Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Vortioxetin

Tên danh pháp theo IUPAC

1-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazine

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AX – Các thuốc chống trầm cảm khác

N06AX26 – Vortioxetin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Nhóm C

Mã UNII

3O2K1S3WQV

Mã CAS

508233-74-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H22N2S

Phân tử lượng

298.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Vortioxetin là N-arylpiperazine, trong đó nhóm aryl có cấu trúc là 2 – [(2,4-dimethylphenyl) sulfanyl] phenyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 40.6 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Độ tan trong nước: 7.8 mg/L ở 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 8.84

Chu kì bán hủy: 66 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 98%

Cảm quan

Vortioxetin có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc màu be nhạt, có thể hòa tan trong nước ở mức độ vừa phải.

Dạng bào chế

Viên nén: 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg.

Nguồn gốc

Vortioxetin lần đầu tiên được phát hiện bởi các nhà khoa học tại Lundbeck, sau đó cơ sở lý luận và sự tổng hợp của loại thuốc này được báo cáo trong một bài báo vào năm 2011.

Vortioxetin đã nhận được sự chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) để điều trị chứng rối loạn trầm cảm nặng (MDD) ở người lớn vào tháng 9 năm 2013. Sau đó nó cũng được chấp thuận ở Châu Âu vào cuối năm này.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Vortioxetin được phân loại là chất mô phỏng và điều biến serotonin (SMS) vì cơ chế hoạt động đa phương thức của nó đối với hệ thống dẫn truyền thần kinh serotonin. Theo đó, Vortioxetin điều chỉnh đồng thời một hoặc nhiều thụ thể serotonin và ức chế tái hấp thu serotonin.

Cụ thể hơn, Vortioxetin hoạt động bằng cách ức chế tái hấp thu serotonin (SRI) thông qua việc ức chế chất vận chuyển serotonin, đồng thời hoạt động như một chất chủ vận một phần của thụ thể 5-HT1B, chất chủ vận của 5-HT1A, và chất đối kháng của các thụ thể 5-HT3, 5-HT1D và 5-HT7.

Ứng dụng trong y học

Rối loạn trầm cảm nặng

Vortioxetin được sử dụng như một phương pháp điều trị cho chứng rối loạn trầm cảm nặng. Theo đó, hiệu quả của Vortioxetin dường như tương tự các thuốc chống trầm cảm khác và quy mô tác dụng được mô tả là khiêm tốn. Do đó, Vortioxetin có thể được sử dụng khi các phương pháp điều trị khác không thành công.

Tuy nhiên, một đánh giá của Cochrane năm 2017 đã xác định rằng vị trí của Vortioxetin trong điều trị trầm cảm nặng là không rõ ràng do bằng chứng có chất lượng thấp và cần có thêm nghiên cứu so sánh với các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) – những phương pháp điều trị đầu tay điển hình.

Rối loạn lo âu

Vortioxetin cũng được sử dụng ngoài nhãn cho chứng rối loạn lo âu. Tuy nhiên, một đánh giá năm 2016 cho thấy nó không hữu ích trong chứng rối loạn lo âu tổng quát ở mức liều 2,5, 5 và 10 mg. Trong khi đó, liều 15 và 20 mg không được thử nghiệm.

Một phân tích tổng hợp khác vào năm 2019 cũng cho thấy Vortioxetin không tỏ ra hiệu quả có ý nghĩa thống kê so với giả dược về các triệu chứng, chất lượng cuộc sống cũng như tỷ lệ thuyên giảm của rối loạn lo âu tổng quát, tuy nhiên Vortioxetin được dung nạp tốt.

Mặt khác, một phân tích tổng hợp năm 2018 đã hỗ trợ việc sử dụng và hiệu quả của Vortioxetin đối với chứng rối loạn lo âu tổng quát, mặc dù các tác giả cũng đã tuyên bố rằng cần có thêm nghiên cứu để củng cố bằng chứng.

Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp khác vào năm 2021 lại kết luận rằng có sự không chắc chắn về hiệu quả của Vortioxetin đối với chứng lo âu do bằng chứng hiện có có chất lượng rất thấp.

Gần đây hơn, một phân tích tổng hợp mạng năm 2020 về các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã cho thấy, Vortioxetin có liên quan đến tỷ lệ thuyên giảm thấp nhất đối với chứng rối loạn lo âu tổng quát trong số các loại thuốc được nghiên cứu (tỷ lệ chênh lệch = 1,30 đối với Vortioxetin, phạm vi tỷ lệ chênh lệch đối với các tác nhân khác = 1,13 – 2,70).

Dược động học

Hấp thu

Nồng độ Vortioxetin trong huyết tương đạt đỉnh sau khi uống trong vòng 7 đến 11 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối là 75% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố của Vortioxetin là khoảng 2600 L, cho thấy sự phân bố rộng rãi ngoài mạch. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của Vortioxetin ở người là 98%, không phụ thuộc vào nồng độ của thuốc trong huyết tương.

Chuyển hóa

Vortioxetin được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua quá trình oxy hóa bởi các isozyme cytochrome P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8, CYP2B6 và sau đó liên hợp với axit glucuronic. Trong đó, CYP2D6 là enzyme chính xúc tác quá trình chuyển hóa Vortioxetin thành chất chuyển hóa axit cacboxylic chính, không còn hoạt tính.

Thải trừ

Sau một liều uống duy nhất Vortioxetin được đánh dấu phóng xạ, khoảng 59% và 26% liều thuốc được thu hồi tương ứng trong nước tiểu và phân dưới dạng chất chuyển hóa. Ngoài ra, một lượng không đáng kể Vortioxetin được bài tiết dưới dạng nguyên vẹn qua nước tiểu trong 48 giờ và thời gian bán hủy toàn bộ trung bình khoảng 66 giờ.

Độc tính ở người

Các tác dụng phụ thường được báo cáo nhất trong các thử nghiệm lâm sàng là buồn nôn, tiêu chảy và khô miệng. Đồng thời, nhãn của FDA bao gồm cảnh báo hộp đen đối với các rủi ro và biến chứng sau: Hội chứng serotonin, đặc biệt khi kết hợp với các tác nhân serotonergic khác; tăng nguy cơ chảy máu bất thường, đặc biệt khi kết hợp với NSAID, aspirin, hoặc các thuốc khác có ảnh hưởng đến đông máu; kích hoạt hưng cảm / hưng cảm; hạ natri máu; và những suy nghĩ và hành vi tự sát ở trẻ em, thanh thiếu niên và thanh niên.

Tính an toàn

Khả năng gây ung thư

Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư được thực hiện trong đó chuột CD1 và chuột Wistar được cho uống Vortioxetin liều lên đến 50 và 100 mg/kg/ngày đối với chuột đực và chuột cái, và 40 và 80 mg/kg/ngày đối với chuột đực và chuột cái, tương ứng trong 2 năm. Liều ở hai loài tương ứng xấp xỉ 12, 24, 20 và 39 lần so với liều tối đa được khuyến cáo ở người (MRHD) là 20 mg trên cơ sở mg/m2.

Ở chuột, tỷ lệ u tuyến polypoid lành tính của trực tràng tăng có ý nghĩa thống kê ở con cái với liều gấp 39 lần MRHD, nhưng không gấp 15 lần MRHD. Chúng được coi là có liên quan đến chứng viêm và tăng sản, có thể gây ra bởi sự tương tác với một thành phần trong công thức được sử dụng cho nghiên cứu. Ngoài ra, phát hiện không xảy ra ở chuột đực với liều gấp 20 lần MRHD.

Đồng thời, Vortioxetin không gây ung thư ở cả hai giống với liều lượng lên đến 12 và 24 lần MRHD tương ứng.

Khả năng gây đột biến

Vortioxetin không gây độc cho gen trong xét nghiệm đột biến ngược của vi khuẩn in vitro (xét nghiệm Ames), xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể trong ống nghiệm trong tế bào lympho người được nuôi cấy và xét nghiệm vi nhân tủy xương chuột in vivo.

Suy giảm khả năng sinh sản

Điều trị chuột bằng Vortioxetin với liều lên đến 120 mg/kg/ngày không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của cả 2 giống, gấp 58 lần liều khuyến cáo tối đa cho người là 20 mg trên cơ sở mg m2.

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc hoạt động trên hệ thần kinh trung ương

Chất ức chế Monoamine Oxidase

Các phản ứng có hại, một số nghiêm trọng hoặc gây tử vong, có thể phát triển ở những bệnh nhân sử dụng MAOI hoặc những người gần đây đã ngừng sử dụng MAOI và bắt đầu sử dụng các thuốc chống trầm cảm serotonergic. Tương tự ở những người gần đây đã ngừng điều trị SSRI hoặc SNRI trước khi bắt đầu một MAOI.

Thuốc Serotonergic

Dựa trên cơ chế hoạt động của Vortioxetin và khả năng gây ngộ độc serotonin, hội chứng serotonin có thể xảy ra khi Vortioxetin dùng chung với các loại thuốc khác có thể ảnh hưởng đến hệ thống dẫn truyền thần kinh serotonergic, ví dụ: SSRIs, SNRIs, triptans, buspirone, tramadol và các sản phẩm tryptophan…

Cần theo dõi chặt chẽ các triệu chứng của hội chứng serotonin nếu Vortioxetin được dùng chung với các thuốc serotonergic khác. Hơn nữa, điều trị bằng Vortioxetin và bất kỳ thuốc serotonergic đồng thời nào nên được ngừng ngay lập tức nếu hội chứng serotonin xảy ra.

Các thuốc khác

Không có tác dụng lâm sàng nào được ghi nhận khi tiếp xúc với lithi ở trạng thái ổn định sau khi dùng chung với nhiều liều Vortioxetin hàng ngày. Hơn nữa, dùng nhiều liều Vortioxetin cũng không ảnh hưởng đến dược động học hoặc dược lực học của diazepam.

Ngoài ra, một nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng Vortioxetin liều duy nhất 20 hoặc 40 mg không làm tăng sự suy giảm các kỹ năng vận động và tâm thần do rượu ở mức liều duy nhất 0,6 g/kg.

Các thuốc ảnh hưởng đến quá trình đông máu

Các nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ức chế tái hấp thu serotonin và xuất huyết đường tiêu hóa trên. Theo đó, những nghiên cứu này chỉ ra rằng việc sử dụng đồng thời NSAID hoặc aspirin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu này. Các tác dụng chống đông máu bị thay đổi, bao gồm tăng chảy máu, đã được báo cáo khi dùng chung SSRI và SNRI với warfarin.

Sau khi dùng đồng thời liều ổn định của warfarin (1 – 10 mg/ngày) với nhiều liều Vortioxetin hàng ngày, không có tác dụng đáng kể nào được quan sát thấy về giá trị INR, prothrombin hoặc dược động học của warfarin toàn phần. Tương tự, dùng đồng thời aspirin 150 mg/ngày với nhiều liều Vortioxetin hàng ngày không có tác dụng ức chế đáng kể sự kết tập tiểu cầu hoặc dược động học của aspirin và axit salicylic.

Tuy nhiên, bệnh nhân đang dùng các loại thuốc khác cản trở quá trình đông máu nên được theo dõi cẩn thận khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng Vortioxetin.

Khả năng các loại thuốc khác ảnh hưởng đến Vortioxetin

Giảm một nửa liều Vortioxetin khi dùng chung với chất ức chế CYP2D6 như bupropion, fluoxetine, paroxetine và quinidine.

Cân nhắc tăng liều Vortioxetin khi dùng chung chất cảm ứng mạnh CYP như rifampicin, carbamazepine và phenytoin. Tuy nhiên, liều tối đa không được khuyến cáo vượt quá ba lần so với liều ban đầu.

Khả năng Vortioxetin ảnh hưởng đến các loại thuốc khác

Vortioxetin và các chất chuyển hóa của nó không có khả năng ức chế các enzym và các chất vận chuyển như CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 và Pgp. Do đó, sẽ không có bất kỳ tương tác nào có liên quan về mặt lâm sàng với các thuốc được chuyển hóa bởi các enzym CYP này. Hơn nữa, việc sử dụng Vortioxetin lâu dài cũng không có khả năng gây chuyển hóa các thuốc được chuyển hóa bởi các đồng dạng CYP này.

Vì Vortioxetin liên kết cao với protein huyết tương, việc dùng chung với một thuốc khác có liên kết cao với protein có thể làm tăng nồng độ tự do của thuốc này. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu lâm sàng với việc dùng đồng thời Vortioxetin (10 mg/ngày) với một loại thuốc cũng liên kết với protein cao như warfarin (1 – 10 mg/ngày), không quan sát thấy sự thay đổi đáng kể trong INR.

Lưu ý khi sử dụng Vortioxetin

Sử dụng các thuốc chống trầm cảm nói chung có thể làm nặng thêm tình trạng trầm cảm và có thể xuất hiện ý nghĩ hoặc hành vi tự sát ở bệnh nhân, đặc biệt là ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 24 tuổi. Do đó, bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống trầm cảm cho bất kỳ chỉ định nào cũng cần phải được theo dõi chặt chẽ, nhất là trong vài tháng đầu của đợt điều trị hoặc khi hiệu chỉnh liều.

Sự xuất hiện của một giai đoạn trầm cảm chính có thể là biểu hiện ban đầu của chứng rối loạn lưỡng cực. Trong khi đó, việc điều trị cho giai đoạn này chỉ bằng thuốc chống trầm cảm có thể làm tăng khả năng khởi phát giai đoạn hỗn hợp hoặc hưng cảm ở bệnh nhân có nguy cơ bị rối loạn lưỡng cực. Vì Vortioxetin không được sử dụng để điều trị rối loạn lưỡng cực, do đó bệnh nhân cần được kiểm tra đầy đủ trước khi sử dụng Vortioxetin.

Hội chứng serotonin nghiêm trọng có thể gây tử vong đã được ghi nhận trong quá trình sử dụng Vortioxetin, đặc biệt là khi phối hợp với các thuốc serotonergic khác. Do đó, bệnh nhân cần ngừng thuốc ngay khi xuất hiện các triệu chứng thay đổi trạng thái tâm thần, mất ổn định tự chủ, các triệu chứng thần kinh cơ, co giật và / hoặc các triệu chứng trên đường tiêu hóa.

Việc sử dụng các loại thuốc làm cản trở sự ức chế tái hấp thu serotonin (bao gồm Vortioxetin) có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết, đặc biệt khi sử dụng đồng thời với các NSAID, aspirin, warfarin cũng như các thuốc chống đông máu khác. Trong trường hợp nghiêm trọng, các tình trạng xuất huyết có thể gây tử vong.

Vortioxetin cần được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử hoặc tiền sử gia đình bị rối loạn lưỡng cực hoặc hưng cảm. Nguyên nhân là do thuốc có thể làm khởi phát hoặc làm nặng thêm tình trạng hưng cảm ở các bệnh nhân này.

Vortioxetin có thể làm hạ natri huyết, đặc biệt đối với người cao tuổi, người bệnh đang sử thuốc thuốc lợi tiểu hoặc những người bị suy giảm thể tích. Do đó, bệnh nhân cần ngừng thuốc khi có các dấu hiệu của hạ natri máu như nhức đầu, suy giảm trí nhớ, khó tập trung, suy nhược, đứng ngồi không vững và có thể ngã. Trong các trường hợp nghiêm trọng, bệnh nhân có thể bị ảo giác, co giật, hôn mê, suy hô hấp và tử vong.

Một vài nghiên cứu của Vortioxetin trong Y học

Nghiên cứu thiết kế, tổng hợp và lắp ghép các dẫn xuất Vortioxetin như một chất ức chế protease chính của SARS-CoV-2

Mục đích: Vortioxetin một loại thuốc chống trầm cảm được FDA báo cáo gần đây cho thấy hiệu quả in vitro tốt hơn đối với SARS-CoV-2.

Phương pháp: Trong nghiên cứu này, đã tổng hợp được 10 dẫn xuất mới có anken, ankin, benzyl, aryl và hỗn hợp cacbamat ở đầu N của Vortioxetin. Sau đó, năng lượng liên kết và tương tác với các gốc axit amin quan trọng trong túi liên kết của protease chính (Mpro) của SARS-CoV-2, của 10 dẫn xuất Vortioxetin mới được tổng hợp (tổng số 31) so với remdesivir được phân tích và được trình bày trong bài báo này.

Kết quả: Dựa trên điểm số kết nối được dự đoán bởi ADV và AD, hầu hết các dẫn xuất Vortioxetin cho thấy hiệu quả gắn kết tốt hơn đối với Mpro của SARS-CoV-2 so với remdesivir (một loại thuốc được EUA phê duyệt chống lại SARS-CoV-2 Mpro) và Vortioxetin.

Kết luận: Nghiên cứu này cho thấy một số dẫn xuất Vortioxetin có thể được phát triển thành các loại thuốc đầy hứa hẹn để điều trị COVID-19.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Vortioxetin, truy cập ngày 4 tháng 6 năm 2022.
2. 2. Suryavanshi, H., Chaudhari, R. D., Patil, V., Majumdar, S., Debnath, S., & Biswas, G. (2022). Design, synthesis and docking study of Vortioxetin derivatives as a SARS-CoV-2 main protease inhibitor. Daru : journal of Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Sciences, 30(1), 139–152. https://doi.org/10.1007/s40199-022-00441-z
3. 3. Pubchem, Vortioxetin, truy cập ngày 4 tháng 6 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội