Danh pháp

Tên chung quốc tế

Sulindac

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[(3Z)-6-fluoro-2-methyl-3-[(4-methylsulfinylphenyl)methylidene]inden-1-yl]acetic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)

Mã ATC

M — Thuốc cho hệ cơ xương

M01 — Thuốc chống viêm và kháng khuẩn

M01A — Thuốc chống viêm và kháng khuẩn không steroid

M01AB — Dẫn xuất axit axetic và các chất liên quan

M01AB02 — Sulindac

Mã UNII

184SNS8VUH

Mã CAS

38194-50-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H17FO3S

Phân tử lượng

356.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Sulindac là một axit monocacboxylic là 1-benzylidene-1H-indene được thế ở các vị trí 2, 3 và 5 bởi metyl , cacboxymetyl và flo tương ứng, và trong đó nhóm phenyl của gốc benzylidene được thay thế ở vị trí para bởi một nhóm metylsulfinyl. Nó là tiền chất của sunfua tương ứng.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 73,6 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 183 °C

Độ hòa tan trong nước: 2,51e-02g/L

LogP: 3,42

Hằng số phân ly: pKa= 4.7

Cảm quan

Không có thông tin

Dạng bào chế

Viên nén sulindac hàm lượng 100 mg, 200 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Sulindac

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ phòng từ 15 đến 30oC. Trán ẩm ướt và để nơi cao ráo.

Nguồn gốc

Sulindac là một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) thuộc nhóm axit arylalkanoic được bán trên thị trường với tên Clinoril. Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1969 và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1976.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Sulindac, một tiền chất, bản thân nó không hoạt động. Tuy nhiên, khi đi vào cơ thể, nó được chuyển đổi thành liên hợp sulfate có hoạt tính sinh học, mạnh gấp 500 lần trong việc ức chế cyclo-oxygenase so với sulindac.

Về mặt hóa học, sulindac là indomethacin với nhóm methoxy được thay thế bằng flo và nhóm clo được thay thế bằng methylsulfinyl moiety. Trong các thí nghiệm, tác dụng dược lý của sulindac bằng một nửa so với indomethacin.

Trên lâm sàng, sulindac thể hiện tác dụng chống viêm và giảm đau tương tự như aspirin. Nó có độc tính thấp hơn so với indomethacin.

Cơ chế hoạt động chính xác của Sulindac vẫn chưa có nhiều tài liệu đầy đủ. Tác dụng chống viêm của thuốc này được cho là do khả năng ức chế cả COX-1 và COX-2 dẫn đến ức chế tổng hợp tuyến tiền liệt.

Tác dụng hạ sốt có thể là do tác động lên vùng dưới đồi, dẫn đến tăng lưu lượng máu ngoại vi, giãn mạch và sau đó là giúp hạ nhiệt độ.

Ứng dụng trong y học của Sulindac

Giống như các NSAID khác, Sulindac dùng trong điều trị các tình trạng viêm cấp tính hoặc mãn tính.

Sulindac, một tiền chất có nguồn gốc từ sulfinylindene, được chuyển đổi thành một NSAID hoạt động trong cơ thể. Cụ thể, tác nhân này được chuyển hóa bởi men gan thành sunfua được bài tiết qua mật và sau đó tái hấp thu từ ruột. Điều này được cho là giúp duy trì nồng độ trong máu ổn định với giảm tác dụng phụ đường tiêu hóa.

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sulindac tương đối ít gây kích ứng dạ dày hơn các NSAID khác, ngoại trừ các chất ức chế COX-2. Cơ chế chính xác của các đặc tính NSAID của nó vẫn chưa được biết, nhưng nó được cho là hoạt động trên cả hai enzyme COX-1 và COX-2, ức chế tổng hợp prostanoid.

Sulindac tương tác độc lập với COX, làm giảm sự phát triển của polyp và tổn thương tiền ung thư ở đại tràng, đặc biệt là liên quan đến polyp tuyến gia đình và có thể có các đặc tính chống ung thư khác.

Dược động học

Hấp thu

Quá trình hấp thụ không diễn ra hoàn toàn trong hệ tiêu hóa.

Phân bố

Sau khi chuyển hóa thành dạng sulfua có tác dụng mạnh hơn, sulindac đạt nồng độ cao nhất trong khoảng 5 giờ.

Sulindac phân bố rộng trong cơ thể và gắn kết với protein huyết tương ở mức 93-98%.

Chuyển hóa

Sulindac được chuyển hóa thành dạng sulfua (dạng có tác dụng) theo hướng thuận nghịch.

Cũng có một phần được oxy hóa thành dạng sulfone không có tác dụng (không thuận nghịch).

Thải trừ

Thời gian bán thải của sulindac từ 7-8 giờ và dạng sulfua chuyển hóa khoảng 16-18 giờ.

Khoảng 50% sulindac được thải qua nước tiểu chủ yếu dưới dạng sulfone và liên kết glucuronide. Phần còn lại được thải qua mật.

Độc tính của Sulindac

Độc tính cấp tính qua đường miệng (LD 50 ) ở chuột cống là 264 mg/kg.

Các trường hợp quá liều đã được báo cáo và hiếm khi xảy ra tử vong. Các dấu hiệu và triệu chứng sau đây có thể được quan sát thấy sau khi dùng quá liều: sững sờ, hôn mê, giảm lượng nước tiểu và hạ huyết áp.

Tương tác của Sulindac với thuốc khác

Tăng nguy cơ tác dụng phụ khi dùng chung với NSAID khác, bao gồm cả aspirin.

Sulindac có thể giảm tác dụng của thuốc hạ huyết áp và thuốc lợi tiểu.

Cùng lúc sử dụng sulindac với glycoside tim có thể làm trầm trọng thêm suy tim, làm giảm GFR (tỷ lệ lọc thận) và tăng nồng độ glycoside trong máu.

Sulindac có thể giảm khả năng thải trừ methotrexate và lithium.

Khi dùng sulindac cùng với cyclosporine, có nguy cơ tăng cao về nhiễm độc thận. Chức năng thận cần được theo dõi cẩn thận.

Sau khi sử dụng mifeprostone, không nên sử dụng NSAID trong vòng 8-12 ngày.

NSAID có thể tăng tác dụng của thuốc chống đông máu, do đó cần theo dõi cẩn thận.

Việc sử dụng sulindac đồng thời với kháng sinh Quinolone có thể tăng nguy cơ co giật.

Sử dụng sulindac cùng với thuốc chống kết tập tiểu cầu và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRIs), corticosteroid có thể tăng nguy cơ loét và xuất huyết tiêu hóa.

Khi sử dụng sulindac cùng với tacrolimus, có nguy cơ tăng cao về nhiễm độc thận.

Sulindac có thể tăng nồng độ huyết của probenecid.

Khi sử dụng sulindac cùng với diflunisal, có thể giảm nồng độ của sulindac trong máu.

Không khuyến khích sử dụng sulindac cùng với dimethyl sulfoxide, vì nó có thể làm giảm nồng độ của chất chuyển hóa sulfide trong huyết tương và gây ra bệnh thần kinh ngoại biên.

Sulindac khi dùng cùng với rượu có thể tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa.

Lưu ý khi dùng Sulindac

Lưu ý và thận trọng chung

Nguy cơ hình thành huyết khối:

Sulindac có thể tăng nguy cơ phát triển các biến chứng huyết khối tim mạch nghiêm trọng, bao gồm nhồi máu cơ tim và đột quỵ, có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ này có thể xảy ra ngay từ giai đoạn ban đầu của quá trình điều trị và có thể gia tăng theo thời gian sử dụng thuốc.

Không nên sử dụng sulindac cùng với các loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) khác.

Đối với người cao tuổi:

Tần suất phản ứng phụ liên quan đến NSAID, đặc biệt là chảy máu và thủng đường tiêu hóa, tăng lên ở những người cao tuổi. Sulindac chỉ nên được sử dụng khi cần thiết, với liều lượng thấp nhất có thể và trong thời gian ngắn nhất.

Về rối loạn hô hấp:

Cần thận trọng khi sử dụng sulindac cho những bệnh nhân có tiền sử hen phế quản hoặc bệnh lý hô hấp khác.

Đối với bệnh nhân suy tim, suy thận và rối loạn chức năng gan:

Nguy cơ phát triển tác dụng phụ cao hơn ở những người có tiền sử suy thận, suy tim, rối loạn chức năng gan, đồng thời sử dụng thuốc lợi tiểu và ở những người cao tuổi.

Sulindac không được khuyến nghị sử dụng cho những bệnh nhân có tiến triển bệnh thận. Nếu cần sử dụng, cần theo dõi chức năng thận một cách cẩn thận. Đối với những bệnh nhân có tiền sử sỏi thận, cần thận trọng.

Đối với bệnh nhân có tăng huyết áp không được kiểm soát, suy tim sung huyết, bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh động mạch ngoại biên và/hoặc bệnh mạch máu não, sulindac chỉ nên được sử dụng sau khi xem xét cẩn thận. Cần cân nhắc tương tự trước khi bắt đầu điều trị lâu dài cho những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch, chẳng hạn như tăng huyết áp, tăng lipid máu, tiểu đường, và hút thuốc.

Về xuất huyết tiêu hóa, loét và thủng:

Nguy cơ chảy máu, loét hoặc thủng tiêu hóa cao hơn khi sử dụng liều NSAID cao, đặc biệt đối với những bệnh nhân có tiền sử loét, đặc biệt nếu đã từng có xuất huyết hoặc thủng tiêu hóa, và đối với những người già. Những bệnh nhân này nên bắt đầu điều trị bằng liều thấp nhất có thể. Cần xem xét biện pháp phòng ngừa và cẩn trọng đối với những bệnh nhân cần dùng aspirin liều thấp đồng thời hoặc các loại thuốc khác có khả năng tăng nguy cơ loét tiêu hóa.

Những bệnh nhân có tiền sử bệnh tiêu hóa, đặc biệt là người già, nên báo ngay cho bác sĩ nếu có bất kỳ triệu chứng tiêu hóa bất thường nào (đặc biệt là xuất huyết tiêu hóa) trong giai đoạn đầu điều trị.

Khi xuất huyết tiêu hóa hoặc loét xảy ra ở những bệnh nhân sử dụng sulindac, cần ngừng điều trị.

Đối với bệnh nhân bị lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và rối loạn mô liên kết hỗn hợp, có thể tăng nguy cơ viêm màng não vô trùng.

Có thể xảy ra phản ứng nghiêm trọng trên da, có thể gây tử vong, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc, tuy rất hiếm khi xảy ra do sử dụng NSAID. Nguy cơ cao nhất xảy ra trong giai đoạn đầu của quá trình điều trị (tháng đầu). Nên ngừng sử dụng sulindac nếu xuất hiện phát ban da, tổn thương niêm mạc hoặc bất kỳ dấu hiệu quá mẫn nào khác.

Sulindac chứa lactose trong thành phần tá dược, nên người bệnh có vấn đề di truyền hiếm gặp không thể tiêu hóa galactose, lactose hoặc không hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng thuốc này.

Lưu ý đối với phụ nữ mang thai

Có báo cáo về một số trường hợp dị tật bẩm sinh, tuy nhiên, tần số xảy ra thấp và chưa được xác định rõ ràng.

Sulindac có ảnh hưởng đến hệ tim mạch của thai nhi (đóng ống động mạch sớm). Chất này không được khuyến cáo sử dụng trong 3 tháng cuối thai kỳ. Nó cũng có thể làm chậm quá trình chuyển dạ và tăng thời gian chảy máu cho cả mẹ và thai nhi.

Không nên sử dụng NSAID trong hai ba tháng đầu của thai kỳ hoặc trong giai đoạn chuyển dạ, trừ khi lợi ích cho thai phụ vượt qua nguy cơ bất lợi đối với thai nhi.

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyến nghị rằng các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên hạn chế việc kê đơn NSAID từ tuần thứ 20 đến 30 của thai kỳ và tránh kê đơn sau tuần thứ 30 của thai kỳ.

Lưu ý đối với khả năng sinh sản

Sulindac có thể làm giảm khả năng sinh sản ở phụ nữ. Do đó, nên cân nhắc không sử dụng sulindac đối với bệnh nhân gặp khó khăn trong việc thụ tinh hoặc đang điều trị vô sinh.

Lưu ý đối với phụ nữ đang cho con bú

Sulindac có mức độ truyền vào sữa mẹ không đáng kể, tuy nhiên, không khuyến cáo sử dụng sulindac trong thời gian cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Sulindac có thể ra một số tác dụng phụ như gây chóng mặt, mệt mỏi, buồn ngủ và rối loạn thị giác. Cần cân nhắc về thời gian sử dụng thuốc đối với nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Sulindac trong Y học

Sulindac cải thiện độ cứng và chất lượng cuộc sống ở phụ nữ dùng thuốc ức chế Aromatase để điều trị ung thư vú

Mục đích: Để kiểm tra lợi ích của sulindac trong việc giảm các triệu chứng cơ xương (MSS) ở những bệnh nhân ổn định với thuốc ức chế aromatase (AI).

Phương pháp: Sulindac được đánh giá ở liều 150mg hai lần mỗi ngày về tác dụng đối với MSS vào các tháng thứ 3, 6, 9 và 12 ở 50 phụ nữ sau mãn kinh ổn định bằng liệu pháp AI trong thời gian trung bình là 12,5 tháng đối với bệnh ung thư vú dương tính với thụ thể hormone. Một nhóm riêng biệt, không ngẫu nhiên gồm 50 bệnh nhân tương tự đã được quan sát về sự thay đổi MSS trong 12 tháng. Mức độ nghiêm trọng của MSS được đánh giá bằng cách sử dụng Chỉ số Viêm xương khớp (WOMAC) của Đại học Western Ontario và McMaster và Biểu mẫu ngắn kiểm kê cơn đau ngắn (BPI-SF). Đánh giá chức năng của hình thức điều trị ung thư tổng quát (FACT-G) đo lường chất lượng cuộc sống (QOL). Thay đổi về MSS và QOL theo thời gian được đánh giá trong từng nhóm bằng cách sử dụng các mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính.

Kết quả: Cứng, không đau, là phàn nàn chính lúc ban đầu. Sau 12 tháng, bệnh nhân sulindac báo cáo giảm (cải thiện) trung bình (95% CI) Tổng điểm WOMAC [- 5,85 (- 9,73, – 1,96)] và đau WOMAC [- 5,40 (- 10,64, – 0,18)], Độ cứng [- 9,53 (- 14,98, – 4,08)] và Chức năng thể chất [- 5,61 (- 9,62, – 1,60)] phạm vi phụ, nhưng không phải là cơn đau tồi tệ nhất của BPI-SF. Trong số những bệnh nhân sulindac có mức độ MSS ban đầu cao hơn, 35% cải thiện ≥ 50% về Tổng điểm WOMAC và Tổng điểm FACT-G [6,18 (2,08, 10,27); P = 0,003]. Đối với nhóm quan sát, MSS và QOL không cải thiện trong 12 tháng, ngay cả trong số những người có mức độ MSS cơ bản cao hơn.

Kết luận: Sulindac có thể làm giảm MSS ở bệnh nhân AI, đặc biệt là chức năng thể chất và tình trạng cứng khớp. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát sẽ đánh giá thêm NSAID về tuân thủ AI-MSS và AI.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Sulindac , truy cập ngày 01/06/2023.
2. Pubchem, Sulindac, truy cập ngày 01/06/2023.
3. Martinez, J. A., Wertheim, B. C., Roe, D. J., Chalasani, P., Cohen, J., Baer, L., … & Thompson, P. A. (2022). Sulindac Improves Stiffness and Quality of Life in Women Taking Aromatase Inhibitors for Breast Cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 192(1), 113-122.