Hiệu quả của thanh lọc máu ngoài cơ thể ở những bệnh nhân mắc bệnh COVID-19 nặng

Để tải về bài viết Hiệu quả của thanh lọc máu ngoài cơ thể ở những bệnh nhân mắc bệnh COVID-19 nặng, mời bạn click vào link ở đây

Bản Dịch Của Bác Sĩ Trần Minh Thành- Khoa HSTC-CĐ

Tóm lược

Cơ sở

Lọc máu ngoài cơ thể đã được đề xuất như một trong những phương pháp điều trị bệnh nhân nhiễm COVID-19. Vì tác động có lợi của nó đối với việc loại bỏ các cytokine gây viêm.

Phương pháp

Thử nghiệm đối chứng này được thực hiện bởi những bệnh nhân COVID-19 nặng nhập viện tại Babol University o f Medical Sciences, Iran, những bệnh nhân này được điều trị các loại thuốc kháng Vi-rút với kháng sinh khác nhau, cũng như các phương pháp điều trị hô hấp khác nhau và không có cải thiện lâm sàng tích cực không có ngẫu nhiên và mù được xem xét. Tất cả những bệnh nhân tham gia đều trải qua ba phiên lọc máu hấp phụ bằng quả lọc resin kết hợp với liệu pháp thay thế thận liên tục với phương pháp siêu lọc tĩnh mạch- tĩnh mạch liên tục (CVVH).

Kết quả

Năm bệnh nhân nam và năm bệnh nhân nữ với độ tuổi trung bình là 57.30 ± 18,07 tuổi đã được tham gia vào nghiên cứu; và sáu trong số họ đã được cải thiện sau khi can thiệp. Độ bão hòa oxy mao mạch ngoại vi (SpO2) thay đổi sau mỗi phiên lọc. SpO2 trung bình trước 3 phiên lọc máu là 89.60% ± 3.94% và sau đó tăng lên 92.13% ± 3.28% (p <0.001). IL-6 huyết thanh cho thấy giảm từ 139.70 ± 105,62 xuống 72,06 ± 65.87 pg/inL (p = 0.073). và CRP giảm từ 136,25±84.39 xuống 78.25 ± 38.67mg/L (P= 0.016).

Kết quả

Lọc máu hấp phụ có thể cải thiện tình trạng chung của hầu hết các bệnh nhân được nghiên cứu măc coronavirus nặng tuy nhiên, cần có các thí nghiệm đa trung tâm tiền cứu lớn trên các bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận để đánh giá chắc chắn hiệu quả của lọc máu hấp thụ ở bệnh nhân COVID-19.

Keywords: Coronavirus infection. Extracorporeal dialysis. Critical illness.

Cơ sở

Vi-rút Corona là một họ vi-rút lớn có thể dẫn đến nhiều loại bệnh; từ cảm lạnh thông thường đơn giản đến các vấn đề sức khỏe nghiêm trọng đã thu hút nhiều sự chú ý trên thế giới, chẳng hạn như Hội chứng Hô hấp Trung Đông (MERS-CoV) và Hội chứng Hô hấp cấp tính nặng (SARS) [ 1 ]. Bệnh do vi rút Corona 2019 (COVID-19) là một chủng vi rút mới của họ vi rút này được giới thiệu lần đầu tiên ở Trung Quốc vào năm 2019 và chưa từng thấy trong quần thể người trước đây [ 2 , 3 ]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, tổng số 1.773.084 trường hợp được xác nhận và 111.652 trường hợp tử vong đã được báo cáo trên toàn thế giới cho đến ngày 132.020 tháng 4; trong số này, 99.713 người được xác nhận và 5107 trường hợp tử vong đến từ Khu vực Đông Địa Trung Hải [ 4 ].

