Danh pháp

Tên chung quốc tế

Varenicline

Tên danh pháp theo IUPAC

5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2,4,6,8,10-pentaene

Nhóm thuốc

Chất chủ vận một phần thụ thể nicotinic

Mã ATC

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn Khoa

S01X – Thuốc nhãn khoa khác

S01XA – Nhãn khoa khác

S01XA28 – Varenicline

N – Hệ thần kinh

N07 – Thuốc hệ thần kinh khác

N07B – Thuốc dùng trong rối loạn gây nghiện

N07BA – Thuốc dùng trong nghiện nicotin

N07BA03 – Varenicline

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

W6HS99O8ZO

Mã CAS

249296-44-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C13H13N3

Phân tử lượng

211.26 g/mol

Cấu trúc phân tử

Varenicline có một hệ thống vòng benzene kết hợp với các nhóm chức khác nhau, bao gồm pyrrolidine và pyridine

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 0

Diện tích bề mặt tôpô: 37.8Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 400.6±40.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 5,15X10 + 4 mg / L ở 25 ° C (ước tính)

Hằng số phân ly pKa: 1,82 (amin)

Chu kì bán hủy: 24 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: <20%

Dạng bào chế

Viên nén Champix 0.5 mg, thuốc Champix 1mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Varenicline là một chất rắn có dạng muối bazơ, thường là varenicline tartrate. Nó thường được cung cấp dưới dạng viên nén hoặc viên uống. Về mặt lý hóa học, varenicline tartrate ổn định trong điều kiện bình thường.

Tuy nhiên, như với bất kỳ loại thuốc nào, có một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của varenicline. Những yếu tố này bao gồm ánh sáng mạnh, nhiệt độ cao và độ ẩm. Để đảm bảo độ ổn định của varenicline, nên lưu trữ nó ở nhiệt độ phòng và tránh tiếp xúc với ánh sáng mạnh và độ ẩm cao.

Nguồn gốc

Cây Cytisus đã được sử dụng làm chất thay thế thuốc lá trong Thế chiến II, và từ đó đã dẫn đến việc tạo ra chiết xuất cytisine và sự phát triển của varenicline tại Pfizer.

Vào tháng 2 năm 2006, varenicline đã nhận được đánh giá ưu tiên từ Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), giúp rút ngắn thời gian đánh giá từ mười tháng thông thường xuống còn sáu tháng do hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng và không có vấn đề an toàn đáng lo ngại. Sau đó, vào tháng 5 năm 2006, FDA đã chấp thuận varenicline để sử dụng trong Liên minh Châu Âu.

Vào tháng 10 năm 2021, FDA Hoa Kỳ đã chấp thuận việc tiếp thị Tyrvaya của Oyster Point Pharma, một cách sử dụng mới của varenicline thông qua thuốc xịt mũi, để điều trị bệnh khô mắt.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Varenicline là một chất chủ vận một phần của thụ thể acetylcholine thần kinh alpha-4 beta-2 nicotinic, được thiết kế để kích hoạt một phần hệ thống này và thay thế nicotine tại các vị trí tác động của nó trong não. Thuốc này có tính chọn lọc cao đối với phân lớp thụ thể này, so với các thụ thể nicotinic khác và không chứa thụ thể nicotinic và chất vận chuyển. Varenicline ức chế khả năng liên kết của nicotine và kích hoạt thụ thể alpha-4 beta-2. Mặc dù tác động chủ vận tại vị trí này thấp hơn nhiều so với nicotine, nhưng kích hoạt này được cho là giúp giảm triệu chứng cai thuốc.

Ứng dụng trong y học

Varenicline, một loại thuốc được phát triển đặc biệt để giúp ngừng hút thuốc lá, đã có những ứng dụng đáng chú ý trong lĩnh vực y học. Varenicline hoạt động như một chất chủ vận thụ thể nicotin, có khả năng tương tác với các thụ thể nicotin trong não và giảm mong muốn hút thuốc, cũng như giảm triệu chứng cai thuốc.

Trong điều trị cai thuốc lá, Varenicline đã được chứng minh là hiệu quả trong việc giúp ngừng hút thuốc và duy trì sự cai thuốc. Thuốc này hoạt động bằng cách kích hoạt một số thụ thể nicotin, tạo ra một phản ứng tương tự như khi hút thuốc lá. Tuy nhiên, Varenicline cũng cạnh tranh với nicotine để kết nối với các thụ thể nicotin, làm giảm mong muốn và thỏa mãn từ việc hút thuốc.

Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng Varenicline có hiệu quả cao trong việc giúp ngừng hút thuốc lá, với tỷ lệ ngừng hút thuốc thành công cao hơn so với các biện pháp khác như thay thế nicotine hoặc không sử dụng thuốc hỗ trợ. Nó cung cấp một phương pháp hữu ích để đối phó với cai nghiện nicotine, giúp giảm thiểu tác động tiêu cực của thuốc lá lên sức khỏe.

Ngoài việc giúp ngừng hút thuốc, Varenicline cũng có thể có những ứng dụng tiềm năng khác trong lĩnh vực y học. Các nghiên cứu đang được tiến hành để xem xét khả năng sử dụng Varenicline trong điều trị các rối loạn phụ thuộc vào các chất gây nghiện khác như cồn. Varenicline có thể hoạt động bằng cách ảnh hưởng đến các thụ thể nicotin liên quan đến cồn, giúp giảm thiểu sự mong muốn và sự thích nghi với cồn.

Trong lĩnh vực nhãn khoa, Varenicline hiện chưa được sử dụng rộng rãi hay chính thức trong điều trị các vấn đề mắt. Tuy nhiên, nghiên cứu đang tiếp tục để xem xét khả năng ứng dụng của thuốc này trong một số vấn đề liên quan đến mắt, nhưng cần thêm công việc nghiên cứu và thử nghiệm để đưa ra kết luận chính xác và rõ ràng hơn.

Dược động học

Hấp thu

Varenicline được hấp thu mạnh mẽ, và nồng độ tối đa trong huyết tương thường xảy ra trong vòng 3-4 giờ sau khi uống. Sau khi uống nhiều liều, tình trạng ổn định của varenicline đạt được sau 4 ngày. Trong phạm vi liều lượng khuyến cáo, varenicline thể hiện tính tuyến tính về dược động học sau liều đơn hoặc liều lặp lại.

Trong một nghiên cứu cân bằng khối lượng, varenicline được hấp thu gần như hoàn toàn sau khi uống và có sự khả dụng toàn thân khoảng 90%. Sự hấp thu qua đường uống của varenicline không bị ảnh hưởng bởi thức ăn hoặc thời gian sử dụng thuốc trong ngày.

Phân bố

Varenicline có tỷ lệ liên kết với protein <20% và có khả năng phân bố vào sữa ở động vật. Tuy nhiên, không rõ liệu varenicline có thể phân bố vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa của varenicline bị hạn chế (<10%). Hầu hết các hợp chất hoạt động được bài tiết qua thận (81%). Một lượng nhỏ varenicline được chuyển hóa thành dạng glucuronid, dạng oxy hóa, dạng N-formyl, và liên kết với hexose.

Thải trừ

Varenicline trải qua quá trình chuyển hóa tối thiểu, và khoảng 92% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Sự thải trừ varenicline qua thận chủ yếu thông qua quá trình lọc cầu thận, và cũng có thể thông qua bài tiết tích cực qua ống thận có thể thông qua chất vận chuyển cation hữu cơ, OCT2. Thời gian bán thải của varenicline là khoảng 24 giờ.

