Bất sản sụn (ACHONDROGENESIS), thiểu sản sụn (HYPOCHONDROGENESIS)

Biên dịch: BS. Vũ Tài

Bài viết Bất sản sụn (ACHONDROGENESIS), thiểu sản sụn (HYPOCHONDROGENESIS) – tải pdf tại đây

Các điểm chính

Thuật ngữ

• Nhóm bệnh loạn sản xương sụn gây chết do mất khả năng hình thành chất nền sụn (cartilaginous matrix)
• Bất sản sụn (achondrogenesis) có 3 loại chính dựa trên đặc điểm lâm sàng

Hình ảnh

• Tất cả các loại đều đặc trưng bởi micromelia nặng, xương cột sống cốt hóa kém, thân mình ngắn và đầu to bất cân đối
• Bất sản sụn (achondrogenesis) loại IA bị ảnh hưởng nghiêm trọng nhất
  • Hộp sọ cốt hóa kém
  • Xương cột sống hoàn toàn không cốt hóa
  • Xương sườn ngắn bị gãy nhiều chỗ
• Bất sản sụn (achondrogenesis) loại IB
  • Hộp sọ cốt hóa kém
  • Các cuống sau của đốt sống có thể cốt hóa
  • Xương sườn không bị gãy
• Bất sản sụn (achondrogenesis) loại II
  • Xương sọ cốt hoá bình thường
  • Xương cột sống cốt hóa kém
• Thiểu sản sụn (Hypochondrogenesis)
  • Xương sọ cốt hoá bình thường
  • Thân đốt sống cốt hóa tốt hơn

Chẩn đoán phân biệt hàng đầu

• Giảm phosphatase kiềm (hypophosphatasia)
• Bệnh tạo xương bất toàn (osteogenesis imperfecta)
• Loạn sản xương ngắn chi đoạn gần (atelosteogenesis) II
• Hội chứng thừa ngón-xương sườn ngắn

Bệnh học

• Loại IA và IB: Di truyền lặn trên NST thường
  • Loại IA: Chưa rõ cơ sở phân tử
  • Loại IB: Đột biến gen vận chuyển sunfat loạn sản loạn dưỡng [SLC26A2 (DTDST)]
• Loại II và thiểu sản sụn: Di truyền trội trên NST thường. Đột biến gen collagen loại II COLLA

(Trái) Phim X-quang cho thấy xương sọ cốt hoá kém và các xương sườn mỏng, lượn sóng thứ phát do gãy nhiều vị trí trong trường hợp bất sản sụn (achondrogenesis) loại IA. Không thấy cốt hoá xương cột sống là dấu hiệu đặc nhất của bất sản sụn, cả trên siêu âm trước sinh và chụp X-quang sau sinh. (Phải) Phim X-quang cho thấy xương sọ cốt hoá tốt và xương cột sống không cốt hoá E2 trong trường hợp bất sản sụn loại II. Lưu ý, không có gãy xương sườn. Ngoài ra, còn thấy xương quay và xương trụ cong

(Trái) Trẻ sơ sinh non tháng, chết lưu bị bất sản sụn (achondrogenesis) loại II cho thấy đầu to bất cân đối và cổ ngắn. Vùng giữa mặt rất phẳng với mũi và miệng nhỏ. Micromelia nặng. Ngực rất nhỏ. Mô mềm, đặc biệt ở mặt, bị phù nề, bằng chứng phù thai trong tử cung, thường gặp trong tình trạng này. (Phải) Lưu ý, micromelia rất nặng ở cánh tay của cùng một trẻ sơ sinh bị bất sản sụn loại II. Bàn tay lớn bằng toàn bộ đoạn xa của cánh tay.

Bất sản sụn (ACHONDROGENESIS), thiểu sản sụn (HYPOCHONDROGENESIS)

Thuật ngữ

Định nghĩa

• Nhóm bệnh loạn sản xương sụn gây chết do mất khả năng hình thành chất nền sụn. Đặc trưng bởi micromelia nặng, xương cột sống cốt hóa kém, thân mình ngắn và đầu to bất cân đối
• 3 loại chính dựa trên đặc điểm lâm sàng
  • Bất sản sụn loại IA (Houston-Harris)
  • Bất sản sụn loại IB (Fraccaro)
  • Bất sản sụn loại II (Langer-Saldino)
• Thiểu sản sụn (Hypochondrogenesis): Rối loạn allele tương tự như bất sản sụn loại II

Hình ảnh

Đặc điểm chung

• Bất sản sụn loại IA
  • Bị ảnh hưởng nghiêm trọng nhất
  • Hộp sọ cốt hóa kém
  • Xương cột sống hoàn toàn không cốt hóa
  • Xương sườn ngắn bị gãy nhiều chỗ
  • Đầu gần xương đùi có gai ở hành xương
  • Xương chậu cong với xương ngồi thiểu sản
  • Siêu âm 3D/4D
• Quy trình
  • Đánh giá cẩn thận bộ xương
    • Tình trạng cốt hoá xương cột sống, xương sọ
    • Hình thái xương dài

• Chụp X-quang trong quý 3: Được sử dụng trước đây (“đầu trôi nổi” do không có cột sống)

Chẩn đoán phân biệt

Giảm phosphatase kiềm (hypophosphatasia)

• Xương hộp sọ khoáng hoá kém
• Gãy xương ít gặp
• Tất cả các xương cốt hoá rất kém lan tỏa thường thấy hình ảnh vỡ vụn trên siêu âm

Bệnh tạo xương bất toàn (osteogenesis imperfecta)

• Gãy xương là dấu hiệu nổi bật ở loại II-IV
• Xương hộp sọ khoáng hoá kém
• Gãy xương sườn nặng ở loại II: dạng “chuỗi hạt”
• Xương dài cong ở loại III-IV
• Collagen loại I bất thường

Loạn sản xương ngắn chi đoạn gần (atelosteogenesis) II

• Thân đốt sống ngực dẹt và tăng khoảng cách giữa các đốt sống
• Xương quay, xương trụ, xương chày cong
• Micromelia nặng
• Đầu to bất cân đối với cốt hóa bình thường hoặc kém cốt hoá tùy theo loại
• Ngực nhỏ và bụng lồi ra
• Xương sườn ngắn, loe rộng + gãy xương
• Đa ối
• Nang bạch huyết; độ mờ da gáy dày thường gặp trong quý 1
• Phù thai trong 1/3 trường hợp
• Cằm nhỏ
• Vùng giữa mặt thiểu sản

Các dấu hiệu trên các phương thức chẩn đoán hình ảnh khác

• Kết quả khảo sát xương thai nhi. Bất sản sụn loại II: “Đầu trôi nổi”

• Chỉ hộp sọ được cốt hóa đủ tốt để có thể thấy trên X-quang
• Hiện nay ít được dùng

Khuyến nghị về hình ảnh

• Công cụ chẩn đoán hình ảnh tốt nhất
  • Siêu âm qua ngả âm đạo trong quý 1
    • Có thể chẩn đoán ngay từ 12-14 tuần tuổi
    • Chẩn đoán được báo cáo lúc 9 tuần tuổi với tiền sử gia đình dương tính
    • Hầu như tất cả các trường hợp bị nghi ngờ trong quý 2 đều do xương cột sống không cốt hoá
• Bất sản sụn loại IB
  • Hộp sọ cốt hóa kém
  • Các cuống sau của đốt sống có thể cốt hóa
  • Xương sườn không bị gãy
  • Xương chậu vỡ vụn
  • Đầu xa xương đùi có hành xương không đều
• Bất sản sụn loại II
  • Xương sọ cốt hóa bình thường
  • Xương cột sống khoáng hoá kém
  • Xương chậu thiểu sản với gai xương ở trong
  • Hành xương loe rộng
• Thiểu sản sụn (Hypochondrogenesis)
  • Xương sọ cốt hoá bình thường
  • Thân đốt sống cốt hóa tốt hơn
  • Khe hở khẩu cái thường gặp
  • Xương ống ngắn và rộng
  • Xương chậu, xương mu và xương ngồi bị thiểu sản, không cốt hoá
  • Trước sinh, rất khó phân biệt các trường hợp bất sản sụn loại II nhẹ và thiểu sản sụn nặng

Dấu hiệu trên siêu âm

• Xương cột sống không cốt hoá: Đặc điểm rất đặc trưng và dễ phân biệt
• Bàn chân khoèo

Xương đốt sống cốt hóa tốt hơn

Loạn sản sụn (Achondroplasia) đồng hợp tử

Xương sọ cốt hóa bình thường

Loạn sản xương gây chết (thanatophoric dysplasia)

• Cốt hóa bình thường
• Micromelia ít nghiêm trọng hơn
• Phù thai ít gặp
• Hộp sọ hình cỏ ba lá ở loại II

Hội chứng thừa ngón-xương sườn ngắn

• Thừa ngón: Cả trước trục và sau trục
• Có thể thấy phù thai

Bệnh học

Đặc điểm chung

• Di truyền học
  • Loại IA và IB: Di truyền lặn trên NST thường. Nguy cơ tái phát 25%
  • Loại IA: Chưa rõ cơ sở phân tử
  • Loại IB: Đột biến gen vận chuyển sunfat loạn sản loạn dưỡng [SLC26A2 (DTDST)]
    • Dẫn đến sự sunfat hóa bất thường các proteoglycan chứa chondroitin sulfate
    • Bất sản sụn loại IB và loạn sản loạn dưỡng là các rối loạn allele
    • Có thể chẩn đoán trước sinh bằng sinh thiết gai nhau nếu biết đột biến си the
  • Loại II: Di truyền trội trên NST thường
    • Đột biến gen collagen loại II COL2A1
    • Tái phát trong trường hợp anh chị em ruột bị khảm dòng mầm (germline mosaicism)
  • Thiểu sản sụn: di truyền trội trên NST thường. Đột biến gen collagen loại II COL2A1
  • Bất sản sụn loại II, thiểu sản sụn, loạn sản đầu xương-đốt sống bẩm sinh (spondyloepiphyseal dysplasia congenita) và loạn sản Kniest là một phần của phổ các rối loạn allele (bệnh collagen loại II)
• Các bất thường liên quan
  • Loại II, đôi khi có khe hở khẩu cái mềm
  • Phù thai ở 1/3 trường hợp
  • Đa ối, thường nặng
  • Loại IA, đôi khi có thoát vị não

Giai đoạn, phân độ và phân loại

Có thể chẩn đoán xác định loại bằng mô bệnh học

• Loại IA: Thể vùi (inclusion bodies) trong tế bào chất có PAS dương tính đặc trưng bệnh lý
• Loại IB: Giảm collagen loại II: Các sợi trong chất nền sụn xếp thành vòng bao quanh tế bào sụn
• Loại II: Collagen loại II có cấu trúc bất thường
  • Kính hiển vi điện tử: Collagen loại II bị giữ lại trong không bào (vacuoles)
  • Tăng lượng collagen loại I thấy trong sụn

Đặc điểm vi thể

• Các tế bào sụn vô tổ chức. Không sắp xếp thành cột
• Chất nền sụn bắt màu không đều với mucopolysaccharides

Các vấn đề lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng

• Các dấu hiệu/triệu chứng hay gặp nhất: Loạn sản xương micromelia nặng kèm theo xương cột sống không cốt hoa
• Các dấu hiệu/triệu chứng khác
  • Đa ối
  • Nang bạch huyết, phù thai

Dịch tễ học

• Không liên quan với tuổi bố với tuổi bố mẹ cao
• Các trường hợp được báo cáo cho thấy ưu thế ở thai nhi nam
• Loạn sản sụn (achondroplasia) chi ngắn gây chết phổ biến thứ 2
• 1:40.000-50.000 ca sinh sống
• Có thể chiếm 1:650 ca tử vong chu sinh
• Kết hôn cận huyết được phát hiện trong các gia đình bị bất sản sụn loại I

Diễn tiến tự nhiên và Tiên lượng

• Gây chết
• Tăng tỷ lệ sinh non
• Phần lớn thai chết lưu hoặc chết trong vài giờ đầu do thiểu sản phổi
• Đôi khi có thể sống sót tới 3 tháng trong các trường hợp thiểu sản sụn

Điều trị

• Không có phương pháp điều trị trước và sau sinh
• Đề nghị đình chỉ thai nghén
• Nếu tiếp tục thai kỳ và chẩn đoán chắc chắn
  • Tránh theo dõi thai nhi trong chuyển dạ
  • Không can thiệp đối với chuyển dạ sinh non
  • Hỗ trợ tâm lý xã hội cho gia đình
• Nếu chẩn đoán không rõ ràng và trẻ sơ sinh còn sống, cần phải hồi sức thích hợp cho đến khi các xét nghiệm xác nhận được thực hiện
• Sinh thai ở một trung tâm cấp ba có chuyên môn về bệnh lý thai nhi và loạn sản xương
• Nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá di truyền toàn diện
  • Nguy cơ tái phát
  • Tư vấn di truyền
• Khám nghiệm tử thi đóng vai trò rất quan trọng để đưa ra chẩn đoán cuối cùng
  • Bộ phim X-quang hoàn chỉnh
    • Xương cột sống không cốt hoá
    • Hộp sọ lớn với xương thóp sọ (wormian bones)
    • Xương dài ngắn, bất thường với nhiều dị tật khác nhau
  • Nuôi cấy tế bào
  • Sinh thiết xương/sụn
  • NST đồ thông thường có hiệu suất chẩn đoán thấp
  • Ghi danh vào Cơ quan đăng ký loạn sản xương quốc tế khi phát hiện các trường hợp không điển hình

Bảng kiểm chẩn đoán

Các vấn đề cần lưu ý

• Micromelia nặng với đầu to bất cân đối
• Dấu hiệu kinh điển: không có cốt hóa xương cột sống. Mặt cắt ngang cho thấy < 3 trung tâm cốt hóa trên mỗi đoạn cột sống
• Không có cốt hóa xương cột sống với xương sọ bình thường trong bất sản sụn loại II
• Gãy xương sườn nhưng không gãy xương dài ở loại IA
• Không gãy xương sườn ở loại IB

(Trái) Trẻ sơ sinh non tháng, chết lưu bị bất sản sụn (achondrogenesis) loại IA có đầu to bụng lồi . và micromelia nặng. Đầu bất cân đối nhưng không điển hình như ở loại II. Cũng lưu ý, phù nề mô mềm, đặc biệt ở mặt và cổ. Phù thai đã được phát hiện trong tử cung. (Phải) Mặt sau của cùng một trẻ sơ sinh cho thấy vùng da gáy dày với bằng chứng nang bạch huyết nhỏ. Độ mờ da gáy dày thường gặp trong quý 1.

(Trái) Siêu âm mặt cắt dọc ngực thai nhi cho thấy xương sườn rất ngắn, dường như vỡ vụn do gãy nhiều chỗ. Đây là một dấu hiệu đặc trưng của bất sản sụn (achondrogenesis) loại IA. (Phải) Phim X-quang nghiêng của thai nhi mắc bất sản sụn loại IA cho thấy các dấu hiệu kinh điển với xương cột sống và xương sọ gần như không cốt hoá, xương sườn ngắn với đầu loe rộng, và bằng chứng gãy xương sườn. Xương chậu và xương mu không cốt hóa. Xương của các chi rất ngắn, có đầu lõm và có gai ở hành xương.

(Trái) Phim X-quang của một thai nhi chết lưu mắc bất sản sụn (achondrogenesis) loại II cho thấy đầu to với xương sọ cốt hóa khá tốt và xương cột sống hoàn toàn không cốt hóa. Không có gãy xương sườn. Thấy rõ micromelia nặng . Cũng thấy phù nề mô mềm đáng kể. (Phải) Siêu âm mặt cắt dọc ở đầu quý 3 cho thấy xương cột sống không cốt hóa , dấu hiệu đặc trưng nhất trên siêu âm ở thai nhi mắc bất sản sụn. Cũng lưu ý, ngực nhỏ

(Trái) Siêu âm 3D khuôn mặt của một thai nhi trong quý 2 mắc bất sản sụn (achondrogenesis) loại II cho thấy đầu to bất cân đối thiểu sản vùng giữa mặt và cằm nhỏ. (Phải) Siêu âm 3D ở cùng một thai nhi mắc bất sản sụn loại II cho thấy micromelia nặng. Ngoài ra, còn thấy tai đóng thấp, xoay ra sau. Gờ luân có vẻ dày do phù nề mô mềm liên quan đến phù thai, một dấu hiệu thường gặp trong bất sản sụn.

(Trái) Hình ảnh siêu âm của một thai nhi ở quý 2 (22 tuần tuổi) bị bất sản sụn (achondrogenesis) cho thấy hình ảnh điển hình với các thân đốt sống không cốt hoá. Cột sống bất thường có thể dễ dàng thấy tại thời điểm siêu âm hình thái thai nhi. (Phải) Siêu âm chân của cùng một thai nhi cho thấy chi dưới ngắn và bàn chân khoèo nặng. Đây là các đặc điểm chung của bất sản sụn. Để phân loại thêm thành loại nào, điều quan trọng là phải xem xét sự cốt hoá của xương hộp sọ và có hay không có gãy xương sườn.

(Trái) Siêu âm mặt cắt ngang của thai nhi quý 2 bị bất sản sụn (achondrogenesis) loại II này cho thấy nang bạch huyết và xương sọ cốt hóa khá tốt. Nang bạch huyết và phù thai là các dấu hiệu thường gặp trong bất sản sụn và có thể báo hiệu sớm bằng độ mờ da gáy dày trong quý 1. (Phải) Siêu âm mặt cắt dọc của thai nhi bị bất sản sụn loại IA cho thấy các dấu hiệu điển hình như xương sọ cốt hoá kém, và thiểu sản vùng giữa mặt với mũi ngắn, hếch

(Trái) Trẻ sơ sinh non tháng, chết lưu bị thiểu sản sụn (hypochondrogenesis) có các đặc điểm rất giống với bất sản sụn (achondrogenesis) loại II. Đầu to bất cân đối cổ ngắn, micromelia ít nghiêm trọng hơn , ngực nhỏ và bụng lồi. Ngoài ra, còn thấy mắt lồi, miệng nhỏ và cằm nhỏ. (Phải) Siêu âm 3D của cùng một thai nhi cho thấy hình ảnh ở cuối quý 2. Cằm nhỏ là đặc điểm nổi bật. Lưu ý, gò má lồi và nhân trung dài

(Trái) Siêu âm 3D cho thấy micromelia chi dưới ít nghiêm trọng hơn ở trẻ sơ sinh bị thiểu sản sụn (hypochondrogenesis) này. (Phải) Phim X-quang nghiêng của một trẻ sơ sinh bị thiểu sản sụn cho thấy xương sọ kém cốt hoá nhẹ, thiểu sản vùng giữa mặt , và cằm nhỏ. Thường rất khó phân biệt thiểu sản sụn với các dạng bất sản sụn (achondrogenesis) loại II nhẹ hơn trên siêu âm trước sinh; thường cần phải đánh giá trẻ sơ sinh bằng chụp X-quang sau sinh.

(Trái) Phim X-quang nghiêng của một trẻ SO sinh bị thiểu sản sụn (hypochondrogenesis) cho thấy thân đốt sống ngực nhỏ nhưng cốt hóa khá tốt. Cột sống vùng thắt lưng-cùng bất thường hơn với thân đốt sống thiểu sản. Xương của các chi có dạng ống bình thường hơn và ít ngắn hơn so với bất sản sụn (achondrogenesis). Xương mu không cốt hóa. (Phải) Siêu âm mặt cắt vành-chếch cho thấy xương cột sống kém cốt hóa nhẹ trong thiểu sản sụn. Sự cốt hóa thường trông bình thường hơn so với bất sản sụn.

Hình 12.31 Bất sản sụn (15 tuần tuổi). Đây là song thai 2 bánh nhau, với một thai nhi khỏe mạnh và một thai nhi bị ảnh hưởng. Hình ảnh cho thấy hai đầu. Lưu ý, sự khoáng hóa khác biệt giữa thai nhi bình thường (mũi tên) bên trái và thai nhi bị ảnh hưởng bên phải (hoàn toàn không có khoáng hóa xương sọ (đầu mũi tên)).

Hình 12.32 Bất sản sụn (15 tuần tuổi). (A) Micromelia trên siêu âm 2D. Lưu ý, các đoạn cánh tay cực ngắn (mũi tên); (B) Giảm khoáng hóa xương sọ. Lưu ý, hoàn toàn không có khoáng hóa (đầu mũi tên); (C) Siêu âm 3D dựng hình bề mặt cho thấy micromelia của cả hai cánh tay (mũi tên) và cằm nhỏ mức độ trung bình; (D) Siêu âm 3D ở chế độ tối đa cho thấy thiểu sản ngực nghiêm trọng và xương sườn ngắn (mũi tên). Lưu ý, vết lõm ở chỗ nối giữa ngực và bụng (đầu mũi tên); (E) Khám nghiệm tử thi. Lưu ý, micromelia nghiêm trọng (mũi tên), thiểu sản ngực nghiêm trọng (đầu mũi tên lớn) và cằm nhỏ (đầu mũi tên nhỏ).

Tài liệu tham khảo

1. Bisht RU et al: Hypochondrogenesis: a pictorial assay combining ultrasound, MRI and low-dose computerized tomography. Clin Imaging. 69:363-8, 2020
2. Gilligan LA et al: Fetal magnetic resonance imaging of skeletal dysplasias. Pediatr Radiol. 50(2):224-33, 2020
3. Sato T et al: Two unrelated pedigrees with achondrogenesis type 1b carrying Japan-specific pathogenic variant in SLC26A2. Am J Med Genet A. 182(4):735-39, 2020
4. Wang W et al: Diagnosis of prenatal-onset achondrogenesis type II by a multidisciplinary assessment: a retrospective study of 2 cases. Case Rep Obstet Gynecol. 2019:7981767, 2019
5. Bird IM et al: The skeletal phenotype of achondrogenesis type 1A is caused exclusively by cartilage defects. Development. 145(1), 2018
6. Vanegas S et al: Achondrogenesis type 1A: clinical, histologic, molecular, and prenatal ultrasound diagnosis. Appl Clin Genet. 11:69-73, 2018