Các đặc điểm lâm sàng khác nhau đã được báo cáo về COVID-19 cho đến nay, từ dạng không triệu chứng đến một bệnh nặng dẫn đến suy hô hấp cần điều trị chăm sóc tích cực và thở máy, đa tạng và thậm chí suy đa tạng [ 5 ]. Các biểu hiện phổ biến của các trường hợp đã được xác nhận đã được liệt kê là sốt, mệt mỏi, ho khan, nghẹt mũi, khó thở, đau cơ và đau khớp với các phát hiện trong phòng thí nghiệm như giảm bạch huyết, nồng độ protein phản ứng c cao trong huyết tương và tăng lactate dehydrogenase; 7–10% bệnh nhân có thể tiến triển đến các trường hợp nguy kịch; và khoảng 1–2% trường hợp sẽ dẫn đến tử vong; tất nhiên, tỷ lệ tử vong của bệnh nhân thay đổi tùy theo vị trí địa lý của họ [ 3 ]. Tương tự như các đợt bùng phát khác do các tác nhân vi rút mới gây ra, một phương pháp điều trị được chấp thuận nhất định vẫn chưa được đưa ra và các phác đồ điều trị được trình bày trong các bằng chứng khoa học đều là điều trị triệu chứng và hỗ trợ [ 3 , 5 ]. Những bệnh nhân phát triển hội chứng suy hô hấp cấp tính có nhiều khả năng phải chăm sóc ICU và tử vong, và cơn bão cytokine được phát hiện có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh [ 6 ]. Người ta đã chứng minh rằng khi bắt đầu quá trình nhiễm trùng huyết, thường xuyên quan sát thấy sự xuất hiện quá nhiều của nhiều chất trung gian gây viêm, và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân sẽ cao hơn nhiều khi nồng độ cytokine kháng viêm và kháng viêm trong huyết thanh là đáng kể [ 6 , 7]. Việc ngăn chặn sự hoạt động quá mức của các chất trung gian gây viêm này có thể ngăn chặn quá trình nhiễm trùng huyết và cải thiện kết quả của bệnh nhân [ 7 ]. Một trong những phương pháp điều trị có thể được thực hiện để giảm các cytokine này là lọc máu ngoài cơ thể, còn được gọi là truyền máu [ 8 , 9 , 10 , 11]. Truyền máu là một kỹ thuật ngoài cơ thể liên quan đến việc truyền máu qua một hộp mực, nơi các chất hòa tan được loại bỏ bằng cách liên kết trực tiếp với vật liệu hấp thụ. Truyền máu hoạt động theo cơ chế hấp phụ, liên quan đến các hộp mực khác nhau đã được cung cấp trong cấu trúc của nó. Nó khác với chạy thận nhân tạo vì chạy thận nhân tạo hoạt động theo cơ chế khuếch tán. Trong chế độ tưới máu qua lọc máu tĩnh mạch liên tục (CVVH), cơ chế đối lưu được thêm vào, và không xảy ra sự khuếch tán [ 12 ]. Hiệu quả của truyền máu trên nồng độ IL-6, IL-8, IL-1β trong huyết thanh và yếu tố hoại tử khối u đã được chứng minh trong một số nghiên cứu trước đây [ 13]. Bốn liệu pháp ngoài cơ thể đã được giới thiệu để loại bỏ cytokine ở bệnh nhân COVID-19: liệu pháp thay thế thận liên tục (CRRT) với bộ lọc sợi rỗng có đặc tính hấp phụ; truyền máu trực tiếp bằng cách sử dụng chất hấp thụ trung tính vĩ mô; hấp phụ huyết tương trên nhựa sau khi tách huyết tương khỏi máu toàn phần; và CRRT liều cao với màng cắt trung bình hoặc cao [ 10 ].

Xem xét mối liên quan của việc tăng giải phóng cytokine với mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19 và ảnh hưởng của tưới máu đối với việc loại bỏ các cytokine này [ 7 , 13 ], nghiên cứu này được thực hiện để xác định hiệu quả của truyền máu ở những bệnh nhân mắc bệnh coronavirus nặng 2019.

Phương pháp

Thử nghiệm có đối chứng này đã được thực hiện trên bệnh nhân người lớn (từ 18 tuổi trở lên) mắc bệnh COVID-19 nặng được nhập viện tại bệnh viện nhà nước trực thuộc Đại học Khoa học Y tế Babol, Iran; kể từ 2020/03/10 đến 2020/03/23. Những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng của COVID-19 cùng với các kết quả chụp X quang (CT-scan phổi) dương tính hoặc xác nhận trong phòng thí nghiệm bằng cách xét nghiệm bệnh phẩm hầu họng, sử dụng phản ứng chuỗi polymerase thời gian thực được bao gồm, nếu họ có một trong các tiêu chí sau: những người có áp suất riêng phần của oxy trong phế nang (PaO2) dưới 60 mmHg, ngay cả sau các phương pháp điều trị oxy khác nhau; hoặc độ bão hòa oxy mao mạch ngoại vi (SpO2) dưới 88% mà không có cải thiện lâm sàng mặc dù 48 giờ điều trị hô hấp không xâm lấn. Các cá nhân được tuyển dụng trong nghiên cứu khi có được sự đồng ý đã được thông báo. Tiêu chí loại trừ là số lượng tiểu cầu huyết tương ít hơn 30.000 trên mỗi microlit, và rối loạn chức năng đa cơ quan.

Bệnh nhân được lọc máu ngoài cơ thể ba buổi [ 10 ], sử dụng máy điều trị thay thế thận liên tục (CRRT) do Công ty B. Braun, Đức sản xuất, với phương thức lọc máu tĩnh mạch liên tục. Ống thông tạm thời Jugular (nhãn hiệu Bard) đã được đặt bởi một bác sĩ phẫu thuật mạch máu. Heparin đã được tiêm như một chất chống đông máu trong suốt CRRT bằng đường động mạch tùy thuộc vào tình trạng đông máu của bệnh nhân [ 14 ]. Tốc độ dòng máu (QB) là 200–250 mL / phút, tốc độ dòng chảy của dịch lọc máu (QD) 2Lit / giờ và thể tích nước thải là 2lít / giờ. Trong quy trình CRRT, lượng chất lỏng chảy ra từ bệnh nhân được điều chỉnh giống như lượng chất lỏng đầu vào.

Mỗi phiên được thực hiện trong 14–18 giờ mỗi ngày; 4–6 giờ đầu tiên với CRRT cộng với tưới máu; và 10–12 giờ cuối cùng chỉ với CRRT. Chúng tôi đã sử dụng hộp mực hấp thụ hướng nhựa thông (HA-280 và HA-230) do Công ty Y sinh Jafron, Trung Quốc sản xuất. Đợt truyền máu thứ hai được thực hiện 24-48 giờ sau lần thứ nhất và đợt thứ ba 24-48 giờ sau lần thứ hai. Vì những bệnh nhân mắc bệnh coronavirus nặng đã được ghi danh vào nghiên cứu, nên cả nhóm đối chứng hay ngẫu nhiên đều không được xem xét. Thuốc chống viêm và kháng vi-rút đã được kiểm soát và những bệnh nhân có điều kiện điều trị gần như tương tự được đưa vào nghiên cứu.

Tuổi, giới tính, thời gian nhập viện và nhập viện ICU do COVID-19, các rối loạn đi kèm, các loại thuốc điều trị bệnh gần đây; các dấu hiệu quan trọng bao gồm nhiệt độ cơ thể, nhịp mạch, huyết áp và nhịp thở; các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm bao gồm số lượng bạch cầu trong huyết tương, hemoglobin, số lượng tiểu cầu, creatinin huyết thanh, nitơ urê máu, protein phản ứng c trong huyết thanh và lactate dehydrogenase, xét nghiệm chức năng gan mật (AST, ALT, bilirubin toàn phần và trực tiếp); và SpO2 đã được ghi lại trong bảng dữ liệu nghiên cứu. Ngoài ra, chế độ điều trị oxy đã được ghi lại trước và sau mỗi phiên truyền máu.

Kết quả chính là cải thiện tình trạng chung dựa trên đánh giá của bệnh nhân 1 tuần sau lần truyền máu thứ ba so với tình trạng lâm sàng ban đầu trước lần truyền máu đầu tiên. Bệnh nhân được coi là cải thiện nếu không cần điều trị hô hấp tích cực, dựa trên tình trạng bão hòa oxy mao mạch ngoại vi. Hơn nữa, nồng độ interleukin-6 (IL-6) trong huyết thanh đã được đo lường như là kết quả phụ của nghiên cứu [ 15 ].

Các tiêu chí lâm sàng cần thiết được sử dụng để xác định bệnh nhân sẵn sàng cai sữa thở máy bao gồm: cải thiện nguyên nhân gây suy hô hấp; huyết động ổn định; PaO2 / FiO2 ≥ 150 hoặc SpO2 ≥ 90% trên FiO2 ≤ 40% và áp lực cuối hô hấp dương ≤ 5 cmH2O; PH> 7,25 và có thể bắt đầu một nỗ lực truyền cảm hứng [ 16 ].

Kết quả

Mười bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nặng với tuổi trung bình là 57,30 ± 18,07 (phạm vi từ 26 đến 83) đã được tham gia vào nghiên cứu. Sơ đồ quy trình của những người tham gia đã được trình bày trong Hình 1 . Năm trong số họ (50,0%) là nam và năm (50,0%) là nữ. Điều trị truyền máu được bắt đầu ở bệnh nhân 1-8 (trung bình 4,7) ngày sau khi nhập viện. Ở một bệnh nhân, đợt truyền máu thứ hai được tiến hành 4 ngày sau đợt đầu tiên, vì có một số khó khăn trong việc cung cấp các hộp truyền máu; và những người khác được can thiệp theo chương trình đã định.

Đặc điểm cơ bản của những người tham gia đã được trình bày trong Bảng 1 ; Các biện pháp phòng thí nghiệm trước lần truyền máu đầu tiên và lần thứ ba, và kết quả điều trị đã được tóm tắt trong Bảng 2 . Sáu trong số mười bệnh nhân tham gia đã được cải thiện. Nồng độ IL-6 huyết thanh trung bình đo được trước can thiệp là 139,70 ± 105,62 pg / mL và giảm xuống 72,06 ± 65,87 sau lần truyền máu thứ ba ( p = 0,073). Mức trung bình trong huyết thanh của protein phản ứng c trước và sau can thiệp lần lượt là 136,25 ± 84,39 và 78,25 ± 38,67 mg / L ( P = 0,016). Các biện pháp phòng thí nghiệm của hai nhóm hết hạn sử dụng và nhóm cải tiến đã được so sánh trong Bảng 3. Tỷ lệ tế bào lympho trong huyết tương có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm, những bệnh nhân không được cải thiện có số lượng tế bào lympho trong huyết tương thấp hơn ( p = 0,038).

Độ bão hòa oxy ở mao mạch ngoại vi trước và sau mỗi lần truyền máu được thể hiện trong Hình 2 . Giá trị SpO2 trung bình là 89,60 ± 3,94% trước 3 lần can thiệp và tăng lên 92,13 ± 3,28% sau truyền máu ( p <0,001). Sự thay đổi SpO2 không có sự khác biệt có ý nghĩa ở những bệnh nhân được điều trị bằng các phương thức oxy khác nhau ( p = 0,313).

Thảo luận

Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng ba phiên điều trị hấp thu máu ngoài cơ thể có thể cải thiện độ bão hòa oxy mao mạch ngoại vi ở sáu trong số mười bệnh nhân bị bệnh nặng với bệnh COVID-19. SpO2 trung bình cho thấy sự cải thiện đáng kể sau can thiệp.

Các khía cạnh khác nhau đã được liệt kê là cơ chế tiềm ẩn của tổn thương cơ quan và mức độ nghiêm trọng của bệnh ở bệnh nhân COVID-19. Một trong những cơ chế quan trọng nhất là hội chứng giải phóng cytokine (còn được gọi là cơn bão cytokine) [ 17 , 18 , 19 ]; và IL-6 được coi là cytokine gây bệnh quan trọng nhất trong cơn bão cytokine [ 10 , 19 ]. Bệnh COVID-19 tiến triển nhanh chóng khi cơn bão cytokine xảy ra và các đáp ứng miễn dịch tăng lên [ 17 ]. Lọc máu ngoài cơ thể đã được đề xuất như một trong những phương pháp điều trị để loại bỏ các cytokine gây viêm này và có thể có lợi ở những bệnh nhân bị bệnh virus corona nặng [ 7 , 9, 10 , 11 ]. Có vẻ như sự cải thiện độ bão hòa oxy mao mạch ngoại vi trong quá trình lọc máu liên quan đến sự thanh thải cytokine hơn là giảm tải lượng thể tích; bởi vì trong quá trình CRRT, chúng tôi đã điều chỉnh lượng chất lỏng chảy ra từ bệnh nhân giống như lượng chất lỏng đầu vào. Loại bỏ cytokine sau các liệu pháp ngoài cơ thể có thể ngăn ngừa các tổn thương cơ quan do cytokine gây ra [ 10 ]; và những bệnh nhân trải qua các phương pháp điều trị này trong giai đoạn đầu của cơn bão cytokine có thể có kết quả lâm sàng tốt hơn [ 11 ].

Interleukin-6 đã được trình bày như một dấu hiệu tiềm ẩn về mức độ nghiêm trọng của bệnh ở những bệnh nhân bị nhiễm coronavirus. Điểm giới hạn trên của nồng độ IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân COVID-19 không bị viêm phổi nặng được báo cáo là 24,3 pg / mL, và sự gia tăng biểu hiện của IL-6 trong huyết thanh dự đoán mức độ nghiêm trọng của viêm phổi COVID-19 và tiên lượng xấu của bệnh nhân [ 20 ]. Protein phản ứng C (CRP) là một dấu ấn sinh học có thể tăng ở giai đoạn đầu của bệnh coronavirus và giá trị cao hơn của dấu hiệu này có thể liên quan đến các tổn thương phổi nặng hơn ở những bệnh nhân này [ 21]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, CRP cho thấy giảm đáng kể sau can thiệp; và IL-6 huyết thanh giảm, mặc dù sự giảm này không có ý nghĩa thống kê. Ngoài ra, trong nghiên cứu này, những bệnh nhân hết hạn sử dụng cho thấy số lượng tế bào lympho trong huyết tương thấp hơn. Một số nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng bệnh nhân COVID-19 mắc bệnh nặng có thể có số lượng tế bào lympho thấp hơn so với những bệnh nhân nhẹ [ 22 , 23 ]. Như chúng tôi đã đề cập ở trên, điều trị lọc máu ngoài cơ thể có thể loại bỏ hiệu quả IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, v.v. [ 13], tuy nhiên, do chi phí liên quan đến việc đo lường các cytokine gây viêm khác nhau cũng như sự không có sẵn của một số bộ dụng cụ phòng thí nghiệm trong giai đoạn đầu và cao điểm của dịch COVID-19 ở Iran, và việc coi interleukin 6 là một trong những cytokine gây viêm quan trọng nhất, chỉ có cytokine này đã được đo trong nghiên cứu này.

Trong nghiên cứu này, một nửa trong số sáu bệnh nhân mắc chứng rối loạn cơ bản mãn tính được cải thiện sau khi can thiệp. Trong một nghiên cứu ở Trung Quốc, trong đó 1590 bệnh nhân nhập viện được xác nhận trong phòng thí nghiệm với COVID-19 đã được đánh giá về các bệnh đi kèm, tăng huyết áp và đái tháo đường đã được báo cáo là các bệnh đi kèm phổ biến nhất; và gần 8% cá nhân có từ hai rối loạn cơ bản trở lên [ 22 ]. Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp cho thấy tăng huyết áp, bệnh tim mạch, đái tháo đường, hút thuốc lá, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, bệnh ác tính và bệnh thận mãn tính là những bệnh cơ bản phổ biến nhất ở bệnh nhân COVID-19 nhập viện [ 24]. Những yếu tố nguy cơ này có thể làm tổn hại và xấu đi kết quả lâm sàng của bệnh nhân. Dựa trên kết quả của chúng tôi, dường như truyền máu có thể có lợi trong việc kiểm soát tình trạng quá tải chất lỏng, rối loạn chuyển hóa và rối loạn chức năng tim mạch, bên cạnh việc giảm các chất trung gian gây viêm; như đã được đề cập trong các nghiên cứu trước đây [ 25 ].

Các cột lọc được sử dụng trong quá trình truyền máu được chia thành các loại chọn lọc và không chọn lọc. Các hộp truyền máu bằng nhựa Jafron được phân loại là nhóm không chọn lọc. Các hộp mực này khác nhau dựa trên sự phân bố kích thước lỗ xác định điểm giới hạn của chúng để hấp phụ các vật liệu khác nhau và làm cho chúng có thể áp dụng cho các kết quả lâm sàng khác nhau; ví dụ HA-130 được sử dụng để cải thiện các triệu chứng urê huyết trong chạy thận nhân tạo mãn tính và HA-330 có hiệu quả trong việc điều chỉnh các quá trình viêm nghiêm trọng [ 12 ]. Chúng tôi đã sử dụng hộp mực HA-280 và HA-230 vì chúng tôi không có quyền truy cập vào các loại khác như cytosorb, Jafron HA-380 và HA-330 ở nước chúng tôi. Có một bằng chứng khoa học hạn chế về việc áp dụng các hộp mực HA-280 và HA-230 trong các cơ sở y tế [ 26, 27 ]. Nghiên cứu trước đây trong đó đánh giá hiệu quả của truyền máu hướng dẫn nhựa HA-330 trong hội chứng suy hô hấp cấp, một số kết quả điều trị đáng kể bao gồm cải thiện oxy hóa, giảm phù phổi và các dấu hiệu mô bệnh học của hội chứng suy hô hấp cấp, giảm cytokine trong tuần hoàn và phế nang. các cấp độ đã được kết quả; và các tác giả kết luận rằng hộp mực này có thể ảnh hưởng có lợi đến tiến trình của hội chứng suy hô hấp cấp tính bằng cách làm giảm các cytokine viêm toàn thân và phổi [ 12]. Vì các hộp mực chúng tôi sử dụng trong quá trình CRRT có thể hoạt động như các hộp mực không chọn lọc để hấp thụ các cytokine gây viêm như IL-6, bằng cách tiến hành tưới máu với một chế độ CVVH, nhiều cytokine hơn được mong đợi sẽ được hấp thụ so với chỉ CVVH đơn độc.

Dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên về hiệu quả của truyền máu ở bệnh nhân COVID-19 còn thiếu, tuy nhiên, bằng chứng cho thấy rằng phương pháp điều trị này có thể chấp nhận được đối với hầu hết bệnh nhân nếu được tiến hành với sự hỗ trợ của các bác sĩ chuyên khoa thận, nhằm giảm thiểu nguy cơ nhiễm trùng và chảy máu [ 11 ] .

Điểm mạnh của nghiên cứu này là xác định rõ tình trạng của bệnh nhân và sự hợp tác của một nhóm chuyên gia đa ngành để tiến hành can thiệp. Những hạn chế quan trọng nhất của nghiên cứu này là không có nhóm chứng, cỡ mẫu nhỏ của dân số nghiên cứu và không đưa ra các biện pháp cân bằng chất lỏng ở bệnh nhân. Một số bằng chứng khuyến nghị PaO2 / FIO2 (P / F), chứ không phải là độ bão hòa oxy, là dấu hiệu tốt nhất của quá trình oxy hóa ở những bệnh nhân có hội chứng suy hô hấp cấp tính [ 28 ]; vì nghiên cứu này được thực hiện trong những tuần đầu tiên khi bùng phát dịch COVID-19, khi một số lượng lớn bệnh nhân nhập viện tại bệnh viện nhà nước, biến này không được đo lường.

Ngoài ra, nên so sánh tác động của truyền máu cộng với CRRT đối với việc loại bỏ các cytokine gây viêm với tác dụng của truyền máu đơn thuần trong các nghiên cứu trong tương lai. Cần có các thử nghiệm đa trung tâm tiền cứu lớn ở những bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận để đánh giá chắc chắn hiệu quả của quá trình hấp thu huyết ở bệnh nhân COVID-19.

Kết luận

Ba phiên điều trị hấp thu hướng nhựa ngoài cơ thể có thể cải thiện độ bão hòa oxy mao mạch ngoại vi ở sáu trong số mười bệnh nhân mắc bệnh COVID-19 nặng. Mức độ interleukin-6 trong huyết thanh, là kết quả phụ của nghiên cứu, giảm sau can thiệp, mặc dù mức giảm này không có ý nghĩa thống kê.

Nguồn tham khảo