đã thành công ở 36 bệnh nhân, với tỷ lệ chung là 86%. Dẫn lưu ổ áp xe khu trú thành công ở 5 trên 6 bệnh nhân sau khi điều trị kháng sinh ban đầu thất bại.

Kết luận: Nghiên cứu tiến cứu này đã chứng minh hiệu quả của pristinamycin trong bệnh viêm hạ bì do vi khuẩn không hoại tử ở người lớn, đặc biệt là ở bệnh viêm kèm theo triệu chứng thâm. Hiệu quả tổng thể của Pristinamycin tương đương với hiệu quả được báo cáo đối với penicillin G hoặc macrolide.

Nghiên cứu 2

Sử dụng pristinamycin để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram dương: kinh nghiệm lâm sàng tại một bệnh viện Úc

Use of pristinamycin for infections by gram-positive bacteria clinical experience at an Australian hospital

Ba mươi sáu bệnh nhân đã được điều trị bằng pristinamycin cho 46 chủng vi sinh khác nhau trong khoảng thời gian từ tháng 4 năm 2007 đến tháng 7 năm 2009. Các tác nhân gây bệnh bao gồm 9 chủng Staphylococcus aureus kháng methicillin, 13 chủng tụ cầu khuẩn coagulase âm tính kháng methicillin và 9 khuẩn cầu ruột kháng vancomycin. Vị trí nhiễm trùng gồm 12 trường hợp viêm xương, 10 khớp giả, 4 khớp giả khác và 1 áp xe ngoài màng cứng. Năm bệnh nhân ngừng điều trị do tác dụng phụ. Mười bệnh nhân đã được chữa khỏi nhiễm trùng và 21 bệnh nhân đã khỏi nhiễm trùng thành công.