Phương pháp sản xuất

Varenicline có thể được tổng hợp thông qua một loạt các phản ứng hóa học. Dưới đây là một phương pháp tổng hợp thông qua các bước chính:

• Bước 1: Tổng hợp (2S)-2-aminobutan-1-ol: Chất khởi đầu cho phản ứng này là (S)-propylene oxide. (S)-Propylene oxide phản ứng với ammoni như làm chất bổ sung nucleophile để tạo thành (2S)-2-aminobutan-1-ol.
• Bước 2: Tổng hợp (2S,3R)-3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) pyrrolidin-2-ol: (2S)-2-aminobutan-1-ol (từ bước 1) phản ứng với 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1H-inden-2-amine trong một phản ứng trùng hợp. Phản ứng trùng hợp này tạo thành (2S,3R)-3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) pyrrolidin-2-ol.
• Bước 3: Tổng hợp varenicline: (2S,3R)-3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) pyrrolidin-2-ol (từ bước 2) phản ứng với 5-(2-chloro-5-pyridinyl)-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinone. Phản ứng này xảy ra thông qua một loạt các bước và tạo ra sản phẩm cuối cùng là varenicline.

Đây chỉ là một trong những phương pháp tổng hợp varenicline, và có thể có các phương pháp khác được sử dụng trong việc tổng hợp chất này. Các phương pháp tổng hợp có thể phức tạp và đòi hỏi kiến thức chuyên sâu về hóa học.

Độc tính ở người

Varenicline có thể gây ra một số tác dụng phụ phổ biến như buồn nôn, mất ngủ, mơ bất thường, nhức đầu và viêm mũi họng. Mặc dù vậy, varenicline đã được chứng minh là hiệu quả trong việc giúp cá nhân cai thuốc lá, và ước tính rằng khoảng một trong mười một người hút thuốc sử dụng varenicline có thể cai được sau sáu tháng.

Tính an toàn

Vào ngày 9 tháng 3 năm 2015, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã cảnh báo rằng Varenicline, dưới dạng thuốc cai thuốc Chantix của Pfizer Inc, có thể liên quan đến chứng động kinh và một số bệnh nhân sử dụng thuốc có thể trở nên hung hăng hoặc bất tỉnh. Pfizer đang tiến hành một nghiên cứu bổ sung về tính an toàn của loại thuốc này, dự kiến sẽ có kết quả vào cuối năm 2015. FDA cho biết họ sẽ tiếp tục cảnh báo này cho đến khi kết quả của cuộc thử nghiệm được công bố.

Tương tác với thuốc khác

Dựa trên các đặc điểm của varenicline và kinh nghiệm lâm sàng cho đến nay, không có tương tác dược động học đáng kể giữa varenicline và các thuốc khác.

Cimetidine đã được biết là làm tăng nồng độ varenicline trong huyết thanh khoảng 29%.

Khi sử dụng varenicline đồng thời với liệu pháp thay thế nicotine (NRT) qua da trong 12 ngày cho người hút thuốc, đã có báo cáo về tình trạng giảm huyết áp tâm thu trung bình đồng thời tăng tỷ lệ buồn nôn, nôn mửa, nhức đầu, chóng mặt, khó tiêu và mệt mỏi.

Lưu ý khi sử dụng Varenicline

Các thay đổi trong hành vi hoặc suy nghĩ, lo lắng, rối loạn tâm thần, thay đổi tâm trạng, hành vi hung hăng, trầm cảm, ý tưởng và hành vi tự sát đã được báo cáo ở những bệnh nhân cố gắng cai thuốc bằng varenicline. Bệnh nhân nên được theo dõi kỹ càng về các triệu chứng tâm thần và tình trạng tâm thần có sẵn. Nếu có các triệu chứng tâm thần nghiêm trọng xảy ra trong quá trình điều trị bằng varenicline, bệnh nhân nên ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức và tìm kiếm đánh giá lại điều trị từ bác sĩ.

Việc ngừng hút thuốc, có hoặc không có liệu pháp thay thế thuốc nicotine, có thể làm tăng khó chịu, cảm giác muốn hút thuốc, trầm cảm và/hoặc mất ngủ ở 3% bệnh nhân. Bác sĩ nên thông báo cho bệnh nhân về tình trạng này và xem xét giảm liều thuốc nếu cần.

Cần cân nhắc rủi ro so với lợi ích khi sử dụng varenicline ở những người hút thuốc mắc bệnh tim mạch. Bệnh nhân nên được hướng dẫn thông báo cho bác sĩ về bất kỳ triệu chứng tim mạch mới hoặc xấu đi ngay lập tức nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng của nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ.

Đã báo cáo về các phản ứng quá mẫn, bao gồm phù Quincke, ở những bệnh nhân được điều trị bằng varenicline, có các biểu hiện lâm sàng như sưng mặt, môi, lưỡi, cổ họng và các chi. Bệnh nhân gặp các triệu chứng này nên ngừng sử dụng varenicline và liên hệ với bác sĩ ngay lập tức.

Đã báo cáo về các phản ứng da hiếm nhưng nghiêm trọng (có thể gây nguy hiểm đến tính mạng), bao gồm Hội chứng Stevens-Johnson và ban đa dạng ở bệnh nhân sử dụng varenicline. Bệnh nhân nên ngừng sử dụng thuốc nếu có bất kỳ dấu hiệu phát ban hoặc phản ứng da nào và liên hệ với bác sĩ ngay lập tức.

Một vài nghiên cứu của Varenicline trong Y học

Tác dụng của Varenicline và Bupropion đối với việc cai thuốc lá

Mục tiêu: Một phân tích tổng hợp mạng (NMA) đã được thực hiện để điều tra tác động của varenicline (VAR), bupropion (BUP) và liệu pháp thay thế nicotin (NRT) đối với việc cai thuốc lá.

Phương pháp: Tám cơ sở dữ liệu đã được tìm kiếm vào tháng 5 năm 2021 và chỉ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) sử dụng varenicline, bupropion hoặc NRT (đơn lẻ hoặc kết hợp) để cai thuốc lá mới được đưa vào. Nguy cơ sai lệch trong các RCT bao gồm được đánh giá bằng công cụ Sổ tay Cochrane. Phần mềm Stata 15.1 đã được sử dụng để thực hiện NMA và chất lượng của bằng chứng được đánh giá bằng cách sử dụng Độ tin cậy trong phân tích tổng hợp mạng (CINeMA).

Kết quả: Hai mươi RCT liên quan đến 16.702 người hút thuốc đã được đưa vào. Rủi ro của kết quả sai lệch cho thấy 10 RCT được đánh giá là cao, ba RCT thấp và bảy RCT không rõ ràng. Tổng cộng có 21 cặp được so sánh dựa trên bảy biện pháp can thiệp.

NMA cho thấy, so với giả dược (PLA), sáu biện pháp can thiệp khác có hiệu quả đáng kể trong việc cai thuốc lá, trong đó VAR + BUP cho thấy hiệu quả tốt nhất trong tất cả các phương pháp điều trị (tỷ lệ chênh lệch (OR) = 6,08, khoảng tin cậy 95% (CI ) [3.47, 10.66]).

Hơn nữa, VAR + BUP vượt trội so với VAR + NRT (OR = 1,66, KTC 95% [1,07, 2,59]) và ba liệu pháp đơn trị liệu (VAR, BUP và NRT). Trong các liệu pháp đơn trị liệu, kết quả so sánh theo cặp của VAR, BUP và NRT không cho thấy sự khác biệt đáng kể.

Cuối cùng, bề mặt dưới giá trị đường cong xếp hạng tích lũy (SUCRA) chỉ ra rằng VAR + BUP có xác suất lớn nhất để trở thành biện pháp can thiệp tốt nhất.

Kết luận: Hiệu quả của riêng VAR, BUP và NRT làm tăng tỷ lệ cai thuốc lá tốt hơn so với giả dược, các can thiệp kết hợp tốt hơn so với đơn trị liệu và VAR kết hợp với các can thiệp khác có tác dụng cai thuốc lá tốt hơn.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Varenicline, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Guo, K., Wang, S., Shang, X., E, F., Hou, L., Li, J., Li, Y., Yang, K., & Li, X. (2022). The effect of Varenicline and Bupropion on smoking cessation: A network meta-analysis of 20 randomized controlled trials. Addictive behaviors, 131, 107329. https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2022.107329
3. Pubchem, Varenicline, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội