Ảnh hưởng của tình trạng tăng thanh thải trên liều dùng kháng sinh ở bệnh nhân nhi hồi sức

Biên soạn: Thạc sĩ Dược sĩ Nguyễn Tuấn Thịnh, Dược sĩ Trần Nhật Minh – Bệnh viện Nhi Trung Ương.

Hiệu quả điều trị của thuốc phụ thuộc vào nồng độ của thuốc trong cơ thể. Nồng độ thuốc trong máu được quyết định bởi hai thông số dược động học chính là thể tích phân bố (Vd) và độ thanh thải (CL). Bên cạnh tình trạng suy giảm chức năng các cơ quan, trong đó có suy giảm chức năng thận, hiện nay, ngày càng nhiều các bằng chứng cho thấy bệnh nhân nhi hồi sức có thể xuất hiện hiện tượng tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance – ARC), một tình trạng đã được ghi nhận trên bệnh nhân hồi sức người lớn. Đây là hiện tượng cầu thận tăng thải trừ các chất, bao gồm cả các thuốc thải trừ qua thận, do đó nồng độ của các thuốc này sẽ có nguy cơ không đạt nồng độ điều trị, dẫn tới thất bại điều trị và gia tăng đề kháng kháng sinh.

1. Cơ chế

Có nhiều giả thuyết về cơ chế xuất hiện tăng thanh thải thận, trong đó Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân SIRS, chức năng thận bảo tồn và mối liên hệ não-thận có thể giúp giải thích cơ chế của ARC (Hình 1).

2. Tiêu chuẩn xác định ARC ở trẻ em

Chưa có quy ước chung trên thế giới về tiêu chuẩn xác định ARC ở trẻ em. Có tổng cộng 10 định nghĩa ARC khác nhau được đưa ra trong các nghiên cứu trên trẻ em. Trong số đó, ngưỡng xác định ARC là độ thanh thải creatinin (CLCr) dao động từ 70 – 250 mL/phút/1,73m2 giữa các nghiên cứu. Ngưỡng CLCr ≥ 130 mL/phút/1,73m2 (tương tự ở người lớn) là ngưỡng xác định ARC ở trẻ em thường được sử dụng nhất trong đa số các nghiên cứu. [4] Chính vì chưa có sự thống nhất về định nghĩa ARC trên trẻ em, do đó tỷ lệ xuất hiện ARC ở quần thể nhi hồi sức có sự dao động lớn giữa các nghiên cứu (7,8%-100%).

3. Các yếu tố nguy cơ tăng thanh thải thận: [2,3,4]

– Người lớn:

• Tuổi < 50 tuổi
• Không có bệnh nền
• Mức độ nặng bệnh tật thấp
• Đang có bệnh lý chấn thương, bỏng, phẫu thuật lớn, sepsis hoặc ung thư máu
• Các yếu tố khác: Giới nam, thở máy, tăng huyết áp tâm trương, tăng cung lượng tim, dùng vận mạch, furosemide, tăng thể tích nước tiểu, giảm bilan dịch dương

– Trẻ em:

• Tuổi > 7,9 tuổi
• Creatinin huyết thanh < 78,6 µmol/L
• Giới nam
• Sốc nhiễm khuẩn
• Sử dụng kháng sinh
• Sốt giảm bạch cầu hạt

4. Ảnh hưởng của tình trạng tăng thanh thải trên liều dùng kháng sinh: [1]

Tình trạng tăng thanh thải ở các bệnh nhân nặng làm gia tăng nguy cơ không đạt được nồng độ điều trị của các thuốc thải qua thận. Trong đó, kháng sinh là một trong những nhóm thuốc quan trọng nhất vì nồng độ kháng sinh đóng vai trò thiết yếu mang lại hiệu quả lâm sàng tức thời. So sánh với nhóm bệnh nhân có chức năng thận bình thường, bệnh nhân có ARC có thanh thải thuốc lớn hơn và thời gian bán thải ngắn hơn, khiến nồng độ thuốc trong máu giảm nhanh chóng. Trong những trường hợp đó, nếu dùng liều tiêu chuẩn bệnh nhân có thể không đạt được nồng độ điều trị. Để khắc phục tình trạng này, các tác giả đưa ra một số khuyến cáo về liều dùng kháng sinh như sau:

1. Sử dụng chế độ liều tối đa cho phép
2. Áp dụng chế độ truyền kéo dài hoặc truyền liên tục (áp dụng đối với các kháng sinh phụ thuộc thời gian như beta-lactam).
3. Theo dõi nồng độ trong máu
4. Chuyển đổi sang kháng sinh khác không thải trừ chủ yếu qua thận

Tăng thanh thải thận là một hiện tượng thường gặp ở trẻ em, đặc biệt là các bệnh nhân hồi sức tích cực. Các bệnh nhân có ARC có nguy cơ không đạt nồng độ đích của thuốc, dẫn tới thất bại điều trị, việc xác định đúng bệnh nhân có ARC và tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh kịp thời là vô cùng quan trọng. Hiện tại, các dữ liệu liên quan đến ARC trên bệnh nhân nhi hồi sức vẫn còn hạn chế. Định nghĩa ARC trên trẻ em chưa có tiêu chuẩn chung trên toàn thế giới, dẫn đến sự khác nhau về tỷ lệ xuất hiện cũng như các yếu tố nguy cơ. Trong thời gian tới, rất cần những nghiên cứu chuyên sâu hơn để đưa ra được những khuyến cáo chung về ARC trên trẻ em.

5. Ca lâm sàng

Bệnh nhân nam, 5 tuổi, nặng 15kg, cao 100 cm, được chẩn đoán Sarcoma Ewing (ung thư mô liên kết). Creatinin máu = 28,6 µmol/L. Mức lọc cầu thận ước tính được của bệnh nhân (theo công thức Schwartz) là 170 mL/phút/1,73m2, được xác định có tình trạng tăng thanh thải thận (sử dụng định nghĩa CLCr ≥ 130 mL/phút/1,73m2). Bệnh nhân có viêm phổi, được chỉ định vancomycin liều 300 mg/lần x 3 lần/ngày mỗi 8 giờ (60 mg/kg/ngày). Kết quả định lượng nồng độ vancomycin sau 3 liều là 1,6 mg/L. Nhằm đạt được đích nồng độ đáy vancomycin 10-15 mg/L, bệnh nhân được tăng liều lên 350 mg x 3 lần/ngày (70 mg/kg/ngày), cho kết quả định lượng nồng độ đáy vancomycin là 3,3 mg/L. Bệnh nhân được tăng lên liều 380 mg x 3 lần/ngày (76 mg/kg/ngày) được chỉ định đo 2 nồng độ (đỉnh và đáy) vancomycin, xác định AUC = 220 mg.h/L (đích AUC cần đạt là 400-600 mg.h/L để có hiệu quả điều trị). Ước tính để đạt được AUC đích, bệnh nhân cần sử dụng liều tối thiểu là 700mg x 3 lần/ngày (140 mg/kg/ngày), vượt quá liều tối đa cho phép. Do đó, bệnh nhân đã được đổi phác đồ kháng sinh từ vancomycin sang linezolid, một kháng sinh không thải trừ chủ yếu qua thận. Bệnh nhân sau đó cải thiện tình trạng nhiễm trùng và xuất viện.

Tài liệu tham khảo:

[1] Chen I. H., Nicolau D. P. (2020), “Augmented Renal Clearance and How to Augment Antibiotic Dosing“, Antibiotics (Basel), 9(7), pg. 393-404.

[2] Dhont E., Van Der Heggen T., et al. (2020), “Augmented renal clearance in pediatric intensive care: are we undertreating our sickest patients?”, Pediatr Nephrol, 35(1), pg. 25-39.

[3] Luo Y., Wang Y., et al. (2021), “Augmented Renal Clearance: What Have We Known and What Will We Do?”, Front Pharmacol, 12, pg. 723731. [4] Rhoney D. H., Metzger S. A., et al. (2021), “Scoping review of augmented renal clearance in critically ill pediatric patients”, Pharmacotherapy, 41(10), pg. 851-863.