Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ularitide

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(4R,10S,16S,19S,22S,28S,31S,34S,37S,40S,49S,52R)-52-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-19-(3-amino-3-oxopropyl)-49-benzyl-28-[(2S)-butan-2-yl]-31,40-bis(3-carbamimidamidopropyl)-34-(carboxymethyl)-16-(hydroxymethyl)-22-methyl-10-(2-methylpropyl)-37-(2-methylsulfanylethyl)-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51-hexadecaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-hexadecazacyclotripentacontane-4-carbonyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid

Mã UNII

740Y5J48Z8

Mã CAS

118812-69-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 145 H 234 N 52 O 44 S 3

Phân tử lượng

3505.9

Cấu trúc phân tử

Ularitide là một dạng tổng hợp của urodilatin

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 60

Số liên kết hydro nhận: 54

Số liên kết có thể xoay: 88

Diện tích bề mặt tôpô: 1670 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 244

Các tính chất đặc trưng

Tỷ trọng riêng: 1.6 ± 0.1 g/cm 3

Độ tan trong nước: 0,15 mg/ml

Hằng số phân ly pKa: 12.68

Nguồn gốc

Ularitide là một dạng tổng hợp của urodilatin, một peptit lợi niệu tự nhiên của con người có liên quan đến việc điều chỉnh huyết áp, bài tiết nước và natri từ thận. Urodilatin được sản xuất ở thận và bài tiết vào nước tiểu, do đó tồn tại tự nhiên ở hàm lượng thấp trong hệ tuần hoàn máu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Urodilatin (URO) là một loại hormone làm tăng thải trừ natri bằng cách tăng lưu lượng máu đến thận. Hormone này được tiết ra để đáp ứng với sự gia tăng áp lực động mạch trung bình và sự gia tăng thể tích máu từ các tế bào của ống lượn xa và ống góp. Điều này có ý nghĩa quan trọng ở những bệnh nhân thiểu niệu, chẳng hạn như những người bị tổn thương thận cấp tính và suy thận mãn tính vì nó làm giảm creatinin huyết thanh và tăng lượng nước tiểu.

Ularitide kích thích guanylyl cyclase nội bào như miền nội bào của thụ thể natriuretic peptide A (NPR-A), enzyme xúc tác quá trình chuyển đổi GTP thành cGMP. Việc kích hoạt protein kinase phụ thuộc cGMP ức chế tái hấp thu natri thông qua kênh nhạy cảm với amiloride và hơn nữa dẫn đến giãn cơ trơn thông qua giảm nồng độ Ca 2+ nội bào. Do đó, ularitide là một chất điều hòa cận tiết nội thận của cân bằng nội môi natri và nước.

Ứng dụng trong y học

Ularitide hiện đang được nghiên cứu và phát triển như một phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh nhân suy tim mất bù cấp tính (ADHF). Khi được tiêm vào máu, ularitide gây lợi tiểu và bài tiết natri, cũng như giãn mạch.

Việc điều trị suy tim mất bù cấp tính (ADHF) không thay đổi nhiều trong hai thập kỷ qua. Các phương pháp điều trị hiện có có hiệu quả thay đổi và có thể liên quan đến kết quả bất lợi. Các đặc tính của peptid lợi tiểu bao gồm lợi tiểu, thải natri, giãn mạch, ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone và do đó được chọn trong điều trị ADHF.

Hai dạng natriuretic peptides hiện có sẵn để điều trị ADHF. Trong đó, urodilatin (INN: ularitide) đại diện cho một thành viên khác của họ natriuretic peptide với cấu trúc phân tử độc đáo có thể mang lại lợi ích khác biệt trong điều trị ADHF.

Các nghiên cứu giai đoạn II và thăm dò lâm sàng ban đầu đã chứng minh rằng ularitide có lợi ích về tim mạch và thận. Ularitide hiện đang được thử nghiệm trong nghiên cứu lâm sàng TRUE-AHF Giai đoạn III.

TRUE-AHF có các tính năng có thể khác khi so sánh với các nghiên cứu kết quả gần đây khác trong ADHF. Những khác biệt rõ ràng này nhằm mục đích tối đa hóa hiệu quả lâm sàng và giảm thiểu các tác dụng phụ tiềm ẩn của ularitide. Tuy nhiên, liệu cơ sở lý luận này có chuyển thành một kết quả tốt hơn hay không thì cần phải chờ đợi.

Dược động học

Đang được nghiên cứu trên lâm sàng

Độc tính ở người

Đang được nghiên cứu trên lâm sàng

Tính an toàn

Đang được nghiên cứu trên lâm sàng

Tương tác với thuốc khác

Thuốc	Tương tác
Leuprolide	Ularitide có thể làm tăng tỷ lệ bài tiết Leuprolide có thể dẫn đến mức huyết thanh thấp hơn và có khả năng giảm hiệu quả.
Goserelin	Ularitide có thể làm tăng tỷ lệ bài tiết của Goserelin có thể dẫn đến mức huyết thanh thấp hơn và có khả năng giảm hiệu quả.
Desmopressin	Ularitide có thể làm tăng tỷ lệ bài tiết Desmopressin có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh thấp hơn và có khả năng giảm hiệu quả.
Daptomycin	Ularitide có thể làm tăng tỷ lệ bài tiết Daptomycin có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh thấp hơn và có khả năng giảm hiệu quả.
Cyanocobalamin	Ularitide có thể làm tăng tỷ lệ bài tiết của Cyanocobalamin, có thể dẫn đến mức huyết thanh thấp hơn và có khả năng giảm hiệu quả.
Axit folic	Ularitide có thể làm tăng tỷ lệ bài tiết axit folic có thể dẫn đến mức huyết thanh thấp hơn và có khả năng giảm hiệu quả.
Pyridoxin	Ularitide có thể làm tăng tỷ lệ bài tiết của Pyridoxine có thể dẫn đến mức huyết thanh thấp hơn và có khả năng giảm hiệu quả.
Fluvoxamine	Ularitide có thể làm tăng tỷ lệ bài tiết Fluvoxamine có thể dẫn đến mức huyết thanh thấp hơn và có khả năng giảm hiệu quả.
Baclofen	Ularitide có thể làm tăng tỷ lệ bài tiết Baclofen có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh thấp hơn và có khả năng giảm hiệu quả.
Amphetamine	Ularitide có thể làm tăng tỷ lệ bài tiết Amphetamine có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh thấp hơn và có khả năng giảm hiệu quả.

Lưu ý khi sử dụng Ularitide

Đang được nghiên cứu trên lâm sàng

Một vài nghiên cứu của Ularitide trong Y học

Tác dụng thận của ularitide ở bệnh nhân suy tim mất bù

Cơ sở : Chức năng thận thường suy giảm ở bệnh nhân suy tim mất bù (DHF), và một yếu tố quyết định là giảm lưu lượng máu đến thận. Điều này một phần có thể là do cung lượng tim (CO) thấp, giảm áp suất động mạch trung bình (MAP) và tắc nghẽn tĩnh mạch. Tác động kết hợp của cả tắc nghẽn tĩnh mạch (tăng áp lực tâm nhĩ phải [RAP]) và MAP thấp được phản ánh bằng độ dốc giảm áp suất MAP-RAP.

Nghiên cứu này đã điều tra các tác động lên thận của ularitide, một phiên bản tổng hợp của urodilatin peptid natri lợi niệu thận ở bệnh nhân SXHD.

Phương pháp : Trong SIRIUS II, một thử nghiệm mù đôi giai đoạn II, 221 bệnh nhân nhập viện vì SXHD (khó thở khi nghỉ ngơi hoặc hoạt động tối thiểu, chỉ số tim <hoặc=2,5 L/phút mỗi mét vuông và áp lực động mạch phổi bít>hoặc=18 mm Hg) được chọn ngẫu nhiên để truyền ularitide trong 24 giờ (7,5, 15 hoặc 30 ng/kg mỗi phút) hoặc giả dược được thêm vào liệu pháp tiêu chuẩn.

Kết quả : Tốc độ lọc cầu thận ước tính, creatinine huyết thanh, độ thanh thải creatinine và nitơ urê máu (BUN) không bị suy giảm bởi ularitide trong suốt quá trình truyền và trong thời gian theo dõi 2 ngày. Vào lúc 24 giờ, ularitide 15 ng/kg mỗi phút làm giảm mức BUN (-4,07 +/- 12,30 so với -0,20 +/- 7,50 đối với giả dược, P < 0,05).

Ularitide ở mức 15 và 30 ng/kg mỗi phút CO tăng nhanh với tác dụng bền vững. Mặc dù ularitide 15 ng/kg mỗi phút duy trì độ dốc áp suất MAP-RAP, nhưng ularitide 30 ng/kg mỗi phút đã giảm MAP-RAP xuống -7,8 +/- 10,6 mm Hg so với -2,4 +/- 9,8 mm Hg đối với giả dược (P < .01, lúc 6 giờ).

Một mối tương quan nghịch đảo mạnh mẽ giữa các mức MAP-RAP và BUN (Corr = -0,50579, P = 0,00015) đã được quan sát thấy với ularitide 15 ng/kg mỗi phút.

Kết luận : Truyền ularitide đơn lẻ trong 24 giờ với tốc độ 15 ng/kg mỗi phút giúp bảo tồn chức năng thận ngắn hạn ở bệnh nhân SXHD có thể bằng cả việc tăng CO và duy trì chênh lệch áp suất MAP-RAP.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ularitide , truy cập ngày 10 tháng 4 năm 2023.
2. Lüss, H., Mitrovic, V., Seferovic, P. M., Simeunovic, D., Ristić, A. D., Moiseyev, V. S., Forssmann, W. G., Hamdy, A. M., & Meyer, M. (2008). Renal effects of ularitide in patients with decompensated heart failure. American heart journal, 155(6), 1012.e1–1012.e10128. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2008.02.011
3. Pubchem, Ularitide , truy cập ngày 10 tháng 4 năm 2023.