Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pindolol

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(1H-indol-4-yloxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn beta

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C07 – Thuốc chẹn beta

C07A – Thuốc chẹn beta

C07AA – Chất ức chế beta, không chọn lọc

C07AA03 – Pindolol

Mã UNII

BJ4HF6IU1D

Mã CAS

13523-86-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H20N2O2

Phân tử lượng

248,32 g/mol

Cấu trúc phân tử

Pindolol là một dẫn xuất của nhóm indol, là dẫn xuất 2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl ether của 1H-indol-4-ol

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 57,3 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 18

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 171 °C

Điểm sôi: 457.1 ± 35.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: >37,2 [ug/mL] (pH 7,4)

Hằng số phân ly pKa: 9,25

Chu kì bán hủy: 3 – 4 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 40%

Dạng bào chế

Viên nén: 5 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Pindolol nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, ở một nơi khô ráo và tránh ánh sáng mặt trời trực tiếp. Đảm bảo rằng nắp chai được đậy kín sau khi sử dụng. Nên lưu ý rằng pindolol không nên được lưu trữ ở nhiệt độ cao hơn 30°C (86°F). Vì vậy, tránh để thuốc trong những nơi có nhiệt độ cao, chẳng hạn như trong xe hơi vào mùa hè.

Pindolol nên được bảo quản ở nơi khô ráo. Tránh tiếp xúc với độ ẩm cao, ví dụ như nhà tắm, nhà bếp hoặc những nơi có hơi ẩm cao.

Nguồn gốc

Pindolol là một loại thuốc thuộc nhóm chẹn beta (beta-blocker). Nó được tổng hợp và đưa vào sử dụng lần đầu tiên vào những năm 1960 bởi các nhà nghiên cứu tại công ty dược phẩm tên là Sandoz (nay là một phần của Novartis). Nguyên liệu ban đầu để tổng hợp pindolol là các hợp chất hóa học khác, và quá trình nghiên cứu và phát triển đã tạo ra dạng phân tử cuối cùng của pindolol.

Từ khi được phát hiện, pindolol đã trải qua nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn trong điều trị các bệnh lý tim mạch và tăng huyết áp. Nó đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị nhiều tình trạng bệnh lý và đã được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Pindolol là thuốc chẹn beta không chọn lọc được chỉ định trong điều trị tăng huyết áp và dự phòng đau thắt ngực. Nó có thời gian tác dụng ngắn vì được dùng hai lần mỗi ngày và khoảng thời gian điều trị rộng vì liều có thể dao động từ 10-60 mg/ngày.

Adrenoceptor beta-1 là một thụ thể kết hợp với G-protein. Tính chủ vận của thụ thể giao cảm beta-1 cho phép tiểu đơn vị Gs điều chỉnh tăng adenylyl cyclase, chuyển ATP thành AMP vòng (cAMP).

Nồng độ cAMP tăng sẽ kích hoạt kinase A phụ thuộc cAMP, phosphoryl hóa các kênh canxi, tăng canxi nội bào, tăng trao đổi canxi qua mạng lưới cơ tương và tăng co bóp cơ tim.

Kinase A phụ thuộc cAMP cũng phosphoryl hóa chuỗi nhẹ myosin, làm tăng khả năng co bóp của cơ trơn. Tăng co bóp cơ trơn ở thận giải phóng renin.

Pindolol là thuốc chẹn beta không chọn lọc. Chặn các thụ thể adrenergic beta-1 trong tim dẫn đến giảm nhịp tim và huyết áp. Bằng cách ngăn chặn các thụ thể beta-1 trong bộ máy cạnh cầu thận, pindolol ức chế giải phóng renin, chất ức chế giải phóng angiotensin II và aldosterone. Giảm angiotensin II ức chế co mạch và giảm aldosterone ức chế giữ nước.

Beta-2 adrenoceptors nằm trong thận và mạch máu ngoại vi sử dụng một cơ chế tương tự để kích hoạt cAMP-phụ thuộc kinase A để tăng co bóp cơ trơn. Chặn beta-2 adrenoceptor làm giãn cơ trơn, dẫn đến giãn mạch.

Ứng dụng trong y học

Pindolol là một loại thuốc beta-blocker có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực y học. Với khả năng chẹn receptor beta-adrenergic, pindolol đã được sử dụng trong điều trị và quản lý nhiều tình trạng bệnh lý, đặc biệt là các vấn đề liên quan đến tim mạch và tăng huyết áp.

Một trong những ứng dụng quan trọng của pindolol là trong điều trị tăng huyết áp. Thuốc này giúp giảm áp lực trong mạch máu bằng cách chẹn tác động của hormone epinephrine và norepinephrine lên các receptor beta trong hệ thống cơ tim và mạch máu. Kết quả là tim co bóp yếu hơn và ít mệt mỏi, dẫn đến sự giảm áp lực trong mạch máu và hạ huyết áp. Điều này làm giảm nguy cơ các biến chứng liên quan đến tăng huyết áp như tai biến, đột quỵ và bệnh tim.

Pindolol cũng được sử dụng trong điều trị bệnh tim mạch. Bằng cách chẹn tác động của các hormone adrenergic, thuốc này làm giảm tốc độ và lực co bóp của tim, giúp làm giảm áp lực trong mạch máu và cung cấp oxy cho tim mạch tốt hơn. Điều này có thể giúp kiểm soát nhịp tim không đều như nhịp tim nhanh, giúp tăng khả năng sống sót sau một cơn đau tim và giảm nguy cơ biến chứng tim mạch.

Ngoài ra, pindolol còn có ứng dụng trong điều trị rối loạn lo âu và rối loạn tâm lý khác. Thuốc này có tác dụng như một chất chẹn thụ thể beta có hoạt tính chọn lọc, có khả năng kích hoạt các thụ thể beta-adrenergic một cách đồng thời. Điều này tạo ra một phản ứng chống lo âu và tác động ổn định đến tâm trạng, có thể giúp giảm triệu chứng lo âu và cải thiện trạng thái tâm lý tổng quát của bệnh nhân.

Một khía cạnh ứng dụng khác của pindolol đáng chú ý là khả năng tương tác với các loại thuốc khác. Pindolol có thể được sử dụng cùng với các thuốc khác để tăng hiệu quả của chúng trong điều trị tình trạng bệnh lý như loạn nhịp tim không đều. Sự kết hợp với các thuốc khác có thể mang lại lợi ích lớn hơn và tạo ra một phương pháp điều trị tổng thể tốt hơn.

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng đường uống trung bình của pindolol là 87-92%. Một liều uống 5 mg đạt Cmax là 33,1 ± 5,2 ng/mL, với Tmax là 1-2 giờ.

Phân bố

Thể tích phân bố của pindolol xấp xỉ 2-3 L/kg. Pindolol liên kết 40% với protein trong huyết tương. Pindolol chủ yếu liên kết mạnh hơn với glycoprotein axit alpha-1 so với albumin huyết thanh.

Chuyển hóa

30-40% liều pindolol không được chuyển hóa. Phần còn lại được hydroxyl hóa và sau đó trải qua quá trình glucuronid hóa hoặc liên hợp sulfat.

Thải trừ

80% liều uống được thải trừ qua nước tiểu, với 25-40% liều dưới dạng hợp chất gốc không đổi. 6-9% liều tiêm tĩnh mạch được thải trừ qua phân. Nhìn chung, 60-65% liều dùng được thải trừ dưới dạng các chất chuyển hóa glucuronide và sulfat.

Thời gian bán hủy của pindolol thay đổi từ 3-4 giờ nhưng có thể lên tới 30 giờ ở bệnh nhân xơ gan.

Ở những bệnh nhân khỏe mạnh khác, độ thanh thải toàn thân của pindolol là 400-500 mL/phút. Ở bệnh nhân xơ gan, độ thanh thải của pindolol thay đổi từ 50-300 mL/phút.

Phương pháp sản xuất

Phương pháp sản xuất pindolol trong công nghiệp dược phẩm thông thường bao gồm các bước chính sau:

Nguyên liệu: Các nguyên liệu cần thiết để sản xuất pindolol gồm có 1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (thường được tổng hợp từ dimethylamine và acrylonitrile) và (±)-3-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phthalimide (còn được gọi là phthalimidoisopropyloxy-3-amino-2-hydroxypropane hoặc PIPHP).

Bước tổng hợp chính: Quá trình tổng hợp pindolol diễn ra thông qua các phản ứng hóa học. Các bước chính bao gồm:

• a. Bước thế hydroxy: Trong bước này, PIPHP tham gia phản ứng thế với 1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline để tạo thành pindolol. Quá trình này có thể được thực hiện bằng cách sử dụng các chất xúc tác và điều kiện phản ứng cụ thể.
• b. Bước tách phthalimide: Sau khi bước thế hydroxy xảy ra, cần tách phthalimide ra khỏi sản phẩm. Điều này thường được thực hiện bằng cách xử lý pindolol với dung dịch axit để tách phthalimide và tạo thành pindolol chất lượng cao.

Tinh chế và gia công: Sau khi quá trình tổng hợp hoàn thành, pindolol thu được có thể được tinh chế và gia công để đảm bảo chất lượng và hiệu quả. Điều này bao gồm các bước như kết tinh, lọc, sấy khô và đóng gói theo quy trình sản xuất dược phẩm chuẩn.

Độc tính ở người

Pindolol là một loại thuốc được sử dụng phổ biến trong điều trị tăng huyết áp và các vấn đề tim mạch. Tuy nhiên, như với mọi loại thuốc, pindolol cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ và có mức độ độc tính khác nhau đối với mỗi người. Dưới đây là một số tác dụng phụ và mức độ độc tính có thể xảy ra khi sử dụng pindolol:

Tác dụng phụ thường gặp: Một số tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng pindolol bao gồm mệt mỏi, buồn ngủ, chóng mặt, đau đầu, hoa mắt, rối loạn tiêu hóa (như buồn nôn, tiêu chảy, táo bón), và các vấn đề về tiểu tiện.

Tác dụng phụ trên hệ tim mạch: Pindolol là một thuốc chẹn beta, do đó nó có thể ảnh hưởng đến hệ tim mạch. Một số tác dụng phụ trên hệ tim mạch có thể bao gồm nhịp tim không đều, nhịp tim chậm, tăng nguy cơ đau thắt ngực (đặc biệt đối với những người có bệnh lý tim), và giảm tác động cảm giác tim đập.

Tác dụng phụ trên hệ thần kinh: Pindolol có thể gây ra một số tác dụng phụ trên hệ thần kinh như lo âu, rối loạn giấc ngủ, giảm ham muốn tình dục và tăng khả năng đau đớn trong trường hợp bị cơn đau tim.

Tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa: Một số tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa có thể bao gồm khó tiêu, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy hoặc táo bón.

Tác dụng phụ trên hệ hô hấp: Pindolol có thể gây ra một số tác dụng phụ trên hệ hô hấp như nghẹt mũi, viêm họng và ho.

Ngoài ra, bệnh nhân bị quá liều có thể bị nhịp tim chậm quá mức, suy tim, hạ huyết áp và co thắt phế quản.

Tính an toàn

An toàn và hiệu quả của pindolol ở trẻ em chưa được thiết lập.

Khi sử dụng bất kỳ loại thuốc nào trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là thuốc có tác động đến hệ thống tim mạch như pindolol, việc đánh giá tính an toàn cho phụ nữ mang thai là rất quan trọng. Tuy nhiên, thông tin về tác động của pindolol đối với thai nhi là hạn chế và chưa có nghiên cứu đầy đủ để đưa ra kết luận chính xác về tính an toàn của thuốc này trong thai kỳ.

Dữ liệu hiện có cho thấy rằng pindolol có thể vượt qua hàng rào bảo vệ của nhau thai và chuyển sang nước ối, có thể ảnh hưởng đến thai nhi. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy tác dụng phụ như tăng tỷ lệ sảy thai, tăng cân chậm, và tác động đến hệ tim mạch của thai nhi khi được tiếp xúc với pindolol.

Tuy nhiên, quyết định sử dụng pindolol trong thai kỳ phải dựa trên mức độ cần thiết và đánh giá cẩn thận của bác sĩ. Trong một số trường hợp, khi lợi ích dự kiến vượt trội hơn so với nguy cơ tiềm ẩn, bác sĩ có thể xem xét sử dụng pindolol trong thai kỳ. Tuy nhiên, điều quan trọng là cần có sự theo dõi và giám sát kỹ lưỡng từ phía bác sĩ để đảm bảo an toàn cho thai nhi và phụ nữ mang thai.

Thông tin hạn chế chỉ ra rằng pindolol được bài tiết vào sữa với một lượng thấp. Nó cũng có thời gian bán hủy ngắn và chỉ bài tiết qua thận ở mức độ vừa phải, vì vậy nó sẽ không gây ra bất kỳ tác dụng phụ nào ở trẻ bú mẹ, đặc biệt nếu trẻ lớn hơn 2 tháng.

Tương tác với thuốc khác

Dùng đồng thời pindolol với reserpine có thể làm tăng tỷ lệ hạ huyết áp và nhịp tim chậm so với khi dùng pindolol đơn độc, do hoạt tính làm suy giảm catecholamine của reserpine.

Pindolol cũng là chất phụ gia và có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của các thuốc hạ huyết áp khác (ví dụ, hydralazine, hydrochlorothiazide).

Nồng độ digoxin huyết thanh giảm nhẹ thoáng qua đã xảy ra khi sử dụng đồng thời pindolol và digoxin; tuy nhiên, hiệu ứng này không được coi là quan trọng về mặt lâm sàng.

Pindolol đã được chứng minh là làm tăng nồng độ thioridazine trong huyết thanh khi dùng đồng thời cả hai loại thuốc này. Mức pindolol cũng có thể được tăng lên với sự kết hợp này.

Lưu ý khi sử dụng Pindolol

Vì các chất chẹn beta-adrenergic có thể ức chế sự giãn phế quản do catecholamine nội sinh tạo ra, nên các thuốc này thường không được sử dụng cho những bệnh nhân mắc bệnh co thắt phế quản.

Nên thận trọng khi sử dụng pindolol ở bệnh nhân đái tháo đường vì thuốc chẹn beta-adrenergic có thể che dấu nhịp tim nhanh liên quan đến hạ đường huyết.

Khi ngừng điều trị, liều lượng nên giảm dần trong khoảng thời gian từ 1 đến 2 tuần.

Pindolol nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân trải qua cuộc phẫu thuật lớn liên quan đến gây mê toàn thân.

Pindolol nên được sử dụng thận trọng và giảm liều ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.

Thận trọng khi sử dụng pindolol cho bệnh nhân cường giáp, vì các thuốc chẹn beta-adrenergic có thể che dấu nhịp tim nhanh liên quan đến bệnh cường giáp.

Một vài nghiên cứu của Pindolol trong Y học

Hiệu quả của pindolol cộng với thuốc ức chế hấp thu serotonin trong trầm cảm

Bối cảnh: Các kết quả mâu thuẫn về hiệu quả của pindolol liên quan đến các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) trong bệnh trầm cảm đã được công bố và không có đánh giá trước đây nào đưa ra con số tổng thể về hiệu quả của nó.

Nghiên cứu này nhằm mục đích xem xét hiệu quả và khả năng dung nạp của pindolol cộng với SSRI trong bệnh trầm cảm.

Phương pháp: Phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) so sánh pindolol cộng với SSRI với giả dược cộng với SSRI.

Kết quả: Chín RCT đáp ứng các tiêu chí thu nhận. Kết quả ủng hộ pindolol ở thời điểm 2 tuần (N=5; OR=2,8; KTC 95% 1,4-5,7), nhưng không ủng hộ ở thời điểm 4 đến 6 tuần (N=7; OR=1,4; KTC 95% 0,8-2,7).

Kết quả cho các nghiên cứu kết quả ban đầu là mạnh mẽ để phân tích độ nhạy. Cần thêm 19 nghiên cứu nữa, lấy trung bình các kết quả không có giá trị, để thay đổi xác suất tổng thể (P=0,0001) thành một con số không có ý nghĩa.

Kết luận: Pindolol dường như đẩy nhanh đáp ứng với SSRI ở bệnh nhân trầm cảm với một khoảng thời gian giới hạn trong những tuần điều trị đầu tiên.

Tài liệu tham khảo

1. Ballesteros J, Callado LF. Effectiveness of pindolol plus serotonin uptake inhibitors in depression: a meta-analysis of early and late outcomes from randomised controlled trials. J Affect Disord. 2004 Apr;79(1-3):137-47. doi: 10.1016/S0165-0327(02)00404-4. PMID: 15023488.
2. Drugbank, Pindolol, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. Pubchem, Pindolol, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội