Đánh giá của năm: thở máy trong năm đầu tiên của đại dịch Covid-19

Bài viết Đánh giá của năm: thở máy trong năm đầu tiên của đại dịch Covid-19 biên dịch bởi bác sĩ Đặng Thanh Tuấn – Bệnh viện Nhi Đồng, tải file pdf về ở đây.

Tóm tắt

Bệnh do vi rút Corona 2019 (COVID-19) đại diện cho cuộc khủng hoảng y tế lớn nhất gặp phải trong lịch sử non trẻ của chăm sóc tích cực và chăm sóc hô hấp. Trong những tháng đầu của đại dịch, khi còn ít thông tin về vi rút, suy hô hấp giảm oxy máu cấp tính mà nó gây ra dường như không phù hợp hoặc nhất quán với phân loại của chúng tôi về hội chứng nguy kịch hô hấp cấp (ARDS). Điều này không chỉ khơi lại cuộc tranh luận sôi nổi kéo dài suốt nửa thế kỷ về phân loại, mà còn thúc đẩy các cuộc tranh luận tương tự về cách chuẩn độ PEEP và thông khí bảo vệ phổi, cũng như vai trò thích hợp của thông khí không xâm nhập trong ARDS. Hơn nữa, COVID-19 đã kích động các cuộc tranh luận khác về các khái niệm mới nổi như kiểu hình ARDS và bệnh nhân tự gây tổn thương phổi do thở tự phát mạnh mẽ. Hơn một năm sau, những rắc rối ban đầu này đã lùi sâu vào trong mà không được xem xét hoặc giải quyết. Với một năm bằng chứng đã được xuất bản, tổng quan tường thuật này phân tích một cách có hệ thống xem liệu suy hô hấp liên quan đến COVID-19 có phải là ARDS hay không, với cách trình bày có lẽ hơi khác. Điều này bao gồm đánh giá mức độ nghiêm trọng của tình trạng giảm oxy máu và rối loạn cơ học phổi, yêu cầu PEEP, khả năng huy động, khả năng đạt được các mục tiêu thông khí bảo vệ phổi, thời gian thở máy, tỷ lệ tử vong liên quan và đáp ứng với thông khí không xâm nhập. Nó cũng xem xét các khái niệm về kiểu hình ARDS và tổn thương phổi của bệnh nhân tự gây ra vì đây là những yếu tố quan trọng để hiểu được cuộc tranh luận gây tranh cãi về bản chất và cách xử trí COVID-19.

Giới thiệu

Ngoại trừ hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), bệnh do vi rút corona 2019 (COVID-19) đại diện cho cuộc khủng hoảng y tế lớn nhất mà thế giới phải đối mặt kể từ đại dịch “Đại Cúm” năm 1918. Và chắc chắn đó là cuộc khủng hoảng sâu sắc nhất trong lịch sử non trẻ của chăm sóc tích cực và chăm sóc hô hấp. Ngay cả đại dịch AIDS cũng không giống với sự căng thẳng to lớn về năng lực chăm sóc tích cực, nhân viên cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe và máy thở cơ học. Tuy nhiên, đánh giá này về thở máy trong năm đầu tiên của đại dịch không liên quan đến các vấn đề như thiếu máy thở đã thu hút cả phương tiện truyền thông chính thống và xã hội. Thay vào đó, trọng tâm của nó là vấn đề thú vị hơn và sâu sắc hơn đã làm sống lại những tháng đầu tiên của đại dịch và kéo dài sau đó, có lẽ bị nhiều người lãng quên hoặc bác bỏ, nhưng dù sao thì vẫn chưa có giải pháp dứt điểm hoặc đồng thuận.

Vào thời điểm đại dịch bùng phát, dường như có một khoảnh khắc tự nghi ngờ tập thể giữa sự hỗn loạn đáng sợ của COVID-19. Dạng biểu hiện bất thường rõ ràng của nó đã đặt câu hỏi về cách chúng tôi áp dụng thuật ngữ ARDS và các phân nhánh của nó trong cách tiếp cận điều trị của chúng tôi. Sự không chắc chắn này gần giống với những tranh cãi từ những năm 1970 khi ý tưởng về ARDS được một số người coi là “một phi thực thể đặc biệt” “không phục vụ mục đích hữu ích”.¹ Điều này không nhằm nhấn mạnh rằng vào năm 2020, giá trị của ARDS với tư cách là một thực thể là bị thách thức, nhưng đúng hơn là tính hợp lệ của những gì được bao hàm bởi định nghĩa. Các đặc điểm cụ thể của trình bày ARDS luôn gây ra tranh luận. Đại dịch chỉ đơn giản là đưa những vấn đề âm ỉ bấy lâu nay lên hàng đầu một lần nữa. Cơ sở cho điều này được thiết lập vào năm 2003 khi thuật ngữ “hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng” (SARS) được đặt ra thay vì một tên thay thế trong đó ARDS là một đặc điểm nổi bật.² Đặt tên như là một hậu quả.

Bây giờ với quan điểm của thời gian, tích lũy kinh nghiệm, dữ liệu và cảm xúc suy yếu, tổng quan tường thuật này tập trung vào hiểu biết hiện tại của chúng tôi về suy hô hấp liên quan đến COVID- 19 và phản ứng của nó với thở máy. Nó cũng khám phá những tranh cãi nảy sinh trong những tháng đầu của đại dịch. Trong khung thời gian này, các ý kiến thú vị liên quan đến cả ARDS và COVID-19 đã được bày tỏ, hầu hết dựa trên ấn tượng lâm sàng và giải thích của các tài liệu khoa học đáng được khám phá thêm. Các chủ đề này được ký gửi để bổ sung tài liệu cho những người quan tâm. Đối với các chủ đề quan tâm chính, bài phê bình được trình bày trong bài đánh giá này tập trung vào việc COVID- 19 giống hay khác với hiểu biết hiện tại của chúng ta về ARDS. Mục đích là chúng ta có thể trả lời câu hỏi mà nhà triết học vĩ đại thời Phục hưng đặt ra cho mình hàng ngày: tôi biết gì?³

Đặt nội khí quản hay không?

Hai cuộc tranh cãi liên quan đến xử trí lâm sàng đã nảy sinh gần như ngay lập tức sau khi đại dịch đến Châu Âu và Hoa Kỳ. Thứ nhất là liệu bệnh nhân suy hô hấp có nên được đặt nội khí quản trước khi có dấu hiệu suy hô hấp hay không.^4,5 Thứ hai là liệu một biểu hiện rõ ràng bất thường của suy hô hấp COVID-19 có thực sự là ARDS hay không; do đó đặt ra câu hỏi liệu phương pháp tiếp cận thông khí xâm nhập có nên được sửa đổi để đáp ứng hay không.^6-8 Những tranh cãi này đã ảnh hưởng đến cách chăm sóc hô hấp được thực hiện trong năm đầu tiên của đại dịch.

Cơ sở lý luận của thông khí xâm nhập sớm dựa trên ba yếu tố. Đầu tiên, lo sợ về khả năng tạo khí dung từ việc xử trí bệnh nhân bằng thông khí không xâm nhập (NIV) hoặc oxy mũi lưu lượng cao (HFNC).^9-11 Các bác sĩ lâm sàng liên quan đến các thủ thuật tạo khí dung có nguy cơ nhiễm trùng cao gấp 3 lần so với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe khác.¹² Những báo cáo sớm về tỷ lệ nhiễm trùng ở các nhân viên y tế là ~ 4% ở Trung Quốc (chiếm đa số ở Vũ Hán) và 14% ở Ý.^13,14 Thứ hai, lo ngại về khả năng phát triển của bệnh nhân tự gây chấn thương phổi (P-SILI) do thở tự phát ở một V_T quá lớn được tạo ra bởi áp lực xuyên phế nang cao (> – 15 cmH₂O) từ sự kết hợp của điều hòa trung khu hô hấp cao, sức mạnh cơ hô hấp được bảo tồn và thể tích phổi gần bình thường.⁷ Theo giả thuyết, đặt nội khí quản sớm và kiểm soát mô hình thông khí có thể giảm thiểu mức độ nghiêm trọng của suy hô hấp.^15,16 Thứ ba, các báo cáo ban đầu từ Trung Quốc mô tả tình trạng mất ổn định hô hấp cấp tính đột ngột ở 46-65% bệnh nhân COVID-19 trong ICU,^17,18 làm dấy lên lo ngại về việc phát hiện chậm trễ trong các bệnh viện quá tải.^15,19,20 Vì vậy, đặt nội khí quản trước có vẻ hợp lý từ góc độ an toàn.

Lập luận ngược lại, được gọi một cách thông tục là “tránh đặt nội khí quản bằng mọi giá”,²¹ phần

lớn được thúc đẩy bởi lý do sau đây. Thông khí xâm nhập sớm có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao bất thường (~ 70-100%)^22-25 Ngoài ra, bệnh nhân giảm oxy máu nặng ban đầu có vẻ ổn định, cơ học phổi tương đối nguyên vẹn và dự trữ cơ hô hấp, thường không có suy hô hấp rõ ràng (“giảm oxy máu thầm lặng”).^5,26 Một lần nữa, trong bối cảnh quá tải các bác sĩ lâm sàng và sự thiếu hụt máy thở (đôi khi thực tế), việc tránh đặt nội khí quản cùng với các liệu pháp hô hấp không xâm nhập đã xuất hiện và hợp lý và thực dụng.⁸ Và về mặt kiểm soát nhiễm trùng bằng chứng cho rằng nguy cơ chính gây nhiễm trùng cho bác sĩ lâm sàng không phải là NIV hoặc ôxy mũi lưu lượng cao, mà là đặt nội khí quản và các giai đoạn thông khí bằng bóp bóng qua mặt nạ kèm theo.²⁷

Đây có thực sự là ARDS không?

Tranh cãi thứ hai là suy hô hấp do COVID-19 gây ra khác với ARDS về cơ bản. Điều này đặt ra câu hỏi liệu thực hành thông khí xâm nhập có nên đi chệch hướng với các hướng dẫn và quy trình thông khí bảo vệ phổi (LPV) dựa trên bằng chứng hiện tại hay không. Cuộc tranh cãi dao động từ các ý kiến thận trọng, có lý do chính đáng, dự kiến (dựa trên nhiều thập kỷ nghiên cứu ARDS),^7,8 đến các giải thích sai lệch về tiêu chí Định nghĩa Berlin cho sự khởi phát hội chứng,²⁹ đến phỏng đoán thiếu thông tin như COVID-19 giống với phù phổi do độ cao (tức là, “thủy tĩnh”) hơn là phù phổi có tính thấm bị thay đổi (đặc điểm cơ bản của ARDS).³⁰

Liệu suy hô hấp COVID-19 có khác với ARDS hay không, bước đầu tiên, hãy tham khảo lại các định nghĩa về phân loại và hội chứng. Phân loại là cách các hiện tượng được tổ chức hoặc phân loại theo các thuộc tính chung. Về bản chất, phân loại dựa trên quy tắc, ở một mức độ nào đó không thể tránh khỏi sự tùy tiện và do đó dễ gây tranh cãi. Hội chứng, có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là “đồng tình”, đề cập đến một tập hợp các dấu hiệu và triệu chứng đồng liên quan đến một căn bệnh hoặc rối loạn cụ thể. ARDS đại diện cho một hiệu ứng phát ra từ vô số các nguồn khởi phát tiềm năng gây ra tổn thương mô phổi cấp tính và phản ứng viêm. Những điều này dẫn đến mức độ nghiêm trọng khác nhau ở cả tổn thương biểu mô và nội mô, phù phổi thay đổi tính thấm, thay đổi cơ học phổi và giảm oxy máu.

Do đó, định nghĩa của ARDS yêu cầu nó phải dựa trên các thuộc tính chung để phân loại khi nhiều tác nhân gây bệnh có thể khởi phát tổn thương phổi. Đó là: 1) ngưỡng cụ thể của rối loạn chức năng oxy bằng cách sử dụng tỷ số áp lực oxy trong động mạch với nồng độ oxy khí hít vào (PaO₂/F_IO₂) < 300 mmHg (tức là xấp xỉ ngưỡng giảm oxy máu truyền thống của PaO₂ ~ 60 mmHg trong không khí trong phòng), 2) hình ảnh chụp X quang các thâm nhiễm ở phổi hai bên gợi ý tổn thương phế nang lan tỏa, và 3) cơ chế kích động (nguyên nhân) được biết hoặc nghi ngờ gây ra tổn thương phổi cấp tính.

Mặc dù định nghĩa về ARDS đã phát triển từ năm 1967 (mặc dù còn nhiều tranh cãi), nhưng về cơ bản những đặc điểm xác định này không có. Liên quan nhất đến COVID-19 là viêm phổi do vi rút chiếm 33% đối tượng trong bài báo năm 1967 đầu tiên mô tả ARDS.³¹ Và bằng chứng cho thấy ARDS là nguyên nhân chính gây tử vong sớm trong đại dịch H2N1 năm 1918.³² Kể từ năm 1967, nhiều loại vi rút đã có liên quan đến hội chứng bao gồm cúm, adenovirus, varicella, hantavirus và coronavirus.² Trong các báo cáo ban đầu từ Trung Quốc, khoảng 65-85% bệnh nhân COVID-19 được nhận vào ICU đáp ứng tiêu chí ARDS.^33,34

Một phần của cuộc tranh cãi nằm ở thực tế là bằng chứng chụp X quang của ARDS luôn là tiêu chí dễ bị tổn thương nhất do mức độ thay đổi rộng giữa các nhà quan sát (ngay cả giữa các chuyên

gia).³⁵ Ngoài ra, một quan sát cho thấy về phương diện X quang “sự tổn thương phổi do COVID-19 là mô hình viêm phổi chứ không phải mô hình ARDS điển hình ít nhất là trong giai đoạn đầu trong những ngày đầu tiên sau khi đặt nội khí quản”.³⁶ Hàm ý trong tuyên bố này là tình trạng giảm oxy máu nghiêm trọng có liên quan đến viêm phổi thùy ban đầu. Ngoài ra, tốc độ tiến triển của tổn thương phổi cấp tính trong ARDS do vi rút phụ thuộc vào tốc độ nhân lên của vi rút khác nhau giữa các vi rút (ví dụ, H2N1 so với SARS CoV-1),³² và có lẽ giữa các biến thể SARS CoV-2. Và một yếu tố góp phần cơ bản là xu hướng không được thừa nhận ARDS trong thực hành lâm sàng.³⁷

Cuối cùng, việc đọc sai các tiêu chí Định nghĩa Berlin có thể đã đóng một vai trò nào đó. Một báo cáo tổng quan đã trích dẫn 3 nghiên cứu ban đầu từ Trung Quốc, trong đó thời gian trung bình từ khi bắt đầu có triệu chứng đến khi mắc ARDS là 8- 12 ngày.²⁹ Mặc dù khung thời gian vượt quá tiêu chí do Định nghĩa Berlin thiết lập,³⁸ tác giả đã không sử dụng mô tả đầy đủ bao gồm “hoặc các triệu chứng hô hấp mới xuất hiện hoặc xấu đi” (tức là, sự tiến triển của bệnh cơ bản như đã đề cập ở trên). Điều thú vị là, tiêu chí “7 ngày kể từ khi khởi phát” dựa trên một nghiên cứu trung tâm đơn lẻ trên 182 đối tượng có các yếu tố nguy cơ sau đó phát triển ARDS, nhưng đã loại trừ viêm phổi như một yếu tố nguy cơ.³⁹ Từ 35-56% đối tượng được đăng ký vào bệnh nhân tiềm năng lớn Các thử nghiệm điều trị ARDS coi bệnh viêm phổi là nguyên nhân chính; do đó hạn chế hiệu lực bên ngoài mà tiêu chí 7 ngày ban đầu được dựa trên.^40-44

Lý thuyết về kiểu hình ARDS

Kiểu hình là những đặc điểm có thể quan sát được của một sinh vật (ví dụ: vật lý, hình thái, sinh hóa), trong khi kiểu gen đề cập đến toàn bộ danh mục gen có sẵn để biểu hiện tiềm năng của sinh vật. Kiểu hình đại diện cho sự tương tác giữa kiểu gen của sinh vật và môi trường mà nó gặp phải. Đặc biệt đối với ARDS, điều này sẽ bao gồm các tác nhân gây nhiễm trùng hoặc gây tổn thương khác và các liệu pháp được sử dụng để điều trị nó (ví dụ: thông khí xâm nhập, tăng oxy máu, các tác nhân dược lý, v.v.). Trong COVID-19 liên quan đến ARDS, việc sử dụng thuật ngữ kiểu hình đã tạo ra nhiều tranh cãi hơn là rõ ràng.^45-50 Bất kể nguyên nhân nào, phản ứng của từng cá nhân đối với tổn thương phổi cấp tính tồn tại dọc theo một phổ khác nhau, từ nhẹ đến nặng có sự tác động lẫn nhau của một số yếu tố.

Trong ARDS, biểu hiện kiểu hình sẽ bao gồm khuynh hướng hoặc không thích phản ứng miễn dịch đối với tổn thương phổi cấp tính (“hội chứng bão cytokine”). và tổn thương phổi do máy thở.⁵⁴ Trước COVID-19, sự quan tâm đến kiểu hình ARDS tập trung vào các phản ứng giảm hoặc tăng viêm rõ ràng (“phản ứng”) đối với tổn thương phổi cấp tính. Các kiểu hình tăng viêm được cho là xảy ra trong ~ 33% các trường hợp ARDS, có liên quan đến ARDS nặng và có lẽ đáp ứng tốt hơn với PEEP, một số liệu pháp dùng thuốc và xử trí dịch bảo tồn.

Tuy nhiên, rất khó để phân biệt phản ứng của một cá nhân đối với tổn thương phổi do COVID-19 gây ra từ nhiều yếu tố liên quan đến nhau như: 1) mức độ tổn thương nhiễm trùng (bao gồm tác động tiềm tàng của các biến thể SARS CoV-2), 2) mức độ thông thường các giai đoạn tiến triển của bệnh viêm phổi,⁵⁰ 3) sự hiện diện của các bệnh đi kèm, 4) thói quen bất thường của cơ thể (tức là mức độ phóng đại lực thủy tĩnh làm trầm trọng thêm cơ học lồng ngực, các phát hiện về trao đổi khí và chụp X quang), và 5) cường độ và thời gian phơi nhiễm tăng oxy hóa và các kiểu thông khí gây tổn thương. Cũng tồn tại những vấn đề cố hữu khi tiến hành nghiên cứu sinh lý học trong môi trường chăm sóc tích cực (ví dụ, sai lệch lựa chọn, cỡ mẫu nhỏ) được phóng đại trong điều kiện đại dịch.

Lời chỉ trích ngắn gọn nhất về kiểu hình COVID-19 là nó quá sớm.⁴⁶ Đầu tiên và quan trọng nhất là nó dẫn đến việc thu thập dữ liệu có hệ thống, không thiên vị, cuối cùng dẫn đến “một dấu hiệu kiểu hình đặc trưng cho biểu hiện gen cao”. Thứ hai, nỗ lực dựa trên dữ liệu trung tâm duy nhất và “cố định” chỉ dựa trên một hoặc hai biến biểu kiến lâm sàng”.⁴⁶

Kiểu hình COVID-19

Giả thuyết về kiểu hình COVID-19 đã được nêu ra từ rất sớm trong các bài xã luận dựa trên những quan sát được thực hiện ở một số đối tượng không được tiết lộ, và sau đó được báo cáo là được thực hiện ở 150 đối tượng.^7,8 Cơ sở là tình trạng giảm oxy máu nghiêm trọng phân biệt với sự giảm tương ứng của độ giãn nở hệ thống hô hấp (C_RS) thường được quan sát thấy trong ARDS. Do đó, người ta đề xuất rằng suy hô hấp liên quan đến COVID-19 được phân loại là không phải ARDS (“Loại 1”) và ARDS (“Loại 2”).⁸ Lưu ý, thuật ngữ “không phải ARDS” nhanh chóng được sửa đổi thành “ARDS không điển hình”.⁵⁸

Trong loại 1, hình ảnh chụp cắt lớp vi tính (CT) cho thấy thể tích khí về cơ bản bình thường và mô phổi không thông khí tối thiểu (~ 8%) kết hợp với C_RS bình thường (80 mL/cmH₂O), và trộn lẫn tĩnh mạch tăng cao không cân đối (56%). Điều này được cho là do sự không phù hợp thông khí – tưới máu nghiêm trọng do mất bù co mạch giảm oxy máu (do tổn thương virut của nội mạc mạch máu phổi), chứ không phải là tắc nghẽn trong phổi do một lượng lớn dịch tiết không được thông khí.⁷ Ngược lại, Loại 2 biểu hiện ARDS cổ điển, cấu hình với thể tích phổi giảm rõ rệt (~ 60% so với bình thường) với 39% mô phổi không được chứa khí và giảm cả trộn lẫn tĩnh mạch và C_RS thường thấy trong ARDS (tương ứng là 49% và 43 mL/cmH₂O).

Các kiểu hình được đề xuất sau đó đã được đổi tên từ Loại 1 thành Loại L (tức là độ đàn hồi phổi thấp hoặc mức độ giãn nở của phổi “được bảo tồn” cao) và từ Loại 2 thành Loại H (tức là độ đàn hồi phổi cao hoặc độ giãn nở của phổi thấp) dựa trên dữ liệu thu thập được từ 150 đối tượng.⁷ Ngoài việc mô tả các biểu hiện nguyên mẫu của suy hô hấp COVID-19, các tác giả (cũng như những người khác) đã đề xuất một cách tiếp cận sửa đổi để xử trí máy thở (Bảng 1).^7,20,59

Kiểu hình COVID-19 và thông khí bảo vệ phổi

Tranh cãi sau đó về việc điều chỉnh LPV cho COVID-19 chủ yếu tập trung vào việc giải phóng V_T theo các bước từ 6 mL/kg đến 7, 8 và có lẽ là 9 mL/kg khi có tăng CO₂ máu hoặc khó thở nặng, và chỉ ở những bệnh nhân thuộc loại L.^7,8 Nói cách khác, những người mà thể tích phổi được bảo tồn tốt thì nguy cơ phát triển tổn thương phổi do máy thở (VILI) sẽ tương đối nhỏ và là sự cân bằng hợp lý để cân bằng các yếu tố nguy cơ khác (xem bên dưới).

V_T tự do trong các thông số LPV được chấp nhận đã là một đặc điểm nhất quán của các nghiên cứu châu Âu trong nhiều thập kỷ.^60-68 Ngoài ra, khảo sát quốc tế LUNG SAFE năm 2016 cũng sử dụng 8 mL/kg làm ngưỡng trên cho LPV.⁶⁴ Hơn nữa, Surviving Sepsis Campaign Guidelines đối với COVID-19 được khuyến nghị V_T trong khoảng 4-8 mL/kg.⁶⁹ Do đó, việc nhấn mạnh rằng các hướng dẫn được khoanh tròn này khác với các chỉ tiêu LPV được chấp nhận là rất sai lầm.^46,70 Hơn nữa, những khuyến nghị này hoàn toàn trái ngược với những người khác đề xuất COVID-19 có thể được xử trí an toàn với V_T < 11 mL/kg (giả sử rằng áp lực cao nguyên là < 32 cmH₂O).^6,71

Bảng 1. Các kiểu suy hô hấp được đề xuất COVID-19 và các khuyến nghị xử trí sớm *

Loại L		Loại H
Tên gọi ban đầu	Loại 1	Loại 2
Thời gian bệnh	Sớm	Muộn
Xác định đặc tính	~ độ giãn nở của phổi được bảo tồn (độ đàn hồi của phổi thấp)	giảm độ giãn nở của phổi (độ đàn hồi của phổi cao)
Phân định CRS	> 50 mL/cmH2O	< 40 mL/cmH2O
Kết quả CT ngực	thể tích phổi được bảo toàn, ↓ % mô phổi không có khí, ↑ trọng lượng phổi	↓ thể tích phổi, ↑ % mô phổi không có khí, ↑ ↑ trọng lượng phổi
Đặc điểm trao đổi khí nổi bật nhất	Giảm oxy máu nghiêm trọng không tương xứng với % mô phổi không được thông khí	Giảm oxy máu nghiêm trọng tương ứng với % mô phổi không được thông khí
Nguyên nhân chính gây giảm oxy máu nghiêm trọng	↓ V/Q	↑ QS/QT
Cài đặt LPV
VT (mL/kg)	6-9 †	<6
f	15-20	– ‡
PEEP (cmH2O)	8-10	> 14
Tư thế nằm sấp	“Liệu pháp giải cứu”: ↑ V/Q. Thời gian kéo dài không được khuyến cáo: lợi ích cận biên tốt nhất (tức là tiềm năng huy động phổi tối thiểu)	Liệu trình kéo dài (16-20 h/ngày) để tạo điều kiện cho phổi huy động. Có thể có lợi ích đáng kể như trong ARDS không COVID-19
Thuốc giãn mạch dạng hít	Lợi ích có thể nghi ngờ do làm mất “chứng giãn mạch” rõ ràng (tức là mất trương lực vận mạch).	Lợi ích tiềm năng do tăng áp động mạch phổi có liên quan đến ARDS không COVID-19 nặng. Đề xuất suy đoán rằng việc giải quyết một phần chứng giãn mạch có thể xảy ra trong quá trình bệnh.

Chìa khóa: ARDS = hội chứng suy hô hấp cấp, COVID-19 = bệnh virus corona 2019, C_RS = độ giãn nở hệ thống hô hấp, CT = chụp cắt lớp vi tính, f = tần số hô hấp, LPV = thông khí bảo vệ phổi, PEEP = áp lực dương cuối thì thở ra, Q_S/Q_T = tỷ lệ shunt phổi, V/Q = tỷ lệ thông khí – tưới máu, V_T = thể tích khí lưu thông. * dựa trên tài liệu 7 và 8. † chỉ tăng > 6 đối với chứng tăng CO₂ máu hoặc cố gắng giảm khó thở (chứ không phải tăng f) †† không được chỉ định.

Sự phóng thích hợp lý của V_T từ 6 đến 7-8 mL/kg dựa trên các quan sát rằng nó “thường làm giảm khó thở”⁸ và được hỗ trợ gián tiếp bởi các nghiên cứu về nhu cầu V_T trong LPV (xem Tài liệu bổ sung: Phần 1).⁷² Một khía cạnh đặc biệt của các lập luận chống lại việc tự do hóa V_T,^{73, 74} là nó thuận tiện bỏ qua việc thảo luận về việc dựa vào thuốc an thần để kiểm soát khó thở và rối loạn nhịp thở cũng mang lại nguy cơ gây hại đáng kể.^75-77 Một thập kỷ trước bằng chứng cho thấy sự không đồng bộ bệnh nhân – máy thở có liên quan đến kết quả xấu hơn,⁷⁸ và nhiều bằng chứng gần đây cho thấy rằng sự không đồng bộ máy thở ở bệnh nhân nặng, dai dẳng có thể đặc biệt có hại.⁷⁹ Trong bối cảnh này, vấn đề liệu P-SILI có phải là một yếu tố trong tiến triển COVID-19 (và đợt kịch phát tiềm ẩn của nó do khó thở thường liên quan đến không tương xứng V_T trong LPV), nêu lên lý do chính đáng cho mối quan tâm (xem bên dưới).

Cuộc tranh cãi thứ hai tập trung vào việc PEEP nên được áp dụng như thế nào. Surviving Sepsis Guidelines cho COVID-19 “đề xuất chiến lược PEEP cao hơn so với chiến lược PEEP thấp hơn” (tức là PEEP > 10 cmH₂O) đã thu hút những lời chỉ trích cụ thể.⁶⁹ Đáp lại, một bài xã luận⁸⁰ chỉ ra bản chất mơ hồ của lời chỉ trích đã trả lời rằng “cao hơn PEEP không nhất thiết ngụ ý mức PEEP rất cao”. Tuyên bố đó được đưa ra trong bối cảnh nhận xét về một nghiên cứu PEEP nhỏ mà nó đã được viết.⁸¹ Trong nghiên cứu đó, siêu PEEP (18 cmH₂O) được áp dụng ở các đối tượng loại L với C_RS tương đối được bảo tồn (58 mL/cmH₂O) đã cải thiện rõ rệt quá trình oxygen hóa và thể tích phổi cuối kỳ thở ra (EELV), nhưng có thể đoán trước được là phải trả giá bằng quá căng và suy giảm huyết động.⁸¹ Tương tự, các nhà điều tra ở Hy Lạp cũng quan sát thấy C_RS tương đối được bảo tồn (50- 65 mL/cmH₂O) với mức trung bình “PEEP tốt nhất” chỉ là 8 cmH₂O. Điều này khiến họ và những người khác chỉ trích việc sử dụng PEEP “được xác định trước” như bảng ARDSNet PEEP/F_IO₂ và khuyến nghị “từ bỏ” trong “hầu hết” các trường hợp COVID.6, 36, 82

Kiểu hình so với tiến triển của bệnh trong COVID-19

Các báo cáo ban đầu về kiểu hình COVID-19 bị hạn chế do thiếu dữ liệu cụ thể mặc dù tuyên bố rằng nó dựa trên “quan sát chi tiết của một số bệnh nhân và thảo luận với đồng nghiệp” và “hơn 50% trong số 150 bệnh nhân được các tác giả đo lường và xác nhận bởi một số các đồng nghiệp ở Bắc Ý”.⁷ Mô tả ban đầu này nhanh chóng được theo sau bởi dữ liệu cụ thể từ 16 đối tượng cho thấy C_RS trung bình là 50 ± 14 trùng với Q_S/Q_T trung bình là 0,50 ± 0,11,⁵⁸ Tuy nhiên, ông đã nghiên cứu chi tiết về thở máy lần đầu tiên từ Ý về COVID -19 kiểu hình đã không xuất hiện cho đến tháng 10 năm 2020 và chỉ bao gồm dữ liệu từ 32 đối tượng.⁶⁸

Một nhận xét nổi bật là ARDS liên quan đến COVID-19 “vì cùng một bệnh tự biểu hiện“ sự không đồng nhất ấn tượng ”và“ sự khác biệt lớn như vậy [giữa mức độ giảm oxy máu và mức độ nghiêm trọng tương ứng trong C_RS giảm] ”hầu như không bao giờ thấy ở bệnh nặng ARDS”.^{7, 58} Những quan sát này được đi kèm với các tuyên bố liệt kê các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn như:

1. tác động kết hợp của mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng và phản ứng của vật chủ,
2. sự thay đổi trong phản ứng của từng cá nhân đối với tình trạng giảm oxy máu, và (đặc biệt quan trọng đối với giả thuyết của họ),
3. khoảng thời gian từ khi phát bệnh đến khi quan sát sẽ dẫn đến phổ bệnh liên quan đến thời gian với hai “kiểu hình” chính.⁷

Nói cách khác, COVID-19 ARDS có khả năng phát triển theo thời gian và “chuyển đổi” từ kiểu hình nhẹ sang kiểu hình nặng, dựa trên “thời điểm trình bày” (quan sát khoa học) có thể đưa ra “những thách thức phương pháp không thể vượt qua” để nghiên cứu định nghĩa về kiểu hình ARDS từ phản ứng giảm so với đáp ứng tăng miễn dịch, cho thấy rằng các biến thể rõ ràng trong biểu hiện COVID-19 về cơ bản khác với sự không đồng nhất được quan sát thấy trong ARDS (bất kể nguyên nhân) là rất đáng nghi ngờ trong lý luận của nó (xem Tài liệu bổ sung Phần 2).

Bằng chứng mâu thuẫn về kiểu hình COVID-19

Dữ liệu tháng 9 năm ngoái được công bố từ 38 đối tượng COVID-19 mắc ARDS mâu thuẫn với ý tưởng về kiểu hình.⁸⁴ Ở những đối tượng này, chụp.

Sự khác biệt giữa các nghiên cứu này phản ánh những hạn chế không thể tránh khỏi do cỡ mẫu nhỏ. Sự khác biệt có thể có giữa các nghiên cứu có thể bao gồm thời gian của các phép đo tương đối với sự khởi phát của bệnh. Điều này đặc biệt có liên quan với các báo cáo chụp X quang rằng đôi khi quan sát thấy sự tiến triển nhanh chóng của các tổn thương.^{85, 86} Ngoài ra, việc thiếu tiêu chuẩn hóa các cài đặt máy thở trong một thử nghiệm,⁸⁴ và sự khác biệt giữa phân tích không định lượng và định lượng của chụp CT giữa các nghiên cứu có thể có ảnh hưởng đến cách giải thích của họ.

Đặc điểm bệnh học và X quang của COVID-19

CT ngực (sử dụng “phân tích không định lượng”) được thực hiện trực tiếp sau khi đặt nội khí quản cho thấy chỉ có ~ 35% đáp ứng Tiêu chí Loại L hoặc loại H. Phần lớn đại diện cho các kết quả trái ngược nhau liên quan đến sự thiếu liên kết giữa C_RS và số lượng mô kém hoặc không được thông khí cho thấy có sự chồng chéo rộng trong các bài thuyết trình.

Tháng sau, những người ủng hộ kiểu hình COVID-19 đã công bố một nghiên cứu chuyên sâu về trao đổi khí, cơ học phổi và các phát hiện CT được đề cập đến trong các bài xã luận ban đầu của họ.⁶⁸ Trong các đối tượng so sánh có kiểm soát trường hợp này với COVID-19 ARDS được xác nhận đã khớp 1:1 với hai nhóm thuần tập ARDS không COVID riêng biệt theo PaO₂/F_IO₂ và C_RS. Phân tích định lượng CT của mô phổi được thực hiện với PEEP tiêu chuẩn là 5 cmH₂O (tức là loại bỏ các tác động nhiễu của việc điều trị phổi khỏi đánh giá sinh lý bệnh ban đầu). Đối tượng COVID- 19 ARDS chia sẻ lượng mô phổi kém thông khí tương tự với nhóm ARDS phù hợp với PaO₂/F_IO₂, nhưng ở hầu hết các khía cạnh khác, chúng gần giống với nhóm ARDS phù hợp với C_RS hơn (”(xem Tài liệu bổ sung Phần 3).

Cuối cùng, sự tồn tại của các kiểu hình COVID-19 gắn bó chặt chẽ với tuyên bố rằng chúng đại diện cho “phổ bệnh liên quan đến thời gian”.⁷ Tuyên bố như vậy đòi hỏi phải xem xét cả bằng chứng bệnh lý và X quang về suy hô hấp liên quan đến COVID- 19.

Một bài ngắn gọn mô tả 6 lần khám nghiệm tử thi quan sát thấy tổn thương phổi liên quan đến COVID-19 tiến triển theo thời gian.⁸⁷ Phát hiện ở những đối tượng tử vong 5 ngày sau khi khởi phát triệu chứng cho thấy viêm phổi lymphocytic với cả thâm nhiễm kẽ và phế nang phù hợp với biểu hiện Type-L. Năm đối tượng khác tử vong sau 20 ngày đều có biểu hiện viêm phổi tổ chức xơ cấp tính và tổn thương rộng trong phế nang và tiểu phế quản, cũng như tổn thương nội mô phù hợp với biểu hiện loại H.

Một nghiên cứu tiếp theo trên 41 đối tượng đã so sánh các phát hiện mô bệnh học giữa các đối tượng chết ở các thời điểm khác nhau.⁸⁸ Các phát hiện tương tự cũng được quan sát ở những đối tượng chết trong vòng 8 ngày đầu tiên trái ngược với những người chết sau đó. Nhóm thuần tập đầu tiên biểu hiện mô hình tiết dịch chủ yếu với phù nề mô kẽ và trong phế nang và các mức độ khác nhau

của xuất huyết phế nang, tăng sinh nguyên bào sợi và hình thành màng hyalin. Các đối tượng tử vong trong khoảng 17-40 ngày phần lớn có biểu hiện tăng sinh nguyên bào sợi với các vùng xơ dày đặc. Và trong các khung thời gian nghiên cứu thường xuyên tìm thấy vi huyết khối phổi. Mô hình bệnh học và sự tiến triển phụ thuộc vào thời gian của tổn thương phế nang lan tỏa được tìm thấy ở những đối tượng có ARDS liên quan đến COVID-19 là “khuôn mẫu” của điều đó được quan sát ở ARDS không COVID.⁸⁸ Ngược lại với giai đoạn sau với biểu hiện ARDS cổ điển về “tổn thương phế nang lan tỏa và huyết khối nội mạch đang diễn ra trong các mạch có kích thước vừa và nhỏ”.⁸⁹

Các phát hiện X quang liên quan đến sự tiến triển COVID-19 phù hợp với những phát hiện khi khám nghiệm tử thi. Hình ảnh CT ở 63 đối tượng được so sánh giữa khám nghiệm ban đầu và kiểm tra lại giữa Ngày thứ 3-14.⁸⁶ Kiểm tra ban đầu cho thấy 30% đối tượng chỉ tổn thương một thùy duy nhất, trong khi ~ 55% có 4-5 thùy tổn thương với các vết mờ/loang lổ của kính mờ là đặc điểm chính. Kiểm tra lại phát hiện bệnh tiến triển thay đổi (đôi khi nhanh chóng) với các tổn thương lan tỏa của kính mờ ngày càng dày đặc cũng như sự đông đặc mô (“phổi trắng”). Ấn tượng chung của các nhà điều tra là hình ảnh CT của COVID-19 “tương tự như bệnh viêm phổi do vi rút thông thường.”⁸⁶

Hệ thống Renin-Angiotensin và giảm oxy máu trong COVID-19

Rối loạn điều hòa co mạch phổi do giảm oxy máu bù trừ ở kiểu hình L phù hợp với thực tế là nhiễm trùng phổi SARS CoV-2 chủ yếu nhắm vào các thụ thể men chuyển (ACE II) của nội mô phổi.⁹⁰ Tóm lại, các thụ thể ACE II là một phần của Hệ thống renin-angiotensin, trong đó hormone angiotensin tạo ra sự co mạch. ACE được sản xuất dồi dào bởi nội mô mao mạch và đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng thông khí-tưới máu để đáp ứng với tình trạng giảm oxy máu.⁹¹ Các thụ thể ACE-II cũng được tìm thấy trong cả đường thở và tế bào biểu mô phế nang, với bằng chứng mới nổi cho thấy angiotensin đóng một vai trò nổi bật (mặc dù phức tạp) vai trò trong phản ứng viêm đối với cả ARDS và tổn thương phổi do máy thở.⁹¹

Một giải thích khác là các tế bào biểu mô phế nang bị nhiễm trùng điều hòa hoạt động của ACE-2 gây ra hoạt động của ACE-1 không được áp dụng trong các tế bào nội mô lân cận. Mặc dù điều này sẽ ảnh hưởng đến sự giải phóng không cân xứng của endothelin-1 (một chất co mạch mạnh ở phổi) gây ra sự tích tụ các giường mao mạch phổi,⁵⁰ kết quả cuối cùng sẽ tương tự: giảm oxy máu nghiêm trọng do không tương xứng thông khí-tưới máu.

Quan sát và diễn giải trong Khủng hoảng Y tế Toàn cầu

Do đó, cả phát hiện bệnh học và chụp X quang đều cho thấy rằng những gì ban đầu được hiểu là kiểu hình COVID-19 dường như là sự tiến triển của bệnh. Điều này có thể là do sự kết hợp của các yếu tố bao gồm thời gian nghiên cứu tương đối với sự tiến triển của bệnh có thể thay đổi. Quan trọng hơn, điều tra khoa học thường mang lại sự sang trọng của việc suy ngẫm mở trước khi xuất bản. Đại dịch COVID-19 không có gì xa xỉ như vậy. Các nhà nghiên cứu ARDS ưu việt có thể cảm thấy áp lực rất lớn trong việc nhanh chóng hiểu được một số quan sát sơ bộ của họ và chuyển tải chúng đến khán giả toàn cầu đang đấu tranh để hiểu (chứ đừng nói) xử trí một đại dịch virus mới. Những quan sát này có vẻ phù hợp với những quan sát được viết bởi Tiến sĩ Gattinoni và các đồng nghiệp vào cuối năm 2020.⁹²

Lý thuyết về chấn thương phổi của bệnh nhân tự gây ra (P-SILI)

Mô tả sớm nhất về cơ chế bệnh sinh COVID-19 ARDS cho rằng một thiểu số (20-30%) bệnh nhân hoặc ban đầu biểu hiện là (hoặc sau đó chuyển sang) kiểu hình Loại H có thể đã có đợt bệnh trầm trọng hơn do P-SILI do thở tự phát lúc V_T bất thường và áp lực xuyên phế nang cao.⁷ Nỗ lực hít vào kéo dài dẫn đến cả áp lực màng phổi thay đổi quá mức > 15 cmH₂O và V_T (> 15 mL/kg) được cho là có thể gây ra hoặc kéo dài tổn thương phổi cấp tính.⁷ Và như SARS nặng do nhiễm CoV-2 liên quan đến nội mô mạch máu, người ta còn gợi ý rằng các cơ quan động mạch cảnh có thể trở nên quá nhạy cảm với tình trạng giảm oxy máu, gây ra điều hòa trung khu hô hấp tăng cao bất thường (không tương xứng với mức độ nghiêm trọng của tình trạng giảm oxy máu) và do đó góp phần vào P-SILI.⁹³

Đầu tiên, các cơn co thắt cơ hoành khi gắng sức thường sẽ khiến áp lực màng phổi âm cao được truyền đồng nhất qua phổi khỏe mạnh (“hành vi của chất lỏng”) do đó giảm thiểu sự phát triển stress- strain bất thường. Nhưng phổi bị tổn thương không đồng nhất phân tán áp lực không đồng đều, do đó stress trở nên khuếch đại tại các mặt phân cách giữa mô xẹp/đông đặc và mô được thông khí bình thường xung quanh (“hành vi cũa chất rắn”); do đó dẫn đến viêm nhiều hơn và hình thành phù nề (đặc biệt là ở các vùng phổi phụ thuộc).⁹⁴

Các bằng chứng tiền lâm sàng đã chứng minh rằng thông khí V_T cao do áp lực xuyên phổi âm gây ra tổn thương phổi cấp tính ở phổi bình thường.^{95, 96} Ở phổi bị tổn thương cấp tính được thông khí hỗ trợ, các nỗ lực hít vào gây ra do doxapram chỉ dẫn đến V_T vừa phải (~ 8mL/kg) nhưng áp lực xuyên phổi > 30 cmH₂O tạo ra mức độ xẹp phổi, siêu bơm phồng và tổn thương mô học lớn nhất chỉ trong 4h.⁹⁷

Các bằng chứng lâm sàng ủng hộ P-SILI vẫn còn mang tính chất suy đoán. Đầu tiên, ở cả ARDS COVID-19 và không COVID-19, P-SILI có thể sẽ tuân theo lý thuyết “2 cú đấm” về chấn thương phổi, theo đó sự tổn thương ban đầu sẽ ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch, sau đó với sự thông khí stress- strain cao làm tăng thêm tình trạng viêm.^{98, 99} Thứ hai, áp lực cao nguyên “tương đối an toàn” (Pplat) < 30 cmH₂O theo truyền thống ủng hộ LPV giả định độ giãn nở thành ngực bình thường, để stress đỉnh xuyên phế nang dự kiến sẽ không vượt quá 20 cmH₂O.¹⁰⁰ Ngoài ra, sự thay đổi stress theo nhịp thở (tức là, Pplat – PEEP > 15 cmH₂O) đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ tử vong.¹⁰¹ Nhưng khi xem xét hình 2 từ nghiên cứu đó, rõ ràng là điểm uốn đối với nguy cơ tử vong chỉ trở nên rõ rệt ở ~ 20 cmH₂O (được kết hợp với V_T trung bình là 8 mL/kg).¹⁰¹

Cuối cùng, tính hợp lý của P-SILI đã được ghi nhận trong chấn thương phổi cấp tính. Nỗ lực thở tự nhiên trong quá trình thông khí hỗ trợ trong bệnh viêm phổi hoặc nhiễm trùng huyết ngoài phổi tạo ra áp lực xuyên phổi trung bình (IQR) là 18 (14- 23) cmH₂O.¹⁰² Tương tự, áp lực thực quản âm trung bình (IQR) dao động 17 (12-22) cmH₂O đã được được báo cáo trong quá trình thở không trợ giúp trong ARDS, với các số đo riêng lẻ cao tới 31 cmH₂O.¹⁰³ Cũng quan sát thấy các đối tượng đang hồi phục sau ARDS do COVID-19 tạo ra áp lực âm trong lồng ngực lớn trong thời gian cai máy thở. Đặc biệt quan tâm, những đối tượng bị suy hô hấp tái phát trong 24 giờ sau khi thử nghiệm cai máy thở tạo ra sự thay đổi áp lực âm lớn hơn những người không có suy hô hấp: 18 (15-26) so với 15 (7-18) cmH₂O; một số người trong số họ tạo ra dao động áp lực > 30 cmH₂O.¹⁰⁴ Và ở những đối tượng bị suy hô hấp giảm oxy máu cấp tính (78% với ARDS) tạo ra V_T tự phát > 9,5 mL/kg có liên quan độc lập với thất bại NIV.¹⁰⁵ Hơn nữa, quan sát thấy rằng chỉ có thể duy trì V_T là 6-8 mL/kg ở 23% đối

tượng mặc dù các mức hỗ trợ áp lực được sử dụng trong các thử nghiệm thở tự phát (tức là 7 cmH₂O). Điều này nhấn mạnh khó khăn chung trong việc duy trì các mục tiêu LPV ở những bệnh nhân bị bệnh nặng có điều hòa trung khu hô hấp tăng cao.

Sử dụng thông khí xâm nhập và tỷ lệ tử vong liên quan

Mối quan tâm trong những tháng đầu tiên của đại dịch tập trung vào tỷ lệ tử vong cao bất thường liên quan đến thông khí xâm nhập. Điều này chủ yếu dựa trên 4 nghiên cứu với tổng số ít hơn 500 trường hợp.^22-25 That Chen và các đồng nghiệp²⁵ báo cáo rằng tất cả 17 đối tượng được thở máy xâm nhập tử vong có thể thu hút được sự chú ý không tương xứng.

Vào cuối năm 2020, một số lượng lớn các nghiên cứu bao gồm dữ liệu về thông khí xâm nhập đã được công bố (Bảng bổ sung 1).^{22-25, 34, 106-128} Về nhu cầu thông khí xâm nhập 32 nghiên cứu quan sát với hơn 15.000 đối tượng được báo cáo trung bình (IQR) sử dụng 23% (13-54%) với tỷ lệ tử vong tương ứng là 49% (31-70%). Một số tỷ lệ tử vong cao nhất (> 80%) đã được báo cáo sớm đến từ các quốc gia và khu vực bị tàn phá bởi đại dịch.^{24, 25, 34, 106, 127} Những điều này thể hiện việc ít được chuẩn bị nhất và cũng như trước khi phát hiện ra các liệu pháp dùng thuốc hiệu quả.¹²⁹

Bởi vì bắt buộc phải phổ biến thông tin thậm chí ban đầu trong cuộc khủng hoảng, hơn một nửa số nghiên cứu này đã ngừng thu thập dữ liệu trước khi xuất viện và trước khi thiết lập dữ liệu kết quả cuối cùng. Một phân tích tổng quốc tế đã cố gắng bù đắp điều này bằng cách ước tính cả tỷ lệ tử vong thấp nhất và cao nhất có thể (tức là, giả sử tất cả các trường hợp nổi bật đều sống sót hoặc không qua khỏi với COVID-19).¹³⁰ Các ước tính này dao động từ 43% thấp nhất (KTC 95%, tử vong 36-51%) đến

cao nhất 64% (KTC 95%, 56-72%). Khi bị giới hạn trong dữ liệu kết quả hoàn chỉnh, tỷ lệ tử vong là 49,5%. Một nghiên cứu quốc tế khác tập trung vào sự khác biệt về tỷ lệ tử vong tại bệnh viện dựa trên “sự hỗ trợ của các cơ quan”.¹³¹ Trong số các đối tượng nhập viện không cần thông khí xâm nhập, liệu pháp thay thế thận hoặc liệu pháp vận mạch, tỷ lệ tử vong chỉ là 8%. Ngược lại, tỷ lệ tử vong là 40,8% ở những người chỉ cần thở máy và tăng lên 71,6% ở những người cần lọc máu và hỗ trợ vận mạch (tức là hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan hoặc MODS).

Về quan điểm, các nghiên cứu quan sát về ARDS trong kỷ nguyên LPV đã báo cáo khoảng tin cậy 95% cho tỷ lệ tử vong là 31-39% (nhẹ), 37-43% (trung bình). và 42-50% (nặng).⁶⁴ Và tương tự như COVID-19, khi ARDS có liên quan đến nguy cơ tử vong do suy thận tăng lên 80% trong một số nghiên cứu.¹³² Tỷ lệ tử vong do COVID-19 liên quan đến thông khí xâm nhập tương tự như được quan sát thấy trong quá trình Đại dịch SARS CoV-1 (45- 48%),^{133, 134} và thấp hơn so với đại dịch quan sát được với dịch vi rút corona Hội chứng Hô hấp Trung Đông (MERS CoV) (60-74%).^135-137

Thời lượng thông khí xâm nhập

Thông khí xâm nhập kéo dài cũng đã được quan sát thấy với COVID-19.¹¹¹ Trong các nghiên cứu nói trên, 16 báo cáo về thời gian liên quan đến những người sống sót, thời gian đến thử nghiệm rút nội khí quản thành công đầu tiên, hoặc dựa trên sự hiện diện của MODS. Với một ngoại lệ xu hướng trung tâm vượt quá một tuần.¹¹⁸ Một nghiên cứu khác báo cáo thời gian không khác biệt đáng kể giữa những người sống sót và không sống sót; hơn nữa ở những người được đặt nội khí quản sau khi NIV thất bại, thời gian trung bình tăng thêm 2 ngày (15 đến 17).¹²⁶

Chấn thương thận cấp và nhu cầu điều trị thay thế thận có tác động khác nhau đến thời gian thông khí xâm nhập tùy thuộc vào kết quả.¹³⁸ Chỉ riêng chấn thương thận cấp đã làm tăng thời gian trung bình cho tất cả các đối tượng so với những người sống sót, tương ứng 2,5 và 3,5 ngày. Trong số những người cũng cần lọc máu thời gian trung bình tổng thể không thay đổi (14 ngày), nhưng tăng đáng kể giữa những người sống sót cần điều trị lọc máu so với những người sống sót không cần lọc máu: 28,6 (21,1-37,2) so với 15,0 (9,1-19,6) ngày.

Điều này minh chứng cho vấn đề thu thập dữ liệu trong một trận đại dịch. Nhu cầu khẩn cấp về thông tin hầu như buộc phải báo cáo dữ liệu kết quả không đầy đủ khác với các chỉ tiêu đã thiết lập (ví dụ: tình trạng lúc xuất viện hoặc ngày thứ 90). Do đó, việc giải thích thời gian thông khí xâm nhập (hoặc tỷ lệ tử vong liên quan) có thể bị sai lệch. Trong một nghiên cứu, 35% đối tượng được rút nội khí quản thành công có thời gian trung bình là 10 (6-15) ngày, trong khi 65% vẫn phụ thuộc vào máy thở với thời gian trung bình là 18 (14-24) ngày khi ngừng thu thập dữ liệu.¹¹¹

Về quan điểm, các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về thông khí bảo vệ phổi trong ARDS (trong đó bệnh đi kèm phần lớn được loại bỏ như một yếu tố) thời gian trung bình hoặc trung bình của thông khí xâm nhập đối với chiến lược PEEP thấp hơn so với cao hơn tương tự như được báo cáo đối với COVID-19, tương ứng: 13,5 và 14,2 ngày,⁴⁰ 21

và 25 ngày,⁴⁴ mỗi 10 ngày,⁴³ và 22 và 17 ngày.¹³⁹ Ngoài ra, một nghiên cứu quan sát lớn về các đối tượng ARDS cai máy thở hoặc bằng các thử nghiệm thở tự phát/gián đoạn an thần hàng ngày hoặc các biện pháp chăm sóc thông thường đã tạo ra các phát hiện trong phạm vi được báo cáo trong COVID-19:

trung bình (IQR) lần lượt là 9 (4-17) và 14 (6-29) ngày.¹⁴⁰

Thông số PEEP và thể tích khí lưu thông

Hai mươi bốn nghiên cứu được xem xét cung cấp dữ liệu máy thở ban đầu (Bảng 3).^{84, 107, 108, 111, 114,}

^{116, 117, 121,128, 141-154} Trong 22 trong số này, nhu cầu PEEP trung bình/trung vị là 10-16 cmH₂O (Bảng 3, Hình 1). Một cách tiếp cận thô để xác định nhu cầu về mức PEEP đặc biệt cao (tức là đạt đến ngưỡng “siêu PEEP” là 20 cmH₂O) là các giá trị phân chia 1 độ lệch chuẩn (SD) trên mức trung bình hoặc phân vị thứ 75. Chỉ trong 4 (18%) nghiên cứu, các ngưỡng phân giới này vượt quá 16 cmH₂O và chỉ một nghiên cứu đạt 20 cmH₂O.^{128, 144, 148, 150} Để so sánh, các yêu cầu PEEP phạm vi thấp hơn (tức là được phân giới bằng 1 SD dưới mức trung bình hoặc phân vị thứ 25) thường xuyên gấp đôi với 36% nghiên cứu báo cáo giá trị < 10 cmH₂O. Về quan điểm, yêu cầu PEEP chung trong ARDS trong LPV là 10-18 cmH₂O đối với đại đa số bệnh nhân.¹⁵⁵ Những phát hiện này cho thấy rằng yêu cầu PEEP trong ARDS liên quan đến COVID-19 không khác với quần thể ARDS nói chung.

Trong số 18 nghiên cứu được đánh giá báo cáo V_T tính bằng mL/Kg, 94% nhận thấy giá trị trung bình/trung vị < 8 mL/kg và 78% ở < 7 mL/kg (Bảng 3, Hình 2). Một lần nữa, việc sử dụng các điểm phân giới được mô tả ở trên vi phạm các thông số LPV V_T (> 8 mL/kg) chỉ được báo cáo trong 17% các nghiên cứu; ^{68, 111} cho thấy rằng xử trí COVID-19 V_T phần lớn đã đạt được trong các hướng dẫn LPV được chấp nhận và tự do hóa thì không được thực hành rộng rãi.

Bảng 2. Đặc điểm thông khí cơ học

Nghiên cứu	Cài đặt / N	PaO2/FIO2 (mmHg)	CRS (mL/cmH2O)	PEEP (cmH2O)	VT (mL/kg) hoặc mL
Chiumello68*	SC, N = 32	107±60	50 ± 15	NR	7,7 ± 0,9
Chiumello68†	SC, N = 32	160±62	50 ± 16	NR	8,4 ± 1,9
Bos70	SC, N = 38	132±48	49 ± 24	10 (9-12)	424 ± 73
Grasselli123	MC, N = 1.150	160 (114-220)	NR	14 (12-16)	NR
Liu153	SC, N = 8	230±49	34 ± 8	10 ± 1	7,5 ± 0,6
Botta116	MC, N = 553	159 (129-201)	32 (26-40)	14 (11-15)	6,3 (5,7-7,1)
COVID Crit Care Group117	MC, N = 4,643	154 (103-222)	33 (26-42)	12 (10-14)	6,1 (5,8-6,7)
Ziehr142	SC, N = 66	182 (135-245)	35 (30-43)	10 (8-12)	NR
Hernandez-Romieu121	SC, N = 231	148 (111-205)	34 (27-47)	NR	NR
Haudebourg147	SC, N = 30	111 (96-128)	44 (35-51)	10 (8-12)	6,0 (5,9-6,7)
Zangrillo143	SC, N = 73	NR	NR	12 (10-14)	6,7 (6,0-7,5)
Bhatraju144	MC, N = 24	NR	29 (25-36)	13 (11-17)	NR
Mitra114	SC, N = 117	180 (148-216)	35 (31-44)	12 (10-14)	400 (350-450)
Schenck111	SC, N = 267	103 (82-134)	28 (23-38)	10 (8-12)	7,0 (6,1-8,1)
Rojatta145	SC, N = 41	183±69	42 ± 19	13 ± 2	NR
Barbeta107	SC, N = 50	174 (128-232)	40 (33-52)	13 (11-14)	6,8 (6,3-7,3)
Ferrando108	MC, N = 742	120 (83-177)	35 (27-45)	12 (11-14)	6,9 (6,3-7,8)
Sjoding146	SC, N = 130	NR	35 (27-43)	12 (8-14)	5,9 (5,2-6,9)
Zangrillo143	SC, N = 73	NR	NR	12 (10-14)	6,7 (6,0-7,5)
Lenka148	SC, N = 32	NR	44 (31-59)	16 (14-20)	NR
Brault149	SC, N = 24	101 (81-126)	33 (26-41)	12 (7-15)	6,1 (5,4-6,8)
Cummings128	MC, N = 203	129 (80-203)	27 (26-36)	15 (12-18)	6,2 (5,9-7,2)
Diehl150	SC, N = 13	198 (167-298)	40 (33-45)	16 (15-17)	6,0 (5,2-6,2)
Vanderbunder151	IMC, N = 372	132 ± 53‡	38 ± 11	12 ± 3 ‡	6,3 ± 0,8 ‡
Kassis153	SC, N =40	150 (123-182)	41 (34-50)	14 (12-15)	6.2 (5.8-6.7)
Beloncle154	SC, N = 25	135 (119-195)	NR	12 (10-15)	6.0 (5.9-6.1)
Auld158	SC, N = 165	132 (100-178)	34 (28-46)	NR	NR

Chìa khóa: C_RS = độ giãn nở của hệ thống hô hấp, IMC = nghiên cứu đa trung tâm quốc tế, MC = nghiên cứu đa trung tâm, NR = không được báo cáo, PaO₂/F_IO₂ = tỷ lệ áp lực oxy động mạch với nồng độ oxy hít vào, PEEP = áp lực dương cuối kỳ thở ra, SC = đơn trung tâm, V_T = thể tích khí lưu thông, * các trường hợp đối sánh với ARDS không COVID theo PaO₂/F_IO₂, † các trường hợp đối sánh với ARDS không COVID theo C_RS, ‡ Nghiên cứu báo cáo C_RS trung bình cho toàn bộ mẫu và sau đó được chia nhỏ thành các nhóm theo điểm cắt 35,4 mL/cmH₂O. Vì có rất ít sự khác biệt giữa các nhóm thuần tập về PaO₂/F_IO₂, PEEP và V_T, các giá trị của nhóm thuần tập có độ giãn nở cao hơn được báo cáo.

Độ giãn nở hệ thống hô hấp

Loại L COVID-19 (“ARDS không điển hình”) đã được quan sát thấy ở ~ 70-80% đối tượng thở máy ở Ý trong những tháng đầu tiên của đại dịch. Đặc điểm nổi bật là C_RS được bảo tồn tương đối (ví dụ:> 50 mL/cmH₂O) so với Loại H (“ARDS điển hình”) được phân định bằng C_RS < 40 cmH₂O được quan sát thấy chỉ ở ~ 20-30% đối tượng.^{8, 58} Với bối cảnh đó, các nghiên cứu với dữ liệu dòng thời gian kèm theo các đặc điểm thông khí xâm nhập được báo cáo đặt nội khí quản xảy ra từ 0-7 ngày sau khi nhập viện với các quan sát cơ bản được tiến hành ngay sau đó (tức là hầu hết các đối tượng mắc ARDS sớm).108, 116, 121, 142, 147, 153, 154, 156

Trong 68% các nghiên cứu được xem xét, xu hướng trung tâm của CRS là < 40 mL/cmH₂O và chỉ 9% đạt đến 50 cmH2O. 68, 70, 107, 108, 111, 114, 116, 121, 128, 142, 144- 153, 157, 158 Điều này tương tự với ARDS không COVID được xử trí bằng LPV (32-38 mL/cmH₂O), ^{40, 44, 159-161} nhưng cao hơn so với các nghiên cứu ARDS trước LPV (30-34 mL/cmH₂O).¹⁶² C_RS các giá trị ở 1 SD cao hơn giá trị trung bình hoặc phân vị thứ 75 > 50 mL/cmH₂O đã được báo cáo trong 43% các nghiên cứu (Hình 3).68, 70, 107, 145, 147, 148, 153 Tuy nhiên, với một ngoại lệ,⁶⁸ tương ứng mức PEEP là 12-20 cmH₂O; do đó, mức độ liên quan của C_RS cao hơn trong việc đánh giá tỷ lệ phổ biến loại L vẫn chưa chắc chắn. Trong nghiên cứu lớn nhất tập trung vào COVID-19 cơ học phổi, C_RS giảm trong 14 ngày từ 38 ± 11 xuống 31 ± 14 mL/cmH₂O.¹⁵¹ Điều này phù hợp với mô hình bệnh lý COVID-19 trong đó bệnh cảnh xuất tiết lan tỏa sớm (ngày nhập viện 0-8) nổi bật; được thay thế bởi các mô hình tăng sinh sợi rõ rệt sau đó.⁸⁸

Do đó, trái ngược với các báo cáo ban đầu từ Ý, C_RS đã không được bảo tồn tốt. Ngay cả sự phân tán cao hơn của các giá trị C_RS hầu hết đều tương ứng với PEEP cao hơn (14-20 cmH₂O); C_RS có khả năng được cải thiện so với những gì được đo trước khi chuẩn độ PEEP (ví dụ, PEEP ban đầu thông thường là 5 cmH₂O).⁶⁸ Tuy nhiên, các quan sát khó hiểu về C_RS được bảo tồn đã được báo cáo ở Ý cũng được báo cáo một cách giai thoại ở Hy Lạp gần đó. Câu hỏi rằng có lẽ một biến thể CoV-2 đã bị thay thế lưu hành sớm ở Nam Âu có thể đã sao chép tương đối chậm hơn, và do đó tiến triển của tổn thương phổi chậm hơn.

Độ giãn nở thành ngực và phổi

Trước khi sự ra đời của LPV, các thay đổi bệnh lý về mức độ độ giãn nở của phổi và thành ngực đã được đo lường trong nhiều nghiên cứu. Trong các nghiên cứu báo cáo C_RS trung bình là 30-34 mL/cmH₂O, mức độ độ giãn nở trung bình của phổi và thành ngực tương ứng là 32-72 mL/cmH₂O và 59-147 mL/cmH₂O: giảm ~ 40-60% và 50-80% so với bình thường tương ứng.¹⁶²

Chỉ có 2 nghiên cứu báo cáo độ giãn nở của phổi và thành ngực trong COVID-19. Một nghiên cứu trong đó PEEP trung bình (IQR) là 14 (12-15) cmH₂O, các giá trị trung bình tương ứng cho C_RS, mức độ độ giãn nở của phổi và thành ngực vào ngày đầu tiên thông khí xâm nhập lần lượt là 32, 41 và 154 mL/cmH₂O, và nhất quán với các giá trị lịch sử được báo cáo trong ARDS.¹⁵³ Nghiên cứu khác đã thu thập dữ liệu trong vòng 48 giờ sau khi đặt nội khí quản với PEEP trung bình (IQR) là 10 (8-12) cmH₂O.¹⁴⁷ Mặc dù C_RS trung bình (44 mL/cmH₂O) cao hơn giá trị lịch sử, cả hai độ giãn nở trung bình phổi và thành ngực (59 và 144 mL/cmH₂O tương ứng) phù hợp với các giá trị lịch sử tương ứng. Mặc dù dựa trên dữ liệu hạn chế những thay đổi về bệnh lý ở cả phổi và thành ngực trong COVID-19 tương tự như được báo cáo trong ARDS không COVID.

Sự tác động lẫn nhau của oxygen hóa, PEEP và độ giãn nở

Trong giai đoạn đầu của quá trình oxy hóa COVID- 19 ARDS nằm trong ranh giới Định nghĩa Berlin của ARDS trung bình với xu hướng trung tâm PaO₂/F_IO₂ trong hầu hết các nghiên cứu là 101-198 mmHg. 68, 70, 107, 108, 111, 114,116, 117, 121, 128, 141, 142, 145, 149-^{151, 153, 154, 158} Sử dụng các tiêu chí phân giới dưới và trên được mô tả trước đây 40% các nghiên cứu có PaO₂/F_IO₂ <100 mmHg trong khi 55% có PaO₂/F_IO₂ > 200 mmHg (Hình 4).

Mức độ liên quan của dữ liệu này rõ ràng là bị giới hạn bởi PEEP tương ứng tại các ranh giới đã phân định này. Đối với 16 nghiên cứu cũng báo cáo dữ liệu PEEP, 6 nghiên cứu trong đó ranh giới PaO₂/F_IO₂ thấp hơn đại diện cho ARDS nghiêm trọng, ranh giới PEEP tương ứng là 7-11 cmH₂O; 5 trong số đó là < 10 cmH2O.70, 108, 111, 147, 149, 151 Trong 9 nghiên cứu báo cáo ranh giới PaO₂/F_IO₂ trên đại diện cho ARDS nhẹ, ranh giới PEEP tương ứng là 12-18 cmH₂O, và trong 8 nghiên cứu là > 14 cmH2O.107, 114, 116, 117, 123, 128, 142, 145, 150 Mối quan hệ giữa xu hướng trung tâm của PaO₂/F_IO₂ và PEEP qua các nghiên cứu này cho thấy mối tương quan vừa phải cao (R = 0,77 [KTC 95%: 0,56-0,88] P < 0,001). Điều này cho thấy những khiếm khuyết về oxygen hóa ban đầu được báo cáo trong COVID-19 chủ yếu phản ánh cách PEEP đang được sử dụng hơn là cung cấp một đánh giá chính xác về khiếm khuyết oxygen hóa cơ bản. Hơn nữa, có vẻ như mức PEEP cần thiết để ổn định oxygen hóa trong COVID-19 ARDS không khác với mức được sử dụng trong ARDS không COVID.

Tiềm năng huy động phổi

Tiềm năng huy động phổi trong ARDS là đa yếu tố với cả ứng dụng hạn chế và hiệu quả khác nhau. Hiệu quả phụ thuộc nhiều hơn vào cả thời điểm huy động liên quan đến sự tiến triển của ARDS (tức là giai đoạn tiết dịch sớm so với giai đoạn tăng sinh sợi huyết muộn hơn) và mức độ nghiêm trọng và phân bố của tổn thương phổi (tức là kiểu lan tỏa so với dạng thùy), hơn là đối với căn nguyên chấn thương phổi.¹⁶³ Năm nghiên cứu đánh giá tiềm năng huy động trong ARDS liên quan đến COVID-19 bằng cách sử dụng mức tăng hoặc giảm 10 cmH₂O trong PEEP (Bảng bổ sung 2).^{81,147, 154, 164, 165}

Bốn nghiên cứu đã sử dụng tỷ lệ huy động trên bơm phồng (R/I) để đánh giá tiềm năng huy động. Tóm lại, ngay sau khi đăng ký hoặc rút PEEP đột ngột, V_T thở ra sẽ giảm hoặc tăng tương ứng so với lần hít thở trước đó. Điều này là do khí bị “giữ lại” bởi PEEP tăng lên hoặc “thoát ra” do PEEP giảm. Thể tích bị mắc kẹt hoặc giải phóng đại diện cho những thay đổi trong EELV, do đó “độ giãn nở huy động” được tính là ∆V thở ra ¸ ∆PEEP. Giá trị này được so sánh với C_RS được đo ở PEEP là 5 cmH₂O (tức là độ giãn nở của “phổi em bé”); dựa trên giả định C_RS tuyến tính mà không có sự thay đổi trong các đơn vị phổi có khí.¹⁶⁶ Nghiên cứu xác nhận R/I xác định rằng các giá trị > 0,5 là dấu hiệu của tiềm năng huy động cao trong khi giá trị dưới 0,5 cho thấy tiềm năng huy động kém.¹⁶⁶

Bốn nghiên cứu đánh giá R/I trong COVID- 19 đã trình bày các kết quả được chia đều, mỗi nghiên cứu đều báo cáo tiềm năng huy động kém hoặc tốt. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu đều ghi nhận một loạt các giá trị R/I riêng lẻ.^{147, 154, 165} Những người có tiềm năng huy động thấp nhất được nghiên cứu trong giai đoạn tăng sinh xơ của ARDS và có C_RS trung bình cực kỳ thấp (20 cmH₂O).¹⁶⁴ Tương tự, Beloncle et al.¹⁵⁴ nhận thấy rằng khi R/I được lặp lại 5 ngày sau đó, 30% trong số những người ban đầu được phân loại là có tiềm năng huy động cao đã chuyển sang tiềm năng huy động thấp với mức giảm tương ứng của C_RS.

Hai trong số 5 nghiên cứu ghi nhận C_RS ở mỗi mức PEEP đã quan sát thấy rằng quá trình oxygen hóa và EELV tăng lên rõ rệt ở mức PEEP cao hơn mặc dù cho thấy cả C_RS giảm và chỉ số căng thẳng tăng cao.^81,165 Việc huy động được đề xuất này xảy ra đồng thời với tình trạng quá căng phổi trong khu vực. Nhìn chung, những phát hiện về tiềm năng huy động trong ARDS liên quan đến COVID-19 nhất quán với những phát hiện trong ARDS không COVID; đặc biệt là thời điểm huy động liên quan đến ARDS bắt đầu.¹⁶³

Vai trò của NIV trong ARDS và ARDS do virut gây ra

Xử trí ARDS với NIV còn gây tranh cãi vì bản thân hội chứng dự đoán một cách độc lập thất bại điều trị,¹⁶⁷ với tỷ lệ đặt nội khí quản tổng thể là 30-61% trong một số nghiên cứu.^{105, 167-173} Trong các nghiên cứu khác, thất bại NIV tăng lên khi mức độ nghiêm trọng ARDS tăng từ 19-22% (nhẹ), 42-73% (trung đầu trên toàn quốc báo cáo rằng NIV chiếm 87% tổng số ca thở máy với tỷ lệ thất bại thấp hơn đáng kể là 25% và tỷ lệ tử vong liên quan là 17% (so với 50 % ở những người cần thông khí xâm nhập).¹²² Một nghiên cứu tương tự từ Vũ Hán cũng báo cáo mức sử dụng NIV ban đầu cao hơn (57%) với tỷ lệ tử vong liên quan là 41% so với 92% ở những người cần thông khí xâm nhập.²⁴

Các nghiên cứu cụ thể về NIV trong COVID-19 chủ yếu tập trung vào việc sử dụng CPAP trong môi trường không ICU (Bảng 3).^183-196 Thật không may, 46% trong số này là thư nghiên cứu thường thiếu dữ liệu thích hợp.^183-188 Tuy nhiên, 71% của tất cả các nghiên cứu báo cáo tỷ lệ thất bại tương đối thấp 11-28%; và tỷ lệ tử vong liên quan tương đối thấp ở những người không có giới hạn chăm sóc (<30%). 154, 183-185, 187, 191, 193. Điều này được thực hiện hầu hết với CPAP vừa phải (< 12 cmH₂O). Tuy nhiên, những kết quả này thường đi kèm với các ngưỡng thấp, mơ hồ đối với việc chăm sóc gia tăng từ liệu pháp oxy mức độ thấp (ví dụ: bổ bình) và 47-84% (nặng).^{167, 170, 171}.Ngoài ra, các sung O

> 6 L/phút để duy trì SpO

> 92%), 183, 186

điểm cắt PaO /F O

2

cụ thể < 150 mmHg,^{105, 167, 168,}

2

185, 188, 196

2 I 2

hoặc không cung cấp bất kỳ tài liệu nào.

^{171, 173} < 175 mmHg,¹⁶⁹ và < 179 mmHg) ¹⁷⁰ có liên quan đến thất bại NIV. NIV thất bại có liên quan chặt chẽ với MODS được phản ánh với điểm số mức độ nghiêm trọng của bệnh tăng cao và sốc nhiễm trùng.^167-174 ARDS liên quan đến viêm phổi do vi rút đã tạo ra các kết quả khác nhau. Tỷ lệ thất bại NIV ở SARS CoV-1 thấp hơn rõ rệt (30- 33%)^175-177 so với Cúm A/B (44%),¹⁷⁴ H2N1 (59-85%),^178-181 và MERS (92%).¹⁸² Trong COVID-19, một nghiên cứu cơ sở dữ liệu quốc gia báo cáo NIV thất bại là 49%.¹²⁶

Vai trò của NIV trong COVID-19

Tại Trung Quốc, nơi phương pháp điều trị ban đầu với COVID-19 ủng hộ NIV, 11 một nghiên cứu ban

Trong 8 nghiên cứu quan sát truyền thống, tỷ lệ thất bại là 17-57% với tỷ lệ tử vong liên quan là 22-97%.^189-196 Trong một số nghiên cứu, tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể được báo cáo ở những đối tượng có PaO₂/F_IO₂ trước NIV là < 150 mmHg (53%),¹⁸⁹ hoặc có giới hạn chăm sóc tại chỗ (55- 72%).187, 190, 195.

Thời gian NIV được báo cáo trong 50% nghiên cứu với giá trị trung bình là 5-6 ngày.^{183, 190} Trong một số nghiên cứu, thời gian trung bình là 3- 8 ngày khi điều trị thành công so với 0,7-8 ngày ở những người cần đặt nội khí quản, và 1,8 ngày trong những người có giới hạn chăm sóc tại chỗ.¹⁸⁵

Bảng 3. Sử dụng thông khí không xâm lấn và kết quả

Nghiên cứu Bối cảnh N	Đánh giá NIV • Chỉ định O2 ban đầu • Tiêu chí giảm oxy máu • PaO2/FIO2 cơ bản	NIV thất bại ETI Tỷ lệ tử vong liên quan	NIPPV/CPAP: Thông số Thời gian điều trị Thời gian đến NIV thất bại
Brusasco184 SC, GW/SCU N=64	• VM (FIO2 0.50) • PaO2/FIO2 < 200 • PaO2/FIO2: 119 (99-153)	ETI: 11% Tỷ lệ tử vong: 6%	CPAP: 10 cmH2O Thời gian điều trị: NR
Di Domenico195	• O2 qua mặt nạ 12 L/phút	Chăm sóc không hạn chế:	Thông số: NR
SC, GW/SCU	• SpO2 <90%	ETI: 57%	Thời gian điều trị: NR
N = 90	• 248 ± 17 • 186 ± 20 (DNR/DNI)	Tỷ lệ tử vong: 47% Chăm sóc DNR/DNI:	Thời gian để NIV thất bại: < 1 ngày
		Tỷ lệ tử vong 89%
Gaulton188*† MC, ICU N=59	• NR • NR • NR	ETI: 18% Tỷ lệ tử vong: NR	CPAP: 11 ± 2 cmH2O Thời gian điều trị: NR
Oranger183	• NR	ETI: 24%	CPAP: 10 (8-12) cmH2O
SC, GW/SCU	• O2 > 6L/phút để giữ SpO2 >	Tỷ lệ tử vong: 0%	Thời gian điều trị: 5 (2-8) ngày;
N=38	92%		8 (4-11) giờ/ngày
	• NR
Sivaloganathan185	• NR	ICU	CPAP: NR
SC, ICU, GW/SCU	• NR	ETI: 47%	Thời gian điều trị
N=58	• NR	Tỷ lệ tử vong: 14%	Không có ETI: 72 (41-132) h
		Chăm sóc DNR/DNI: Tỷ lệ tử vong 83%	Thời gian đến ETI: 17 (4-31) giờ 55% thất bại < 24h
			DNI: 44 (8-103) giờ
Avdeev186	• NR	ETI: 28%	CPAP (74%): 10 (10-12)
MC, GW/SCU	• O2 > 6L/phút để giữ SpO2 >	Tỷ lệ tử vong: 88%	cmH2O
N=61	92%		∆PS/PEEP (26%): 10 (8-12)/10
	• PaO2/FIO2: 164 (131-200)		(10-13) cmH2O
			Thời gian điều trị không ETI: 8
			(6-11) ngày
			Thời gian đến ETI: 3 (3-8) ngày
Aliberti187*	• VM FIO2 > 0,50 hoặc NRM	ETI: 22%	CPAP: 11 ± 2 cmH2O
MC, GW/SCU	• PaO2/FIO2 < 300	Tỷ lệ tử vong: 26%	FIO2: 0,6 (0,5-0,6)
N=157	• PaO2/FIO2: 143 (97-203)	Chăm sóc DNI/DNR:	Thời gian điều trị thành công: 7
		Tỷ lệ tử vong: 55%	(4-12) ngày
			Thất bại: 7 (1-8) ngày
			Thời gian ETI: 3 (2-5) ngày

17

Bản dịch của BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

Bellani189 *	• NR	ETI: 17%	85% CPAP: 11 ± 3 cmH2O
MC, GW/SCU và	• NR	Tỷ lệ tử vong không có ETI:	10% NIPPV (dữ liệu NR)
ICU	• PaO2/FIO2: 168 ± 98	22%	Thời gian điều trị NR
N = 798		Tỷ lệ tử vong khi	Nhập viện đến NIV: 1 (0-4)
		PaO2/FIO2ban đầu <150: 53%	ngày
			Thời gian đến ETI: 8 (5-13)
			ngày
Coppadoro190*	• NRM	Chăm sóc không hạn chế:	CPAP: 10 (7-10)
MC, GW/SCU	• NR	ETI: 31%	Thời gian điều trị 6 (3-9) ngày;
N=303	• PaO2/FIO2: 103 (79-176)	Tỷ lệ tử vong: 41%	21giờ/ngày
		Chăm sóc DNI/DNR:	Nhập viện đến NIV: 1 (0-2)
		Tỷ lệ tử vong: 72%	ngày
Menzella193 SC, GW/SCU N=79	• VM • PaO2/FIO2: 100-199 trên VM FIO2 0,60 • PaO2/FIO2: 120 ± 42	ETI: 27% Tỷ lệ tử vong: 25%	BiPAP: 18 ± 2/9 ± 2 cmH2O Thời gian điều trị tổng: 7 ± 5 ngày Thành công: 9 ± 4 ngày Tử vong: 6 ± 4 ngày Thời gian đến ETI: 3 ± 3 ngày
Franco194‡	• NRM 10-15 L/phút	ETI: 25% (CPAP), 28% (PS)	CPAP: 10 ± 2 cmH2O
SC, GW/SCU	• SaO2 < 94%	Tỷ lệ tử vong: 30%, 30%	∆PS 17 ± 3/PEEP 10 ± 2 cmH2O
N= 507	• PaO2/FIO2: 150 ± 90		Thời gian điều trị: NR
	(CPAP) và 138 ± 66 (PS)
Baqi192 SC, ICU N = 100	• Chỉ định O2 cơ bản để giữ SpO2 > 92% • PaO2/FIO2: <300	ETI: 40% Tỷ lệ tử vong: 97%	Thông số: NR Thời gian điều trị: 4 (2-6) ngày
Grieco191*	• VM FIO2 0.24-0.60	ETI: 28% ETI	∆PS / PEEP: 10 (10-12)/12 (10-
MC-RCT, ICU	• PaO2/FIO2: < 200	Tỷ lệ tử vong: 24%	12)
N = 109	• PaO2/FIO2: 102 (82-125)		Thời gian điều trị: NR
			Rx ban đầu: 48h liên tục NIPPV
Kurtz196 MC N = 4188	• NR • NR • PaO2/FIO2: 216 (89-329)	ETI: 52%	NR NR NR

Chìa khóa: BiPAP = áp lực đường thở dương hai cấp, DNI / DNR = không đặt nội khí quản / không hồi sức, ETI = đặt nội khí quản, GW/SCU: khoa tổng quát hoặc đơn vị chăm sóc đặc biệt COVID-19, MC = nghiên cứu đa trung tâm, NA = không áp dụng , ND = cơ sở dữ liệu quốc gia, NIPPV = thông khí áp lực dương không xâm lấn, NIV = thông khí không xâm lấn, NR = không được báo cáo, NRM = mặt nạ không thở lại, PaO₂/F_IO₂ = tỷ lệ áp lực oxy động mạch và nồng độ oxy hít vào, PS = hỗ trợ áp lực, RCT = thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, Rx = liệu pháp, SaO₂ = độ bão hòa oxy động mạch, SpO₂ = độ bão hòa oxy bằng phép đo oxy mạch đập, SC = trung tâm y tế đơn lẻ, VM = mặt nạ venturi, * chỉ giao diện mũ trùm đầu, † Đối tượng đăng ký có chỉ số khối cơ thể > 25kg/M². ‡ sử dụng mũ trùm đầu và mặt nạ hỗn hợp (mũ trùm đầu: 99% trong CPAP và mặt nạ 79% trong NIPPV)

Các yếu tố nguy cơ liên quan đến thất bại NIV bao gồm tuổi cao,^{186, 189, 190, 195, 196} Điểm đánh giá thất bại nội tạng tuần tự (SOFA) lúc nhập viện,^{185, 193, 196} Điểm sinh lý cấp tính nặng (SAPS- III),¹⁹⁶ sử dụng thuốc vận mạch, ¹⁹⁶ liệu pháp thay thế thận,¹⁹⁶ và số bệnh đi kèm.^{190, 193} Tương tự như vậy, tăng mức protein phản ứng C,^{187, 189, 195} Interleukin-6,¹⁸⁷ lactate dehydrogenase,¹⁹⁰ d- dimers,¹⁸⁶ và giảm tiểu cầu,¹⁸⁹ cũng liên quan đến sự thất bại NIV. Những dấu hiệu này kết hợp với nhau cho thấy tình trạng viêm rõ rệt thường được quan sát thấy trong MODS, rối loạn chức năng nội mô, tăng áp động mạch phổi và trạng thái đông máu.

Các biến số liên quan đến phổi liên quan đến thất bại NIV bao gồm mức độ nghiêm trọng của viêm phổi khi nhập viện,¹⁸⁷ giảm thời gian thất bại điều trị oxy (đặc biệt khi nó dẫn đến PaO₂/F_IO₂ < 150 mmHg),¹⁹⁰ và thở nhanh (tức là thông khí phút trung bình là 15,8 L/phút tương ứng với PaCO₂ trung bình là 41,5 mmHg).¹⁸⁶ Mặc dù có mối liên hệ chung giữa PaO₂/F_IO₂ thấp và thất bại NIV, một số nghiên cứu cho thấy không phải giá trị PaO₂/F_IO₂ ban đầu,¹⁸⁶ hay ngưỡng giới hạn <150 mmHg đều không mang tính tiên đoán.¹⁸⁴ Tuy nhiên, các nghiên cứu lớn hơn khẳng định giá trị tiên đoán khi PaO₂/F_IO₂ <150 mmHg.^{189, 190} Điều trị NIV thành công được đặc trưng bởi cải thiện rõ rệt PaO₂/F_IO₂ và giảm f hô hấp sau khi bắt đầu (đặc biệt là af <30) cùng với PaO₂/F_IO₂ duy trì> 150 mmHg trong quá trình điều trị.¹⁹⁰

Các đặc điểm của việc sử dụng NIV và kết quả trong ARDS liên quan đến COVID-19 có vẻ tương tự như trong ARDS không COVID về các nguyên nhân chính dẫn đến thất bại điều trị: 1) oxygen hóa cơ bản kém (và không có cải thiện bền vững với liệu pháp), 2) bệnh tật đi kèm và 3) mức

xem xét khi đánh giá hiệu quả tương đối của một trong hai liệu pháp.

Nguy cơ lây nhiễm chéo nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe trong thời gian NIV

Chỉ có một số nghiên cứu báo cáo dữ liệu lây nhiễm của nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe.^{183, 184, 186, 194} Hai nghiên cứu báo cáo không có trường hợp nhiễm trùng nào khi các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe được sử dụng đầy đủ các thiết bị bảo vệ cá nhân và khi các biện pháp kiểm soát môi trường được thực hiện.^{184, 186} Một nghiên cứu khác chỉ báo cáo rằng tỷ lệ nhiễm COVID-19 giữa các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe đã tăng từ 6 lên 10% sau khi thực hiện NIV (chi tiết duy nhất được cung cấp là bộ lọc vi khuẩn được đặt trên nhánh thở ra của bộ dây).¹⁸³ Thông tin chi tiết nhất được cung cấp bởi một nghiên cứu từ Lombardy Ý trong làn sóng ban đầu khi nguồn lực bệnh viện vô cùng hạn chế. Mặc dù có các phương tiện bảo vệ cá nhân sẵn có, tỷ lệ lây nhiễm của nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe vẫn cao (11,5%) và tương ứng với việc thiếu các phòng áp lực âm để tiến hành liệu pháp NIV.¹⁹⁴

Trong đại dịch SARS Co-V-1 năm 2003, sự lây nhiễm của nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe chủ yếu xảy ra trước khi xác định được nguồn vi rút rất dễ lây lan và do đó, trước khi thiết lập các biện pháp bảo vệ.^{27, 133, 197, 198} Khi các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe được tiếp cận với đầy đủ các thiết bị bảo hộ cá nhân (cùng với các biện pháp kiểm soát môi trường nghiêm ngặt) không có thêm tỷ lệ lây nhiễm chéo.^{175, 199}

Tóm tắt

độ nghiêm trọng của bệnh tật và sự hiện diện của

MODS. Một số yếu tố trong số này cũng dẫn đến tử vong trong quá trình thông khí xâm nhập nên được

Có lẽ không thể tránh khỏi việc COVID-19 sẽ khơi lại cuộc tranh luận kéo dài, gây tranh cãi về những

gì cấu thành ARDS và cách xử trí của nó. Vấn đề này bắt nguồn từ giữa những năm 1970 với “lời thú nhận của một cục u” của Tiến sĩ Petty,¹ và đã tiếp tục trong suốt lịch sử của ARDS phản ánh sự cần thiết phải phát triển một điểm số tổn thương phổi,²⁰⁰ định nghĩa của Hội nghị Đồng thuận Hoa Kỳ Châu Âu,²⁰¹ và Định nghĩa Berlin.³⁸ Rất có thể sau COVID-19, định nghĩa về ARDS sẽ được kiểm tra lại, và có lẽ được sửa đổi để điều chỉnh cách các mầm bệnh vi rút cụ thể có thể thay đổi sự tiến triển của tổn thương phổi cấp tính. Những ảnh hưởng sinh lý bệnh không lường trước được từ việc SARS Co-V sử dụng thụ thể ACE-2 để lây nhiễm mô phổi là một bài học quan trọng cần được đưa vào hiểu biết của chúng ta về ARDS.

Và để trả lời cho những tranh cãi đã làm sôi động những tháng đầu của đại dịch, phần lớn bệnh nhân mắc COVID-19 cần thông khí xâm nhập cuối cùng đã biểu hiện ARDS. Điều này được hỗ trợ bởi căn nguyên virut, mô bệnh học và sự tiến triển của nó, sự trình bày và tiến triển của X quang, yêu cầu PEEP, mức độ nghiêm trọng của tình trạng giảm oxy máu, độ giãn nở, khả năng huy động, thời gian thở máy xâm nhập và khả năng đáp ứng với NIV. Tất cả các đặc điểm này hoàn toàn phù hợp với ARDS không COVID. Về tỷ lệ tử vong liên quan đến thông khí xâm nhập trong COVID-19, phần lớn các nghiên cứu cho thấy nó nằm trong hoặc thấp hơn so với báo cáo trong quần thể ARDS nói chung.

Tài liệu tham khảo

1. Petty TL. Editorial: The adult respiratory distress syndrome (confessions of a “lumper”). Am Rev Respir Dis 1975;111(6):713-715.
2. Rubenfeld Is SARS just ARDS? JAMA 2003;290(3):397-399.

3. Bakewell How to live or a life of Montaigne. New York:Other Pres; 2010:128.

4. Tobin MJ. The criteria used to justify endotracheal intubation of patients with COVID-19 are worrisome. Can J Anaesth 2021;68(2):258-259.
5. Tobin MJ, Jubran A, Laghi F. Hypoxaemia does not necessitate tracheal intubation in COVID-19 patients. Comment on Br J Anaesth 2021; 126: 44-7. Br J Anaesth 2021;126(2):e75-e76.
6. Tobin MJ. Does Making a Diagnosis of ARDS in Patients With Coronavirus Disease 2019 Matter? Chest 2020;158(6):2275-2277.
7. Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P, Busana M, Romitti F, Brazzi L, et al. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes? Intensive Care Med 2020;46(6):1099-
8. Gattinoni L, Chiumello D, Rossi COVID-19 pneumonia: ARDS or not? Crit Care 2020;24(1):154.

9. Honore PM, Barreto Gutierrez L, Kugener L, Redant S, Attou R, Gallerani A, et al. Compared to NIPPV, HFNC is more dangerous regarding aerosol dispersion and contamination of healthcare personnel: we are not sure. Crit Care 2020;24(1):482.
10. Remy KE, Lin JC, Verhoef PA. High-flow nasal cannula may be no safer than non-invasive positive pressure ventilation for COVID-19 Crit Care 2020;24(1):169.

11. Cerceo E, Fraimow H. Lessons Learned From the Front Line: Outcomes of Noninvasive Ventilation for Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in China. Crit Care Med 2020;48(9):1400-1402.
12. Macintyre CR, Seale H, Yang P, Zhang Y, Shi W, Almatroudi A, et al. Quantifying the risk of respiratory infection in healthcare workers performing high-risk Epidemiol Infect 2014;142(9):1802-1808.
13. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020;323(13):1239-1242.
14. Niederman MS, Richeldi L, Chotirmall SH, Bai C. Rising to the Challenge of COVID-19: Advice for Pulmonary and Critical Care and an Agenda for Am J Respir Crit Care Med 2020;201(9):1019-1022.
15. Marini JJ, Gattinoni Management of COVID-19 Respiratory Distress. JAMA 2020;323(22):2329- 2330.

16. Gattinoni L, Marini JJ, Busana M, Chiumello D, Camporota L. Spontaneous breathing, transpulmonary pressure and mathematical Ann Intensive Care 2020;10(1):88.
17. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol 2020;92(6):552-555.
18. Meng L, Qiu H, Wan L, Ai Y, Xue Z, Guo Q, et al. Intubation and Ventilation amid the COVID-19 Outbreak: Wuhan’s Anesthesiology 2020;132(6):1317-1332.
19. Filipovic N, Saveljic I, Hamada K, Tsuda Abrupt Deterioration of COVID-19 Patients and Spreading of SARS COV-2 Virions in the Lungs. Ann Biomed Eng 2020;48(12):2705-2706.
20. Rello J, Storti E, Belliato M, Serrano R. Clinical phenotypes of SARS-CoV-2: implications for clinicians and Eur Respir J 2020;55(5).
21. Savel RH, Shiloh AL, Saunders PC, Kupfer Y. Mechanical Ventilation During the Coronavirus Disease 2019 Pandemic: Combating the Tsunami of Misinformation From Mainstream and Social Media. Crit Care Med 2020;48(9):1398-1400.
22. Bahl A, Van Baalen MN, Ortiz L, Chen NW, Todd C, Milad M, et al. Early predictors of in-hospital mortality in patients with COVID-19 in a large American Intern Emerg Med 2020;15(8):1485-1499.
23. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort Lancet 2020;395(10229):1054-1062.
24. Hua J, Qian C, Luo Z, Li Q, Wang F. Invasive mechanical ventilation in COVID-19 patient management: the experience with 469 patients in Crit Care 2020;24(1):348.
25. Chen T, Wu D, Chen H, Yan W, Yang D, Chen G, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 2020;368:m1091 .
26. Swenson KE, Ruoss SJ, Swenson ER. The Pathophysiology and Dangers of Silent Hypoxemia in COVID-19 Lung Ann Am Thorac Soc 2021.DOI:10.15131/Annals ATS.202011-1376CME.

27. Raboud J, Shigayeva A, McGeer A, Bontovics E, Chapman M, Gravel D, et al. Risk factors for SARS transmission from patients requiring intubation: a multicentre investigation in Toronto, Canada. PLoS One 2010;5(5):e10717.
28. Bryson B. A short history of nearly New York: Broadway Books; 2003:363.

29. Li X, Ma Acute respiratory failure in COVID-19: is it “typical” ARDS? Crit Care 2020;24(1):198.

30. Luks AM, Freer L, Grissom CK, McIntosh SE, Schoene RB, Swenson ER, et al. COVID-19 Lung Injury is Not High Altitude Pulmonary High Alt Med Biol 2020;21(2):192-193.
31. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967;2(7511):319-
32. Barry The Great Influenza. The Epic Story of the Deadliest Plague in History. New York: Viking; 2004:250-252.

33. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, Lancet 2020;395(10223):497-506.
34. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS- CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020;8(5):475-481.
35. Rubenfeld GD, Caldwell E, Granton J, Hudson LD, Matthay MA. Interobserver variability in applying a radiographic definition for Chest 1999;116(5):1347-1353.
36. Tsolaki V, Siempos I, Magira E, Kokkoris S, Zakynthinos GE, Zakynthinos S. PEEP levels in COVID- 19 Crit Care 2020;24(1):303.
37. Ferguson ND, Frutos-Vivar F, Esteban A, Fernandez-Segoviano P, Aramburu JA, Najera L, et al. Acute respiratory distress syndrome: underrecognition by clinicians and diagnostic accuracy of three clinical definitions. Crit Care Med 2005;33(10):2228-2234.
38. Force ADT, Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, Ferguson ND, Caldwell E, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012;307(23):2526-2533.
39. Hudson LD, Milberg JA, Anardi D, Maunder RJ. Clinical risks for development of the acute respiratory distress Am J Respir Crit Care Med 1995;151(2 Pt 1):293-301.
40. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, Matthay MA, Morris A, Ancukiewicz M, et Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004;351(4):327-336.
41. Acute Respiratory Distress Syndrome N, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, et al. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342(18):1301-1308.
42. Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial I, Cavalcanti AB, Suzumura EA, Laranjeira LN, Paisani DM, Damiani LP, et al. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End- Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical JAMA 2017;318(14):1335-1345.

43. Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, Slutsky AS, Arabi YM, Cooper DJ, et al. Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled JAMA 2008;299(6):637-645.
44. Mercat A, Richard JC, Vielle B, Jaber S, Osman D, Diehl JL, et al. Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299(6):646-
45. Bos LDJ, Sinha P, Dickson Response to COVID-19 phenotyping correspondence. Eur Respir J 2020;56(2).

46. Bos LDJ, Sinha P, Dickson RP. The perils of premature phenotyping in COVID-19: a call for caution. Eur Respir J 2020;56(1).
47. Gattinoni L, Camporota L, Marini COVID-19 phenotypes: leading or misleading? Eur Respir J 2020;56(2).

48. Rajendram Building the house of CARDS by phenotyping on the fly. Eur Respir J 2020;56(2).

49. Cherian R, Chandra B, Tung ML, Vuylsteke A. COVID-19 conundrum: clinical phenotyping based on pathophysiology as a promising approach to guide therapy in a novel Eur Respir J 2020;56(2).
50. Jain A, Doyle DJ. Stages or phenotypes? A critical look at COVID-19 pathophysiology. Intensive Care Med 2020;46(7):1494-1495.
51. Henderson LA, Canna SW, Schulert GS, Volpi S, Lee PY, Kernan KF, et On the Alert for Cytokine Storm: Immunopathology in COVID-19. Arthritis Rheumatol 2020;72(7):1059-1063.
52. Alharthy A, Faqihi F, Memish ZA, Karakitsos D. Lung Injury in COVID-19-An Emerging Hypothesis. ACS Chem Neurosci 2020;11(15):2156-2158.
53. Kallet RH, Matthay Hyperoxic acute lung injury. Respir Care 2013;58(1):123-141.

54. Ngiam N, Kavanagh BP. Ventilator-induced lung injury: the role of gene activation. Curr Opin Crit Care 2012;18(1):16-22.
55. Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, Thompson BT, Ware LB, Matthay MA, et al. Subphenotypes in acute respiratory distress syndrome: latent class analysis of data from two randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2014;2(8):611-620.
56. Famous KR, Delucchi K, Ware LB, Kangelaris KN, Liu KD, Thompson BT, et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Subphenotypes Respond Differently to Randomized Fluid Management Strategy. Am J Respir Crit Care Med 2017;195(3):331-338.
57. Lin S ZY, Zhou D, Zhou F. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): cytokine storms, hyperinflammatory phenotypes, and acute respiratory distress Genes & Diseases 2020;7:520-527.
58. Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 Does Not Lead to a “Typical” Acute Respiratory Distress Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299- 1300.
59. Marini JJ, Gattinoni Management of COVID-19 Respiratory Distress. JAMA 2020;323(22):2329- 2330.

60. Raurich JM, Vilar M, Colomar A, Ibanez J, Ayestaran I, Perez-Barcena J, et al. Prognostic value of the pulmonary dead-space fraction during the early and intermediate phases of acute respiratory distress syndrome. Respir Care 2010;55(3):282-287.
61. Nunes S, Valta P, Takala J. Changes in respiratory mechanics and gas exchange during the acute respiratory distress Acta Anaesthesiol Scand 2006;50(1):80-91.
62. Ranieri VM, Suter PM, Tortorella C, De Tullio R, Dayer JM, Brienza A, et al. Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients with acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282(1):54-61.
63. Esteban A, Alia I, Gordo F, de Pablo R, Suarez J, Gonzalez G, et al. Prospective randomized trial comparing pressure-controlled ventilation and volume-controlled ventilation in ARDS. For the Spanish Lung Failure Collaborative Chest 2000;117(6):1690-1696.
64. Bellani G, Laffey JG, Pham T, Fan E, Brochard L, Esteban A, et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA 2016;315(8):788-
65. Chiumello D, Cressoni M, Carlesso E, Caspani ML, Marino A, Gallazzi E, et al. Bedside selection of positive end- expiratory pressure in mild, moderate, and severe acute respiratory distress Crit Care Med 2014;42(2):252-264.
66. Gernoth C, Wagner G, Pelosi P, Luecke T. Respiratory and haemodynamic changes during decremental open lung positive end-expiratory pressure titration in patients with acute respiratory distress Crit Care 2009;13(2):R59.
67. Gattinoni L, Caironi P, Cressoni M, Chiumello D, Ranieri VM, Quintel M, et al. Lung recruitment in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2006;354(17):1775-1786.
68. Chiumello D, Busana M, Coppola S, Romitti F, Formenti P, Bonifazi M, et al. Physiological and quantitative CT- scan characterization of COVID-19 and typical ARDS: a matched cohort study. Intensive Care Med 2020;46(12):2187-
69. Alhazzani W, Moller MH, Arabi YM, Loeb M, Gong MN, Fan E, et al. Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Crit Care Med 2020;48(6):e440-
70. Bos LDJ. COVID-19-related Acute Respiratory Distress Syndrome: Not So Atypical. Am J Respir Crit Care Med 2020;202(4):622-624.
71. Tobin MJ. Culmination of an era in research on the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342(18):1360-1361.
72. Kallet RH, Campbell AR, Dicker RA, Katz JA, Mackersie RC. Effects of tidal volume on work of breathing during lung-protective ventilation in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2006;34(1):8-14.
73. Fan E, Beitler JR, Brochard L, Calfee CS, Ferguson ND, Slutsky AS, et al. COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome: is a different approach to management warranted? Lancet Respir Med 2020;8(8):816-821.

74. Rice TW, Janz DR. In Defense of Evidence-based Medicine for the Treatment of COVID-19 Acute Respiratory Distress Ann Am Thorac Soc 2020;17(7):787-789.
75. Kollef MH, Levy NT, Ahrens TS, Schaiff R, Prentice D, Sherman G. The use of continuous i.v. sedation is associated with prolongation of mechanical ventilation. Chest 1998;114(2):541-548.
76. Jones C, Backman C, Capuzzo M, Flaatten H, Rylander C, Griffiths RD. Precipitants of post- traumatic stress disorder following intensive care: a hypothesis generating study of diversity in care. Intensive Care Med 2007;33(6):978-
77. Wade DM, Howell DC, Weinman JA, Hardy RJ, Mythen MG, Brewin CR, et al. Investigating risk factors for psychological morbidity three months after intensive care: a prospective cohort Crit Care 2012;16(5):R192.
78. Epstein SK. How often does patient-ventilator asynchrony occur and what are the consequences? Respir Care 2011;56(1):25-38.
79. Martos-Benitez FD, Dominguez-Valdes Y, Burgos-Araguez D, Larrondo-Muguercia H, Orama- Requejo V, Lara- Ponce KX, et al. Outcomes of ventilatory asynchrony in patients with inspiratory effort. Rev Bras Ter Intensiva 2020;32(2):284-294.
80. Tabone L, Martin S, Emeriaud G. Positive End-Expiratory Pressure in Coronavirus Disease 2019 Acute Respiratory Distress Syndrome: Higher May Be Too High. Crit Care Med 2020;48(12):1925-
81. Grasso S, Mirabella L, Murgolo F, Di Mussi R, Pisani L, Dalfino L, et al. Effects of Positive End- Expiratory Pressure in “High Compliance” Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Acute Respiratory Distress Syndrome. Crit Care Med 2020;48(12):e1332-e1336.
82. Tsolaki V, Zakynthinos GE, Makris D. The ARDSnet protocol may be detrimental in COVID-19. Crit Care 2020;24(1):351.
83. Chiumello D, Camporota L, Gattinoni L, Marini JJ. Complexity and unanswered questions in the pathophysiology of COVID-19 ARDS. Intensive Care Med 2021;47(4):495-496.
84. Bos LDJ, Paulus F, Vlaar APJ, Beenen LFM, Schultz MJ. Subphenotyping Acute Respiratory Distress Syndrome in Patients with COVID-19: Consequences for Ventilator Ann Am Thorac Soc 2020;17(9):1161-1163.
85. Shi H, Han X, Jiang N, Cao Y, Alwalid O, Gu J, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2020;20(4):425-434.
86. Pan Y, Guan H, Zhou S, Wang Y, Li Q, Zhu T, et al. Initial CT findings and temporal changes in patients with the novel coronavirus pneumonia (2019-nCoV): a study of 63 patients in Wuhan, Eur Radiol 2020;30(6):3306-3309.
87. Copin MC, Parmentier E, Duburcq T, Poissy J, Mathieu D, Lille C-I, et al. Time to consider histologic pattern of lung injury to treat critically ill patients with COVID-19 Intensive Care Med 2020;46(6):1124-1126.
88. Mauad T, Duarte-Neto AN, da Silva LFF, de Oliveira EP, de Brito JM, do Nascimento ECT, et al. Tracking the time course of pathological patterns of lung injury in severe COVID-19. Respir Res 2021;22(1):32.
89. Bosmuller H, Traxler S, Bitzer M, Haberle H, Raiser W, Nann D, et The evolution of pulmonary pathology in fatal COVID-19 disease: an autopsy study with clinical correlation. Virchows Arch 2020;477(3):349-357.

90. Oz M, Lorke DE. Multifunctional angiotensin converting enzyme 2, the SARS-CoV-2 entry receptor, and critical appraisal of its role in acute lung Biomed Pharmacother 2021;136:111193.
91. Wang D, Chai XQ, Magnussen CG, Zosky GR, Shu SH, Wei X, et al. Renin-angiotensin-system, a potential pharmacological candidate, in acute respiratory distress syndrome during mechanical ventilation. Pulm Pharmacol Ther 2019;58:101833.
92. Gattinoni L, Marini JJ, Chiumello D, Busana M, Camporota L. COVID-19: scientific reasoning, pragmatism and emotional Ann Intensive Care 2020;10(1):134.
93. Gattinoni L, Marini JJ, Camporota The Respiratory Drive: An Overlooked Tile of COVID-19 Pathophysiology. Am J Respir Crit Care Med 2020;202(8):1079-1080.
94. Cruces P, Retamal J, Hurtado DE, Erranz B, Iturrieta P, Gonzalez C, et al. A physiological approach to understand the role of respiratory effort in the progression of lung injury in SARS-CoV-2 infection. Crit Care 2020;24(1):494.
95. Dreyfuss D, Soler P, Basset G, Saumon G. High inflation pressure pulmonary edema. Respective effects of high airway pressure, high tidal volume, and positive end-expiratory Am Rev Respir Dis 1988;137(5):1159-1164.
96. Mascheroni D, Kolobow T, Fumagalli R, Moretti MP, Chen V, Buckhold D. Acute respiratory failure following pharmacologically induced hyperventilation: an experimental animal Intensive Care Med 1988;15(1):8-14.
97. Yoshida T, Uchiyama A, Matsuura N, Mashimo T, Fujino Y. Spontaneous breathing during lung- protective ventilation in an experimental acute lung injury model: high transpulmonary pressure associated with strong spontaneous breathing effort may worsen lung Crit Care Med 2012;40(5):1578-1585.
98. Adams AB, Graf Does mechanical ventilation “hit” the lungs? Crit Care Med 2008;36(8):2471- 2473.

99. Maniatis NA, Kotanidou A, Catravas JD, Orfanos SE. Endothelial pathomechanics in acute lung injury. Vascular Pharmacology 2008;49:119-133.
100. Hubmayr RD, Kallet Understanding Pulmonary Stress-Strain Relationships in Severe ARDS and Its Implications for Designing a Safer Approach to Setting the Ventilator. Respir Care 2018;63(2):219-226.
101. Amato MB, Meade MO, Slutsky AS, Brochard L, Costa EL, Schoenfeld DA, et al. Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2015;372(8):747-755.
102. Bertoni M, Telias I, Urner M, Long M, Del Sorbo L, Fan E, et al. A novel non-invasive method to detect excessively high respiratory effort and dynamic transpulmonary driving pressure during mechanical ventilation. Crit Care 2019;23(1):346.
103. Kallet RH, Hemphill JC, 3rd, Dicker RA, Alonso JA, Campbell AR, Mackersie RC, et al. The spontaneous breathing pattern and work of breathing of patients with acute respiratory distress syndrome and acute lung injury. Respir Care 2007;52(8):989-995.
104. Esnault P, Cardinale M, Hraiech S, Goutorbe P, Baumstrack K, Prud’homme E, et al. High Respiratory Drive and Excessive Respiratory Efforts Predict Relapse of Respiratory Failure in Critically Ill Patients with COVID-19. Am J Respir Crit Care Med 2020;202(8):1173-1178.

105. Carteaux G, Millan-Guilarte T, De Prost N, Razazi K, Abid S, Thille AW, et al. Failure of Noninvasive Ventilation for De Novo Acute Hypoxemic Respiratory Failure: Role of Tidal Crit Care Med 2016;44(2):282-290.
106. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA 2020;323(20):2052-2059.
107. Barbeta E, Motos A, Torres A, Ceccato A, Ferrer M, Cilloniz C, et al. SARS-CoV-2-induced Acute Respiratory Distress Syndrome: Pulmonary Mechanics and Gas-Exchange Abnormalities. Ann Am Thorac Soc 2020;17(9):1164-
108. Ferrando C, Suarez-Sipmann F, Mellado-Artigas R, Hernandez M, Gea A, Arruti E, et al. Clinical features, ventilatory management, and outcome of ARDS caused by COVID-19 are similar to other causes of ARDS. Intensive Care Med 2020;46(12):2200-2211.
109. Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL, Tiao JR, Baldwin MR, Barr RG, et al. Characterization and clinical course of 1000 patients with coronavirus disease 2019 in New York: retrospective case BMJ 2020;369:m1996.
110. Yang SS, Lipes J, Dial S, Schwartz B, Laporta D, Wong E, et al. Outcomes and clinical practice in patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit in Montreal, Canada: a descriptive analysis. CMAJ Open 2020;8(4):E788-
111. Schenck EJ, Hoffman K, Goyal P, Choi J, Torres L, Rajwani K, et al. Respiratory Mechanics and Gas Exchange in COVID-19-associated Respiratory Ann Am Thorac Soc 2020;17(9):1158-1161.
112. Suleyman G, Fadel RA, Malette KM, Hammond C, Abdulla H, Entz A, et al. Clinical Characteristics and Morbidity Associated With Coronavirus Disease 2019 in a Series of Patients in Metropolitan Detroit. JAMA Netw Open 2020;3(6):e2012270.
113. Salacup G, Lo KB, Gul F, Peterson E, De Joy R, Bhargav R, et al. Characteristics and clinical outcomes of COVID- 19 patients in an underserved-inner city population: A single tertiary center cohort. J Med Virol 2021;93(1):416-423.
114. Mitra AR, Fergusson NA, Lloyd-Smith E, Wormsbecker A, Foster D, Karpov A, et al. Baseline characteristics and outcomes of patients with COVID-19 admitted to intensive care units in Vancouver, Canada: a case series. CMAJ 2020;192(26):E694-E701.
115. Ferguson J RJ, Quintero O, Scott J, Subramanian A, Gumma M, Rogers A, Kappagoda S. Characteristics and outcomes of corona virus disease patients under non-surge conditions, Northern California, USA, March-April 2020. Emerging Infectious Disease 2020;26(8):1679-1685.
116. Botta M, Tsonas AM, Pillay J, Boers LS, Algera AG, Bos LDJ, et al. Ventilation management and clinical outcomes in invasively ventilated patients with COVID-19 (PRoVENT-COVID): a national, multicentre, observational cohort Lancet Respir Med 2021;9(2):139-148.
117. Covid Critical Care G. Clinical characteristics and day-90 outcomes of 4244 critically ill adults with COVID-19: a prospective cohort Intensive Care Med 2020.DOI:10.1007/s00134-020-06294- x.

118. Regina J, Papadimitriou-Olivgeris M, Burger R, Le Pogam MA, Niemi T, Filippidis P, et al. Epidemiology, risk factors and clinical course of SARS-CoV-2 infected patients in a Swiss university hospital: An observational retrospective PLoS One 2020;15 (11):e0240781.
119. Israelsen SB, Kristiansen KT, Hindsberger B, Ulrik CS, Andersen O, Jensen M, et al. Characteristics of patients with COVID-19 pneumonia at Hvidovre Hospital, March-April 2020. Dan Med J 2020;67(6):A05200313.
120. Khamis J A-ZI, Al Naamani H, Al Lawati S, Pandak N, Ba Omar M, Al Bahrani M, Al Bulushi Z, Al Khalili H, Al Salmi I, Al Ismaili R, Al Awaidy S T. Clinical characteristics and outcomes of the first 63 adult patients hospitalized with COVID-19: An experience from J Infect Public Health 2020;13:906-913.
121. Hernandez-Romieu AC, Adelman MW, Hockstein MA, Robichaux CJ, Edwards JA, Fazio JC, et al. Timing of Intubation and Mortality Among Critically Ill Coronavirus Disease 2019 Patients: A Single-Center Cohort Study. Crit Care Med 2020;48(11):e1045-e1053.
122. Wang T, Tang C, Chen R, Ruan H, Liang W, Guan W, et al. Clinical Features of Coronavirus Disease 2019 Patients With Mechanical Ventilation: A Nationwide Study in Crit Care Med 2020;48(9):e809-e812.
123. Grasselli G, Greco M, Zanella A, Albano G, Antonelli M, Bellani G, et al. Risk Factors Associated With Mortality Among Patients With COVID-19 in Intensive Care Units in Lombardy, Italy. JAMA Intern Med 2020;180(10):1345-
124. Haase N, Plovsing R, Christensen S, Poulsen LM, Brochner AC, Rasmussen BS, et al. Characteristics, interventions, and longer term outcomes of COVID-19 ICU patients in Denmark-A nationwide, observational study. Acta Anaesthesiol Scand 2021;65(1):68-75.
125. Almazeedi S A-YS, Jamal MH, Al-Haddad M, Al-Muhaini A, Al-Ghimlas F, Al-Sabah S. . Characteristics, risk factors and outcomes among the first consecutive 1096 patients diagnosed with COVID-19 in Kuwait. EClinicalMedicine 2020;24:1004-1048.
126. Karagiannidis C, Mostert C, Hentschker C, Voshaar T, Malzahn J, Schillinger G, et al. Case characteristics, resource use, and outcomes of 10 021 patients with COVID-19 admitted to 920 German hospitals: an observational study. Lancet Respir Med 2020;8(9):853-862.
127. Giacomelli A, Ridolfo AL, Milazzo L, Oreni L, Bernacchia D, Siano M, et al. 30-day mortality in patients hospitalized with COVID-19 during the first wave of the Italian epidemic: A prospective cohort study. Pharmacol Res 2020;158:104931.
128. Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, Jacobson SD, Meyer BJ, Balough EM, et Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet 2020;395(10239):1763-1770.
129. Cantini F, Goletti D, Petrone L, Najafi Fard S, Niccoli L, Foti R. Immune Therapy, or Antiviral Therapy, or Both for COVID-19: A Systematic Review. Drugs 2020;80(18):1929-1946.
130. Lim ZJ, Subramaniam A, Ponnapa Reddy M, Blecher G, Kadam U, Afroz A, et al. Case Fatality Rates for Patients with COVID-19 Requiring Invasive Mechanical Ventilation. A Meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 2021;203(1):54-66.

131. Domecq JP, Lal A, Sheldrick CR, Kumar VK, Boman K, Bolesta S, et al. Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 Receiving Organ Support Therapies: The International Viral Infection and Respiratory Illness Universal Study Crit Care Med 2021;49(3):437-448.
132. Malek M, Hassanshahi J, Fartootzadeh R, Azizi F, Shahidani S. Nephrogenic acute respiratory distress syndrome: A narrative review on pathophysiology and treatment. Chin J Traumatol 2018;21(1):4-10.
133. Fowler RA, Lapinsky SE, Hallett D, Detsky AS, Sibbald WJ, Slutsky AS, et al. Critically ill patients with severe acute respiratory JAMA 2003;290(3):367-373.
134. Gomersall CD, Joynt GM, Lam P, Li T, Yap F, Lam D, et al. Short-term outcome of critically ill patients with severe acute respiratory Intensive Care Med 2004;30(3):381-387.
135. Al-Dorzi HM, Aldawood AS, Khan R, Baharoon S, Alchin JD, Matroud AA, et al. The critical care response to a hospital outbreak of Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) infection: an observational study. Ann Intensive Care 2016;6(1):101.DOI:10.1186/s13613-016- 0203-z.
136. Saad M, Omrani AS, Baig K, Bahloul A, Elzein F, Matin MA, et Clinical aspects and outcomes of

70 patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a single-center experience in Saudi Arabia. Int J Infect Dis 2014;29:301-306.

137. Morra ME, Van Thanh L, Kamel MG, Ghazy AA, Altibi AMA, Dat LM, et al. Clinical outcomes of current medical approaches for Middle East respiratory syndrome: A systematic review and meta- analysis. Rev Med Virol 2018;28(3):e1977.
138. Fominskiy EV, Scandroglio AM, Monti G, Calabro MG, Landoni G, Dell’Acqua A, et al. Prevalence, Characteristics, Risk Factors, and Outcomes of Invasively Ventilated COVID-19 Patients with Acute Kidney Injury and Renal Replacement Blood Purif 2021;50(1):102-109.
139. Villar J, Blanco J, Anon JM, Santos-Bouza A, Blanch L, Ambros A, et al. The ALIEN study: incidence and outcome of acute respiratory distress syndrome in the era of lung protective ventilation. Intensive Care Med 2011;37(12):1932-1941.
140. Kallet RH, Zhuo H, Yip V, Gomez A, Lipnick MS. Spontaneous Breathing Trials and Conservative Sedation Practices Reduce Mechanical Ventilation Duration in Subjects With Respir Care 2018;63(1):1-10.
141. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA 2020;323(16):1574-1581.
142. Ziehr DR, Alladina J, Petri CR, Maley JH, Moskowitz A, Medoff BD, et al. Respiratory Pathophysiology of Mechanically Ventilated Patients with COVID-19: A Cohort Am J Respir Crit Care Med 2020;201(12):1560-1564.
143. Zangrillo A, Beretta L, Scandroglio AM, Monti G, Fominskiy E, Colombo S, et al. Characteristics, treatment, outcomes and cause of death of invasively ventilated patients with COVID-19 ARDS in Milan, Italy. Crit Care Resusc 2020;22(3):200-211.

144. Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M, Kim R, Jerome KR, Nalla AK, et al. Covid-19 in Critically Ill Patients in the Seattle Region – Case Series. N Engl J Med 2020;382(21):2012-2022.
145. Rojatta M, Regli IB, Zanforlin A, Ferretti E, Falk M, Strapazzon G, Gamper M, Zanon P, Bock M, Rauch S. Lung ultrasound and respiratory pathophysiology in mechanically ventilated COVID-19 patients – an observational trial. SN Compr Clin Med 2020.DOI:10.1007/s42399-020-00536-1.
146. Sjoding MW, Admon AJ, Saha AK, Kay SG, Brown CA, Co I, et al. Comparing Clinical Features and Outcomes in Mechanically Ventilated Patients with COVID-19 and the Acute Respiratory Distress Syndrome. Ann Am Thorac Soc DOI:10.1513/Annals ATS.202008-1076OC.
147. Haudebourg AF, Perier F, Tuffet S, de Prost N, Razazi K, Mekontso Dessap A, et al. Respiratory Mechanics of COVID-19- versus Non-COVID-19-associated Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2020;202(2):287-290.
148. Lenka J, Chhabria MS, Sharma N, Tan BE, Boppana LKT, Venugopal S, et al. Clinical characteristics and outcomes of critically ill patients with COVID-19 in a tertiary community hospital in upstate New York. J Community Hosp Intern Med Perspect 2020;10(6):491-500.
149. Brault C, Zerbib Y, Kontar L, Fouquet U, Carpentier M, Metzelard M, et al. COVID-19- versus non- COVID-19- related Acute Respiratory Distress Syndrome: Differences and Similarities. Am J Respir Crit Care Med 2020;202(9):1301-1304.
150. Diehl JL, Peron N, Chocron R, Debuc B, Guerot E, Hauw-Berlemont C, et al. Respiratory mechanics and gas exchanges in the early course of COVID-19 ARDS: a hypothesis-generating study. Ann Intensive Care 2020;10(1):95.DOI:10.1186/s13613-020-00716-1.
151. Vandenbunder B, Ehrmann S, Piagnerelli M, Sauneuf B, Serck N, Soumagne T, et al. Static compliance of the respiratory system in COVID-19 related ARDS: an international multicenter study. Crit Care 2021;25(1):52.DOI:10.1186/s13054-020-03433-0.
152. Liu X, Liu X, Xu Y, Xu Z, Huang Y, Chen S, et al. Ventilatory Ratio in Hypercapnic Mechanically Ventilated Patients with COVID-19-associated Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1297-1299.
153. Kassis EB SM, Maley JH, Hoenig B, Loo Y, Hayes MM, Moskowitz A, Talmor D. Transpulmonary pressure measurements and lung mechanics in patients with early ARDS and SARS-Co-2. J Crit Care 2021;63:106-112.
154. Beloncle FM, Pavlovsky B, Desprez C, Fage N, Olivier PY, Asfar P, et al. Recruitability and effect of PEEP in SARS-Cov-2-associated acute respiratory distress syndrome. Ann Intensive Care 2020;10(1):55.DOI:10.1186/s13613- 020-00675-7.
155. Kallet RH. Should PEEP Titration Be Based on Chest Mechanics in Patients With ARDS? Respir Care 2016;61(6):876-890.
156. Arentz M, Yim E, Klaff L, Lokhandwala S, Riedo FX, Chong M, et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington JAMA 2020;323(16):1612-1614.

157. COVID-ICU Group. Clinical characteristics and day-90 outcomes of 4244 critically ill adults with COVID-19: a prospective cohort Intensive Care Med 2021;47(1):60-73.
158. Auld SC, Caridi-Scheible M, Blum JM, Robichaux C, Kraft C, Jacob JT, et ICU and Ventilator Mortality Among Critically Ill Adults With Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med 2020;48(9):e799-e804.
159. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GP, Lorenzi-Filho G, et al. Effect of a protective- ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress N Engl J Med 1998;338(6):347-354.
160. Talmor D, Sarge T, Malhotra A, O’Donnell CR, Ritz R, Lisbon A, et al. Mechanical ventilation guided by esophageal pressure in acute lung N Engl J Med 2008;359(20):2095-2104.
161. Kallet RH, Zhuo H, Ho K, Lipnick MS, Gomez A, Matthay MA. Lung Injury Etiology and Other Factors Influencing the Relationship Between Dead-Space Fraction and Mortality in Respir Care 2017;62(10):1241-1248.
162. Kallet RH, Katz JA. Respiratory system mechanics in acute respiratory distress syndrome. Respir Care Clin N Am 2003;9(3):297-319.
163. Kallet RH LM, Burns GD. . The nature of recruitment and de-recruitment and its implications for management of Respir Care 2021;66(3):510-530.
164. Pan C, Chen L, Lu C, Zhang W, Xia JA, Sklar MC, et al. Lung Recruitability in COVID-19-associated Acute Respiratory Distress Syndrome: A Single-Center Observational Study. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1294-
165. Mauri T, Spinelli E, Scotti E, Colussi G, Basile MC, Crotti S, et al. Potential for Lung Recruitment and Ventilation- Perfusion Mismatch in Patients With the Acute Respiratory Distress Syndrome From Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med 2020;48(8):1129-1134.
166. Chen L, Del Sorbo L, Grieco DL, Junhasavasdikul D, Rittayamai N, Soliman I, et al. Potential for Lung Recruitment Estimated by the Recruitment-to-Inflation Ratio in Acute Respiratory Distress Syndrome. A Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(2):178-187.
167. Antonelli M, Conti G, Moro ML, Esquinas A, Gonzalez-Diaz G, Confalonieri M, et al. Predictors of failure of noninvasive positive pressure ventilation in patients with acute hypoxemic respiratory failure: a multi-center study. Intensive Care Med 2001;27(11):1718-1728.
168. Bellani G, Laffey JG, Pham T, Madotto F, Fan E, Brochard L, et al. Noninvasive Ventilation of Patients with Acute Respiratory Distress Insights from the LUNG SAFE Study. Am J Respir Crit Care Med 2017;195(1):67-77.
169. Antonelli M, Conti G, Esquinas A, Montini L, Maggiore SM, Bello G, et al. A multiple-center survey on the use in clinical practice of noninvasive ventilation as a first-line intervention for acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2007;35(1):18-25.
170. Chawla R, Mansuriya J, Modi N, Pandey A, Juneja D, Chawla A, et al. Acute respiratory distress syndrome: Predictors of noninvasive ventilation failure and intensive care unit mortality in clinical practice. J Crit Care 2016;31(1):26-30.

171. Thille AW, Contou D, Fragnoli C, Cordoba-Izquierdo A, Boissier F, Brun-Buisson C. Non-invasive ventilation for acute hypoxemic respiratory failure: intubation rate and risk Crit Care 2013;17(6):R269.
172. Yoshida Y, Takeda S, Akada S, Hongo T, Tanaka K, Sakamoto A. Factors predicting successful noninvasive ventilation in acute lung J Anesth 2008;22(3):201-206.
173. Sehgal IS, Chaudhuri S, Dhooria S, Agarwal R, Chaudhry D. A study on the role of noninvasive ventilation in mild- to-moderate acute respiratory distress syndrome. Indian J Crit Care Med 2015;19(10):593-599.
174. Suttapanit K, Boriboon J, Sanguanwit P. Risk factors for non-invasive ventilation failure in influenza infection with acute respiratory failure in emergency Am J Emerg Med 2020;38(9):1901-1907.
175. Cheung TM, Yam LY, So LK, Lau AC, Poon E, Kong BM, et al. Effectiveness of noninvasive positive pressure ventilation in the treatment of acute respiratory failure in severe acute respiratory Chest 2004;126(3):845-850.
176. Han F, Jiang YY, Zheng JH, Gao ZC, He QY. Noninvasive positive pressure ventilation treatment for acute respiratory failure in SARS. Sleep Breath 2004;8(2):97-106.
177. Yam LY, Chen RC, Zhong SARS: ventilatory and intensive care. Respirology 2003;8 Suppl:S31- 35.

178. Masclans JR, Perez M, Almirall J, Lorente L, Marques A, Socias L, et al. Early non-invasive ventilation treatment for severe influenza pneumonia. Clin Microbiol Infect 2013;19(3):249-256.
179. Rello J, Rodriguez A, Ibanez P, Socias L, Cebrian J, Marques A, et al. Intensive care adult patients with severe respiratory failure caused by Influenza A (H2N1)v in Crit Care 2009;13(5):R148.
180. Kumar A, Zarychanski R, Pinto R, Cook DJ, Marshall J, Lacroix J, et al. Critically ill patients with 2009 influenza A(H2N1) infection in Canada. JAMA 2009;302(17):1872-1879.
181. Dominguez-Cherit G, Lapinsky SE, Macias AE, Pinto R, Espinosa-Perez L, de la Torre A, et Critically Ill patients with 2009 influenza A(H2N1) in Mexico. JAMA 2009;302(17):1880-1887.
182. Alraddadi BM QI, Al-Hameed FM, Mandourah Y, Almekhlafi GA, Jose J, Al-Omari A, Kharabi A, Almotairi A, The Saudi Critical Care Trials Group. Noninvasive ventilation in critically ill patients with the Middle East respiratory Influenza Other Respir Viruses 2019;13:382-390.
183. Oranger M, Gonzalez-Bermejo J, Dacosta-Noble P, Llontop C, Guerder A, Trosini-Desert V, et al. Continuous positive airway pressure to avoid intubation in SARS-CoV-2 pneumonia: a two-period retrospective case-control study. Eur Respir J 2020;56(2).DOI:10.1183/13993003.01692-2020.
184. Brusasco C, Corradi F, Di Domenico A, Raggi F, Timossi G, Santori G, et al. Continuous positive airway pressure in COVID-19 patients with moderate-to-severe respiratory failure. Eur Respir J 2021;57(2) DOI:10.1183/13993003.02524-2020.
185. Sivaloganathan AA, Nasim-Mohi M, Brown MM, Abdul N, Jackson A, Fletcher SV, et al. Noninvasive ventilation for COVID-19-associated acute hypoxaemic respiratory failure: experience from a single centre. Br J Anaesth 2020;125(4):e368-e371.
186. Avdeev SN, Yaroshetskiy AI, Tsareva NA, Merzhoeva ZM, Trushenko NV, Nekludova GV, et Noninvasive ventilation for acute hypoxemic respiratory failure in patients with COVID-19. Am J Emerg Med 2021;39:154-157.

187. Aliberti S, Radovanovic D, Billi F, Sotgiu G, Costanzo M, Pilocane T, et al. Helmet CPAP treatment in patients with COVID-19 pneumonia: a multicentre cohort Eur Respir J 2020;56(4).DOI:10.1183/13993003.01935-2020.
188. Gaulton TG, Bellani G, Foti G, Frazer MJ, Fuchs BD, Cereda M. Early Clinical Experience in Using Helmet Continuous Positive Airway Pressure and High-Flow Nasal Cannula in Overweight and Obese Patients With Acute Hypoxemic Respiratory Failure From Coronavirus Disease Crit Care Explor 2020;2(9):e0216.
189. Bellani G, Grasselli G, Cecconi M, Antolini L, Borelli M, De Giacomi F, et al. Noninvasive Ventilatory Support of COVID-19 Patients Outside the Intensive Care Units (Ward-COVID). Ann Am Thorac Soc 2021. DOI: 10.1513/Annals 202008-1080OC.
190. Coppadoro A, Benini A, Fruscio R, Verga L, Mazzola P, Bellelli G, et al. Helmet CPAP to treat hypoxic pneumonia outside the ICU: an observational study during the COVID-19 outbreak. Crit Care 2021;25(1):80. DOI: 10.1186/s13054- 021-03205-y..
191. Grieco DL, Menga LS, Cesarano M, Rosa T, Spadaro S, Bitondo MM, et al. Effect of Helmet Noninvasive Ventilation vs High-Flow Nasal Oxygen on Days Free of Respiratory Support in Patients With COVID-19 and Moderate to Severe Hypoxemic Respiratory Failure: The HENIVOT Randomized Clinical JAMA 2021;325(17):1731-1743.
192. Baqi S, Naz A, Sayeed MA, Khan S, Ismail H, Kumar V, et al. Clinical Characteristics and Outcome of Patients With Severe COVID-19 Pneumonia at a Public Sector Hospital in Karachi, Pakistan. Cureus 2021;13(2):e13107.DOI:10.7759/cureus.13107.
193. Menzella F, Barbieri C, Fontana M, Scelfo C, Castagnetti C, Ghidoni G, et al. Effectiveness of noninvasive ventilation in COVID-19 related-acute respiratory distress Clin Respir J 2021. DOI:10.1111/crj.13361.
194. Franco C, Facciolongo N, Tonelli R, Dongilli R, Vianello A, Pisani L, et al. Feasibility and clinical impact of out- of-ICU noninvasive respiratory support in patients with COVID-19-related pneumonia. Eur Respir J 2020;56(5):2002130.DOI:10.1183/13993003.02130-2020.
195. Di Domenico SL, Coen D, Bergamaschi M, Albertini V, Ghezzi L, Cazzaniga MM, et al. Clinical characteristics and respiratory support of 310 COVID-19 patients, diagnosed at the emergency room: a single-center retrospective study. Intern Emerg Med 2020. DOI:10.1007/s11739-020- 02548-0.
196. Kurtz P, Bastos LSL, Dantas LF, Zampieri FG, Soares M, Hamacher S, et al. Evolving changes in mortality of 13,301 critically ill adult patients with COVID-19 over 8 months. Intensive Care Med 2021. DOI:10.1007/s00134-021- 06388-0.
197. Lee N, Hui D, Wu A, Chan P, Cameron P, Joynt GM, et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong N Engl J Med 2003;348(20):1986-1994.
198. Booth CM, Matukas LM, Tomlinson GA, Rachlis AR, Rose DB, Dwosh HA, et al. Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Toronto area. JAMA 2003;289(21):2801-2809.
199. Lew TW, Kwek TK, Tai D, Earnest A, Loo S, Singh K, et al. Acute respiratory distress syndrome in critically ill patients with severe acute respiratory JAMA 2003;290(3):374-380.
200. Murray JF, Matthay MA, Luce JM, Flick An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1988;138(3):720-723.

Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson L, et al. The American-European Consens