Biên tập: Dược sĩ Lê Thu Thảo

nhathuocngocanh – Tác dụng điều hòa miễn dịch của thuốc kháng sinh nhóm Macrolid

Tờ thông tin thuốc và dược lâm sàng bệnh viện nhi Trung Ương – Khoa Dược

Giới thiệu về kháng sinh Macrolid

Macrolid là thuốc kháng sinh chủ yếu được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp, da, mô mềm và nhiễm trùng niệu sinh dục. Macrolid có nguồn gốc từ các loài Streptomyces và được đặc trưng bởi một vòng lacton đa vòng. Các kháng sinh nhóm này thường được phân loại theo số nguyên tử trong vòng lactone là 14- [erythromycin (ERM), clarithromycin (CAM) và roxithromycin (RXM)], 15- [azithromycin (AZM)], hoặc 16- (spiramycin, josamycin, midecamycin).

Ngoài hoạt tính kháng khuẩn, Macrolid có đặc tính điều hòa miễn dịch, được nhắc đến lần đầu tiên và sử dụng trong điều trị hen để giảm tác dụng phụ của corticosteroid từ cuối những năm 1950. Vào đầu những năm 1980, điều trị bằng kháng sinh Macrolid đã được chứng minh là cải thiện tỷ lệ sống thêm 10 năm của bệnh nhân viêm tiểu phế quản lan tỏa.

Tháng 4 năm 2020, Hiệp hội Lồng ngực Anh đã ban hành hướng dẫn sử dụng kháng sinh Macrolid dài hạn cho các bệnh đường hô hấp ở người lớn, đồng thời, cung cấp hướng dẫn cụ thể và khuyến nghị điều trị hen ở người lớn, giãn phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD), viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (BO), và các bệnh hô hấp khác, tuy nhiên, hướng dẫn này không áp dụng cho trẻ em.

Cơ chế tác dụng của điều hoà miễn dịch

Tác dụng	Cơ chế	Mục tiêu	Hoạt động
Chống viêm	Điều hoà tín hiệu tế bào	Can thiệp vào hệ thống protein kinase hoạt hoá mitogen (MAPK). Điều chỉnh sự biểu hiện của các yếu tố phiên mã (đặc biệt là NF-kB).	Giảm biểu hiện gen viêm và điều chỉnh sự biệt hóa sinh trưởng tế bào
	Ức chế các tế bào viêm và cytokine	Can thiệp vào hệ thống protein kinase hoạt hoá mitogen (MAPK). Giảm TGF-01, PDGF, VEGF. Cản trở sự tăng sinh của nguyên bào sợi và tế bào nội mô mạch máu. Ngăn ngừa việc tăng sinh bạch cầu ái toan thông qua ức chế chemokine kích hoạt bạch cầu ái toan và giải phóng IL-5. Cải thiện tình trạng viêm Th2 thông qua giảm IL-4 và IL-13. Ngăn chặn việc tăng sinh bạch cầu trung tính thông qua ức chế IL-8 và TNF-a.	Cải thiện tình trạng viêm đường thở mãn tính và tái tạo đường thở
Điều tiết đường thở	Điều hòa tín hiệu tế bào Ức chế các tế bào viêm và c Điều hòa tín hiệu tế bào Ức chế các tế bào viêm và cytokine	Ngăn cản con đường truyền tín hiệu canxi và chloridion nội bào. Kích hoạt một phần thụ thể muscarine. Ức chế tế bào tuyến nhầy dưới niêm mạc (tế bào goblet) do giảm TNF-a và IL-13. Ức chế hemagglutinin thực vật, hemolysin, v.v	Giảm tiết nước và chất nhầy trong đường thở
Tác dụng kháng khuẩn liên quan đến điều hòa miễn dịch	Điều hòa tín hiệu tế bào Ức chế các tế bào viêm và cytokine Ức chế sự bám dính ủa vi sinh vật -Ức chế các yếu tố độc lực Ức chế màng sinh học Ức chế hệ thống truyền tín hiệu	Ức chế exotoxin A, elastase, v.v. Ức chế tổng hợp alginate trong màng sinh học.Chặn biểu hiện của các tín hiệu được biết đến như là “phân tử tín hiệu tự động.	Hiệu quả kháng khuẩn dưới MIC

Kháng sinh Macrolid và các bệnh đường hô hấp ở trẻ em

Bệnh hen nặng

Kháng sinh Macrolid đại diện là AZM có chức năng điều hòa và xây dựng lại sự cân bằng Th1/Th2, đối kháng với quá trình tái tạo đường thở và làm giảm phản ứng phế quản – có lợi cho những bệnh nhân bị hen suyễn nặng. Trong hầu hết các nghiên cứu nhi khoa, liệu pháp (AZM, 10 mg / kg, 3 ngày / tuần liên tiếp, > 8 tuần) có thể cải thiện đáng kể thể tích khí thở ra trong 1 giây (FEV1) của trẻ em bị hen suyễn nặng, giảm nguy cơ thở khò khè lặp lại và giảm việc sử dụng thuốc cấp cứu. Tuy nhiên, không có sự thống nhất về liều lượng và thời gian sử dụng kháng sinh Macrolid tối Ưu để tạo ra tác dụng tích cực.

Bệnh xơ nang (CF)

AZM là kháng sinh Macrolid được sử dụng phổ biến nhất ở bệnh nhân CF. Các thử nghiệm điều trị trên bệnh nhân CF và các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng sau đó về AZM và giả dược cho thấy rõ ràng việc sử dụng liều thấp, dài hạn >6 tháng (5 mg/kg/ngày) có thể cải thiện FEV1, tăng cân và giảm nguy cơ đợt cấp phổi cấp (PEx) ở trẻ em bị CF,..

Giãn phế quản không do CF

Trong bệnh giãn phế quản không do CF, sự xâm nhập của vi khuẩn và nhiễm trùng lặp đi lặp lại có thể gây ra việc sản xuất nhiều chất trung gian gây viêm (như IL-6 và IL-8), tăng sản sinh bạch cầu trung tính và giải phóng elastase, tăng cường giải phóng các cytokine gây viêm, làm tổn thương biểu mô đệm của đường thở, làm tăng tiết dịch đường thở, tăng tắc nghẽn đường thở, dẫn lưu đường thở kém và làm tình trạng nhiễm trùng nặng hơn. Macrolid đã được chứng minh là cải thiện sự tăng tiết chất nhầy ở đường thở và viêm đường thở mãn tính ở bệnh nhân CF do đặc tính điều hòa miễn dịch.

Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (BO)

BO được phân thành 3 loại: BO sau nhiễm trùng (PIBO), BO sau ghép phổi (LT), và BO sau ghép tủy xương (BMT) hoặc ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT). Trong một nghiên cứu tiền cứu được công bố vào năm 2014, sự kết hợp lâu dài giữa AZM đường uống liều thấp (5 mg/kg/ngày, 3 ngày/tuần, 6 tháng) và corticosteroid trong điều trị PIBO, 84% trẻ em đã đạt được kết quả hữu ích về chức năng phổi và chẩn đoán hình ảnh, nhưng vai trò cụ thể của AZM trong điều trị là không xác định vì không có nhóm đối chứng và cỡ mẫu nhỏ.

Do đó, hiện tại không có bằng chứng xác nhận hiệu quả của AZM lâu dài trong điều trị PIBO ở trẻ em. Một nghiên cứu hồi cứu phát hiện AZM uống liều thấp, dài hạn dự phòng (250 mg/ngày, 3 lần/tuần, 2 năm) đã cải thiện khả năng thoát khỏi hội chứng BO 2 năm sau LT, bao gồm cải thiện chức năng phổi (dung tích sống gắng sức, FEV1 và FEV1%) và khả năng vận động chức năng. Tuy nhiên, so với BO sau LT, tác dụng của Macrolid trong việc ngăn ngừa BO sau BMT / HSCT dị sinh không khả quan.

Viêm xoang mãn tính (CRS)

Một nghiên cứu được công bố vào năm 2003 cho thấy CAM (5-8mg/kg/ngày, trong 8-15 tuần) có ý nghĩa điều trị nhất định đối với CRS ở trẻ em, tuy nhiên nghiên cứu này còn hạn chế do thiếu kiểm soát giả dược.

Hội chứng thận hư phụ thuộc steroid (SDNS)

Một nghiên cứu trên các bệnh nhi SDNS cho thấy việc sử dụng AZM kết hợp với steroid đã thành công trong việc duy trì sự thuyên giảm của 23 bệnh nhân SDNS so với 12 bệnh nhân chỉ dùng steroid. Sự thuyên giảm này có liên quan đến sự suy giảm đáng kể của TNF-a (là một trong những cytokine gây viên liên quan đến cơ chế bệnh sinh của hội chứng thận hư) trong nhóm can thiệp trong suốt nghiên cứu, tuy nhiên cơ chế hoạt động của AZM ở bệnh nhân hội chứng thận hư chưa được làm rõ.

Tính an toàn khi điều trị Macrolid dài hạn

Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên điều trị Macrolid liều thấp, kéo dài ở các bệnh phổi mãn tính, tác dụng phụ thường gặp được báo cáo nhiều nhất là các biến chứng đường tiêu hóa. Các tác dụng phụ được báo cáo không thường xuyên liên quan đến việc sử dụng macrolid là phát ban (0,5-6%) và độc tính với gan (thường gặp nhất là tăng men gan hoặc ứ mật thoáng qua). Ngoài ra, các tác dụng phụ khác của Macrolid khi sử dụng ngắn hạn là độc tính trên tai và tim mạch vẫn chưa được nghiên cứu khi sử dụng liều thấp, dài hạn. Do đó, cần hết sức thận trọng khi kê đơn Macrolid và giám sát chặt chẽ các tương tác thuốc-thuốc đã được khuyến cáo để ngăn ngừa các biến cố bất lợi của thuốc.

Khi sử dụng kháng sinh lâu dài, có nguy cơ giảm tính nhạy cảm của các vi sinh vật gây bệnh. Một thử nghiệm lâm sàng đã theo dõi tình trạng kháng thuốc sau 3 tháng điều trị duy trì ở bệnh nhân COPD và viêm xoang mãn tính nhưng không tìm thấy vi khuẩn kháng Macrolid. Malhotra-Kumar và các đồng nghiệp đã tiến hành một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, thu nhận tổng số224 tình nguyện viên khỏe mạnh: 74 người được điều trị bằng AZM, 74 người được điều trị bằng CAM và 76 người được điều trị bằng giả dược, cả hai macrolid đều làm tăng đáng kể tỷ lệ liên cầu kháng macrolid, với mức kháng đạt đỉnh vào ngày thứ 4 ở nhóm AZM (tăng trung bình 53,4% so với giả dược; p <0,001) và ở ngày thứ 8 ở nhóm CAM (tăng 50,0% so với giả dược; P<0,001). Đối với bệnh nhân CF, Phaff và cộng sự đã khảo sát khả năng kháng Macrolid của vi khuẩn Staphylococcus aureus và H. influenzae bằng cách phân lập đờm của 156 bệnh nhân CF được điều trị duy trì bằng AZM với thời gian trung bình là 397 ngày. Khả năng kháng ERM ở s. aureus tăng từ 6,9% lúc bắt đầu nghiên cứu lên 53,8% sau 5 năm theo dõi. Đồng thời, sự đề kháng với CAM ở H. influenzae tăng gâp 10 lần các chủng phân lập (3,7-37,0%) đã được quan sát thấy. Một nghiên cứu hồi cứu khác của Tramper-Stranders cũng nhận thấy sự đề kháng của s. aureus đối với macrolid đã tăng từ 83% trong năm đầu tiên lên 97% trong năm thứ hai và cuối cùng là 100% vào năm thứ ba sau khi bắt đầu điều trị . Ngoài ra, 98.2% phế cầu khuẩn phân lập được từ 57 bệnh nhân CF cho thây kháng Macrolid sau 4 năm điều trị duy trì ERM hoặc CAM.

Kết luận

Kháng sinh macrolid không chỉ có tác dụng kìm khuẩn mà còn có tác dụng nhất định trong điều hòa miễn dịch. Đối với các bệnh lý hô hấp mạn tính ở trẻ em kháng sinh nhóm macrolid, đặc biệt là AZM, đã cho thấy những tác dụng hữu ích trong những năm gần đây. Thuốc có thể cải thiện chức năng phổi của trẻ em bị hen suyễn nặng, CF, giãn phế quản không do CF và BO; giảm các đợt câp của giãn phế quản CF và không do CF; và có thể cải thiện tiên lượng của BO sau LT; tuy nhiên, bằng chứng lâm sàng hiện tại không đủ mạnh để khuyến nghị điều trị macrolid như là lựa chọn đầu tiên do thiếu các nghiên cúư lâm sàng đa trung tâm, chất lượng cao. Việc sử dụng lâu dài kháng sinh macrolid đã bắt đầu được sử dụng để điều trị các bệnh mạn tính đường hô hấp trong những năm gần đây như một liệu pháp đầy hứa hẹn, đã được chứng minh là có khả năng mang lại lợi ích. Do đó, điều cực kỳ quan trọng là phải đánh giá thêm các lựa chọn điều trị và ưu nhược điểm của macrolid ở trẻ em bị viêm đường hô hấp mạn tính, điều này cũng hữu ích để hình thành hướng dẫn cho liệu pháp kháng sinh macrolid đối với các bệnh ở trẻ em, như hướng dẫn cho người lớn, và cung cấp tài liệu tham khảo cho thực hành lâm sàng trong nhi khoa.

Tài liệu tham khảo

1. Zimmermann p, et al. The Immunomodulatory Effects of Macrolides-A Systematic Review of the Underlying Mechanisms. Front Immunol. 2018,-9:302.
2. Sun J, et al. Long-term, low-dose macrolide antibiotic treatment in pediatric chronic airway diseases. Pediatr Res. 2022;91 (5):1036-1042.
3. Altenburg J, et al. Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics – part 2: advantages and disadvantages of long-term, low-dose macrolide therapy. Respiration. 2011 ;81 (1 ):75-87.
4. Kanoh s, et al. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications. Clin Microbiol Rev. 2010;23(3):590-615.
5. Pollock J, et al. The immunomodulatory effects of macrolid antibiotics in respiratory disease. Pulm Pharmacol Ther. 2021 Dec; 71: 102095.
6. Sawires H, et al. Randomized controlled trial on immunomodulatory effects of azithromycin in children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2019;34(9):1591-1597.