Danh pháp

Tên chung quốc tế

Terfenadine

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]butan-1-ol

Nhóm thuốc

Thuốc kháng histamin H1

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R06 – Thuốc kháng histamine để sử dụng toàn thân

R06A – Thuốc kháng histamine để sử dụng toàn thân

R06AX – Thuốc kháng histamine khác để sử dụng toàn thân

R06AX12 – Terfenadine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

7BA5G9Y06Q

Mã CAS

50679-08-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C32H41NO2

Phân tử lượng

471.7 g/mol

Cấu trúc phân tử

Terfenadin là một diarylmethane.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt tôpô: 43.7Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 35

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 147 °C

Điểm sôi: 626.8 ± 55.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0,0963mg / L (ở 25 °C)

Hằng số phân ly pKa: 9.02

Chu kì bán hủy: 3.5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 70%

Dạng bào chế

Viên nén: 60 mg, 120 mg.

Hỗn dịch: 6 mg/mL.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén chứa terfenadin cần được bảo quản trong hộp kín, ở nhiệt độ từ 15 đến 30°C và tránh tiếp xúc với nhiệt độ trên 40°C và độ ẩm.

Nguồn gốc

Terfenadin là một hợp chất được tổng hợp bởi các nhà hóa học tại Richardson–Merrell vào năm 1973, ban đầu được coi là một chất có tiềm năng làm thuốc an thần. Tuy nhiên, sau này đã phát hiện ra rằng terfenadin không có tác dụng như vậy do không thể vượt qua hàng rào máu não hoặc xâm nhập vào hệ thống thần kinh trung ương.

Nhà dược học Richard Kinsolve nhận thấy rằng terfenadin có cấu trúc tương tự với thuốc kháng histamine diphenhydramine. Do đó, terfenadin đã được thử nghiệm như một loại thuốc kháng histamine và được phát hiện là loại thuốc kháng histamine không có tác dụng an thần, trở thành loại thuốc đầu tiên trong nhóm này.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Terfenadin là một loại thuốc kháng histamine đối kháng thụ thể H1, có cấu trúc tương tự với astemizole và haloperidol, một thuốc chống loạn thần butyrophenone. Chất chuyển hóa hoạt động của terfenadin là fexofenadine.

Terfenadin cạnh tranh với histamin để gắn kết với các thụ thể H1 trong đường tiêu hóa, tử cung, mạch máu lớn và cơ phế quản. Sự gắn kết này ngăn chặn sự hình thành phù nề, bùng phát và ngứa do hoạt động của histamin. Tuy nhiên, do khó vượt qua hàng rào máu não, terfenadin có tác dụng ức chế thần kinh trung ương rất ít.

Ứng dụng trong y học

Terfenadine là một loại thuốc thuộc nhóm chất ức chế receptor histamine H1, được sử dụng trong lĩnh vực y học với nhiều ứng dụng quan trọng. Được phát triển vào những năm 1970 và đưa vào sử dụng từ những năm 1980, Terfenadine đã đạt được thành công lớn trong điều trị các bệnh liên quan đến mẫn cảm và phản ứng dị ứng.

Ứng dụng chính của Terfenadine là điều trị dị ứng mũi, chảy nước mũi, ngứa và hắt hơi. Loại thuốc này hoạt động bằng cách ngăn chặn sự tương tác của histamine với các receptor H1 trên các tế bào trong cơ thể. Điều này làm giảm triệu chứng dị ứng và cải thiện chất lượng cuộc sống của những người bị ảnh hưởng. Terfenadine được chứng minh là an toàn và có hiệu quả trong điều trị các triệu chứng này.

Ngoài ra, Terfenadine cũng có tác dụng làm giảm tình trạng viêm trong các bệnh lý đường hô hấp. Việc ức chế histamine giúp giảm phản ứng viêm, giảm đau và cải thiện chức năng hô hấp. Điều này rất hữu ích trong việc điều trị viêm mũi dị ứng, viêm xoang, viêm phế quản và hen suyễn.

Tuy nhiên, Terfenadine cũng có một số hạn chế và tương tác thuốc có thể xảy ra. Vào những năm 1990, đã được phát hiện rằng Terfenadine có khả năng gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng trên tim. Nếu được sử dụng với một số loại thuốc khác hoặc khi sử dụng ở liều cao, Terfenadine có thể gây ra nhịp tim bất thường, kéo dài khoảng QT và nguy cơ tử vong. Do đó, trong những năm sau đó, Terfenadine đã bị thay thế bởi các chất ức chế H1 thế hệ mới an toàn hơn.

Tuy đã không còn được sử dụng rộng rãi trong y học hiện đại, Terfenadine vẫn là một phát minh quan trọng trong lĩnh vực dị ứng và điều trị các bệnh liên quan đến histamine. Nó đã mở ra cánh cửa cho việc phát triển các loại thuốc khác có tác dụng tương tự nhưng an toàn hơn. Điều này chứng tỏ tầm quan trọng của nghiên cứu và phát triển thuốc trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống của con người.

Dược động học

Hấp thu

Dựa trên nghiên cứu sử dụng terfenadin có nhãn 14C để cân bằng khối lượng, ước tính rằng hấp thụ terfenadin qua đường uống ít nhất là 70%. Tuy có thể có một số ảnh hưởng của thực phẩm đến tỷ lệ hấp thụ, nhưng dường như không ảnh hưởng đến mức độ hấp thụ qua đường tiêu hóa của terfenadin.

Mặc dù ít nhất 70% liều terfenadin uống được hấp thụ nhanh chóng qua đường tiêu hóa sau khi uống, thuốc trải qua quá trình chuyển hóa đầu tiên rộng rãi (99%) ở gan và đường tiêu hóa. Một lượng tối thiểu (10 ng/mL hoặc ít hơn) của một liều thuốc uống xuất hiện trong tuần hoàn toàn thân không thay đổi ở những người khỏe mạnh.

Phân bố

Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương của terfenadin là 70%.

Chuyển hóa

Mặc dù cơ chế chính xác của quá trình chuyển hóa terfenadin chưa được xác định rõ, thuốc được chuyển hóa rộng rãi ở gan thông qua hệ thống enzyme microsome cytochrome P-450, bao gồm CYP3A4, và ở mức độ thấp hơn trong niêm mạc dạ dày qua quá trình chuyển hóa bởi CYP3A.

Quá trình này chủ yếu bao gồm oxy hóa nhóm methyl cuối cùng thành fexofenadine và N-dealkyl hóa chuỗi bên butanol được thay thế bằng dẫn xuất carbinol piperidine (alpha, alpha-diphenyl-4-piperidinemethanol). Một số lượng nhỏ các chất chuyển hóa khác cũng đã được phát hiện, nhưng cấu trúc chính xác của chúng chưa được làm sáng tỏ.

Thải trừ

Chu kỳ bán rã sinh học của terfenadine là 3.5 giờ.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Các tác dụng phụ thường gặp nhất được báo cáo với terfenadin là an thần (như buồn ngủ, mệt mỏi, buồn ngủ và mệt mỏi), và nhức đầu, xảy ra ở khoảng 5-16% bệnh nhân sử dụng thuốc. Các tác dụng phụ khác, ít phổ biến hơn đối với hệ thần kinh, bao gồm chóng mặt, hồi hộp và suy nhược. Cũng đã báo cáo về suy nhược tinh thần, lo lắng, khó chịu, kích động, hưng phấn, cảm giác ngất xỉu, cảm giác bồng bềnh, sợ chết, ngứa rần (ví dụ, tứ chi), mất ngủ, dị cảm, run, giảm khả năng tập trung, lú lẫn và ác mộng.

Khó chịu, rối loạn phối hợp và chóng mặt hiếm khi được báo cáo, và co giật và rối loạn co giật nặng cũng hiếm khi được báo cáo, thường liên quan đến quá liều thuốc.

Tính an toàn

Không có bằng chứng cho thấy khả năng gây ung thư ở chuột và chuột cống khi uống liều terfenadin lên đến 150 mg/kg mỗi ngày (gấp 63 lần liều khuyến cáo hàng ngày cho người) trong 18 tháng và 2 năm tương ứng. Mặc dù có sự xuất hiện của u xơ tuyến vú, u tuyến yên và các khối u khác ở chuột cống và u tuyến phổi và các khối u khác ở chuột trong các nghiên cứu này, số lượng và loại khối u này là những khối u thường gặp ở động vật trong chủng và độ tuổi được kiểm tra.

Sử dụng terfenadin liều uống 125 lần liều lượng khuyến cáo ở thỏ có liên quan đến sự chậm phát triển của thai nhi (bao gồm xương ức nhỏ và không hóa thạch). Tuy nhiên, kết quả này được xem là không rõ ràng do tần suất tương tự như quan sát được trong các nhóm đối chứng trong các nghiên cứu khác.

Tương tác với thuốc khác

Terfenadine có thể kéo dài khoảng QT và khoảng QT điều chỉnh theo tốc độ (QTc), và hiếm khi gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến tim mạch, bao gồm rối loạn nhịp tim (ví dụ nhịp nhanh thất, xoắn đỉnh), ngừng tim, đánh trống ngực, ngất và tử vong. Những tác dụng này đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng liều khuyến cáo của terfenadine đồng thời với ketoconazole.

Erythromycin và clarithromycin có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa của terfenadine. Ở một số người, việc sử dụng erythromycin và terfenadine cùng lúc dẫn đến tăng nồng độ terfenadine và fexofenadine trong huyết tương. Hiếm khi, việc sử dụng erythromycin và terfenadine cùng lúc có thể gây ngừng tim và tử vong. Do đó, terfenadine không được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân sử dụng clarithromycin, erythromycin hoặc troleandomycin.

Một số bằng chứng cho thấy mibefradil có thể làm thay đổi động học thuốc của terfenadine. Sự tăng nồng độ terfenadine trong huyết tương này có liên quan đến việc kéo dài khoảng QTc trung bình 12%. Vì kéo dài khoảng QTc có thể gây rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng và tử vong, việc sử dụng terfenadine và mibefradil cùng lúc là không được khuyến cáo.

Trong nghiên cứu in vitro, ritonavir đã được chứng minh có tác dụng ức chế quá trình chuyển hóa của terfenadine, tuy nhiên, tầm quan trọng lâm sàng của phát hiện này trong điều kiện thực tế vẫn chưa được biết rõ.

Lưu ý khi sử dụng Terfenadin

Cần hết sức thận trọng khi sử dụng thuốc Terfenadine đối với các đối tượng đặc biệt như trẻ em và người cao tuổi.

Hạn chế và tốt nhất là không sử dụng Terfenadine cho bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc bệnh tim mạch hoặc bệnh gan.

Cẩn thận khi sử dụng Terfenadine cho những trường hợp rối loạn hoặc mất cân bằng chất điện giải hoặc những trường hợp có tình trạng kéo dài khoảng QT trên ECG được xác định chính xác hoặc nghi ngờ.

Phụ nữ mang thai và phụ nữ cho con bú cần thận trọng. Việc sử dụng Terfenadine trong trường hợp này cần được đánh giá cẩn thận, đảm bảo rằng lợi ích điều trị cho mẹ vượt qua những rủi ro tiềm năng cho sức khỏe của thai nhi và trẻ sơ sinh.

Cẩn thận khi sử dụng Terfenadine cho người lái xe và người vận hành máy móc phức tạp. Mặc dù hiếm, nhưng đau đầu và chóng mặt có thể xảy ra ở một số người dùng Terfenadine, do đó cần thận trọng đối với những bệnh nhân yêu cầu sự tập trung cao khi lái xe hoặc vận hành máy móc phức tạp.

Một vài nghiên cứu của Terfenadin trong Y học

Sử dụng terfenadin và các thuốc chống chỉ định

Mục tiêu: Đánh giá những thay đổi trong việc sử dụng đồng thời các sản phẩm có chứa terfenadine và kháng sinh nhóm macrolide chống chỉ định (erythromycin, clarithromycin, troleandomycin) và thuốc chống nấm imidazole (ketoconazole, itraconazole) sau các báo cáo về tương tác thuốc-thuốc nghiêm trọng và những thay đổi trên nhãn sản phẩm.

Thiết kế: Đánh giá hồi cứu các yêu cầu dược phẩm trên máy vi tính.

Bối cảnh: Một công ty bảo hiểm sức khỏe lớn ở New England.

Bệnh nhân: Các thành viên chương trình sức khỏe có 1 hoặc nhiều yêu cầu thanh toán dược phẩm đối với các sản phẩm có chứa terfenadine trong khoảng thời gian từ tháng 1 năm 1990 đến tháng 6 năm 1994.

Đo lường kết quả chính: Trong số những người có yêu cầu thanh toán đối với terfenadine trong bất kỳ tháng nào, tỷ lệ phần trăm có đơn thuốc cho bất kỳ loại thuốc chống chỉ định nào được cấp phát vào cùng ngày với (“cấp phát cùng ngày”) hoặc có ngày điều trị trùng với ngày của ( “sử dụng chồng chéo”) một đơn thuốc cho terfenadine.

Kết quả: Việc sử dụng đồng thời terfenadin và các thuốc chống chỉ định đã giảm trong thời gian nghiên cứu. Tỷ lệ cấp phát trong ngày giảm 84% từ mức trung bình 2,5 trên 100 người nhận terfenadine vào năm 1990 xuống 0,4 trên 100 người trong 6 tháng đầu năm 1994, trong khi tỷ lệ sử dụng chồng chéo giảm 57% (từ 5,4 xuống 2,3 trên 100 người). Hầu hết các trường hợp liên quan đến erythromycin.

Kết luận: Mặc dù có sự sụt giảm đáng kể sau các báo cáo về tương tác thuốc-thuốc nghiêm trọng và những thay đổi trên nhãn sản phẩm, việc sử dụng đồng thời terfenadine với kháng sinh nhóm macrolide chống chỉ định và thuốc chống nấm imidazole vẫn tiếp tục xảy ra.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Terfenadin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Thompson, D., & Oster, G. (1996). Use of terfenadine and contraindicated drugs. JAMA, 275(17), 1339–1341.
3. Pubchem, Terfenadin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội