Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Omecamtiv mecarbil

Tên danh pháp theo IUPAC

methyl 4-[[2-fluoro-3-[(6-methylpyridin-3-yl)carbamoylamino]phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate

Nhóm thuốc

Nhóm thuốc kích hoạt chọn lọc myosin cơ tim

Mã UNII

2M19539ERK

Mã CAS

873697-71-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H24FN5O3

Phân tử lượng

401.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Trong cấu trúc của Omecamtiv mecarbil có chứa nhóm urê

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 86.8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Nguồn gốc

Omecamtiv mecarbil ( INN ), trước đây được gọi là CK-1827452 , là một chất kích hoạt myosin đặc hiệu cho tim . Nó đang được nghiên cứu về vai trò tiềm năng trong điều trị suy tim tâm thu thất trái.

Omecamtiv mecarbil đã được đề xuất là một lựa chọn mới tiềm năng cho bệnh suy tim.

Vào tháng 5 năm 2020, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp chỉ định theo dõi nhanh cho omecamtiv mecarbil.

Tuy nhiên, cơ quan này đã làm theo lời khuyên của Ủy ban Tư vấn Thuốc tim mạch và Thận khi cho rằng lợi ích của omecamtiv mecarbil không lớn hơn rủi ro trong điều trị suy tim với phân suất tống máu giảm (HFrEF).

Do đó, tới nay, omecamtiv mecarbil chưa được cấp phép cho điều trị suy tim, tuy nhiên trong tương lai thuốc này có thể được cân nhắc, bổ sung thêm vào phác đồ chuẩn trong điều trị suy tim.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Omecamtiv mecarbil là một chất kích hoạt myosin tim. Thuốc cải thiện co bóp cơ tim thông qua liên kết chọn lọc với myosin tim và tăng số lượng đầu sợi myosin liên kết với sợi actin.

Các tế bào cơ tim co bóp thông qua một chu kỳ bắc cầu giữa các sợi cơ , actin và myosin. Năng lượng hóa học ở dạng ATP được chuyển đổi thành năng lượng cơ học cho phép myosin liên kết mạnh với actin và tạo ra một đột quỵ mạnh dẫn đến sự rút ngắn/co lại của sarcomere . Omecamtiv mecarbil nhắm mục tiêu cụ thể và kích hoạt ATPase cơ tim và cải thiện việc sử dụng năng lượng. Điều này giúp tăng cường sự hình thành và thời gian tạo cầu nối myosin hiệu quả, trong khi vận tốc co cơ vẫn giữ nguyên. Cụ thể, nó làm tăng tỷ lệ phốt phát giải phóng khỏi myosin bằng cách ổn định trạng thái tiền kích hoạt và giải phóng phốt phát, do đó đẩy nhanh bước xác định tốc độ của chu trình bắc cầu, đó là sự chuyển tiếp của phức hợp actin-myosin từ liên kết yếu sang liên kết mạnh tình trạng. Hơn nữa, một khi myosin được liên kết với actin, nó sẽ liên kết lâu hơn đáng kể với sự có mặt của omecamtiv mecarbil. Sự kết hợp giữa tăng và kéo dài quá trình hình thành cầu nối chéo kéo dài thời gian co bóp cơ tim. Do đó, kết quả lâm sàng tổng thể của omecamtiv mecarbil là tăng thời gian tống máu tâm thu và phân suất tống máu tâm thu thất trái.

Nhịp tim giảm nhẹ trong khi mức tiêu thụ oxy của cơ tim không bị ảnh hưởng. Cung lượng tim tăng lên không phụ thuộc vào nồng độ canxi và cAMP nội bào. Do đó, omecamtiv mecarbil cải thiện chức năng tâm thu bằng cách tăng thời gian tống máu tâm thu và thể tích nhát bóp, mà không tiêu tốn thêm năng lượng ATP, oxy hoặc làm thay đổi nồng độ canxi nội bào gây ra sự cải thiện tổng thể về hiệu quả của tim.

Các nghiên cứu thực nghiệm trên chuột và chó đã chứng minh hiệu quả và cơ chế tác dụng của omecamtiv mecarbil. Các nghiên cứu lâm sàng hiện tại trên người cho thấy có mối quan hệ tuyến tính trực tiếp giữa liều lượng và thời gian tống máu tâm thu. Các tác dụng phụ thuộc vào liều lượng vẫn tồn tại trong toàn bộ thử nghiệm, cho thấy rằng quá trình giải mẫn cảm không xảy ra. Liều dung nạp tối đa được ghi nhận là truyền 0,5 mg/kg/giờ. Các tác dụng phụ, chẳng hạn như thiếu máu cục bộ, chỉ thấy ở liều vượt quá mức này, do kéo dài quá mức thời gian tống máu tâm thu. Do đó, do cơ chế kích hoạt myosin tim độc đáo, omecamtiv mecarbil có thể cải thiện chức năng tim một cách an toàn với liều dung nạp.

Omecamtiv mecarbil làm giảm hiệu quả các triệu chứng và nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân suy tim tâm thu. Nó cải thiện hoạt động của tim trong các nghiên cứu ngắn hạn; tuy nhiên, trong khi thuốc làm giảm 8% nguy cơ nhập viện hoặc chăm sóc khẩn cấp khác cho bệnh suy tim ở những bệnh nhân có nguy cơ cao trong thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn III GALACTIC -HF, những bệnh nhân dùng thuốc không sống được lâu hơn.

Ứng dụng trong y học của Omecamtiv mecarbil

Omecamtiv mecarbil (OM) là chất kích hoạt myosin tim đầu tiên trong nhóm làm tăng khả năng co bóp của tim thông qua liên kết đặc biệt với miền xúc tác S1 của myosin tim.

Thông thường, liên kết giữa myosin-adenosine triphosphate (ATP) và các sợi actin yếu, cho đến khi xảy ra quá trình thủy phân ATP thành adenosine diphosphate (ADP) và phosphate vô cơ (Pi). Sau đó, Pi sau đó được giải phóng khỏi myosin. Phức hợp myosin-ADP còn lại sau đó vẫn gắn chặt vào actin trong một phức hợp tạo lực rất ổn định.

Sự phân ly chậm của nó xảy ra khi phân tử ATP liên kết với myosin gây ra sự thay đổi về hình dạng. Do đó, quá trình thủy phân ATP thành ADP-Pi và do đó, sự giải phóng Pi từ myosin thể hiện sự chuyển đổi từ trạng thái liên kết yếu với actin sang trạng thái liên kết mạnh với actin . Quá trình chuyển đổi này là một bước giới hạn tốc độ trong toàn bộ chu trình ATPase actin-myosin .

Thông qua kích hoạt myosin của tim, OM tạo ra những thay đổi về hình dạng làm tăng tốc độ thủy phân ATP, gây ra sự giải phóng Pi và đẩy nhanh tốc độ chuyển đổi từ trạng thái liên kết yếu sang trạng thái tạo lực liên kết chắc chắn. Về mặt sinh lý, chỉ có khoảng 10-30% tổng số đầu myosin của tim tương tác với các sợi actin . OM làm tăng tỷ lệ các đầu myosin liên kết chặt chẽ với actin và tạo ra trạng thái sản sinh lực không phụ thuộc vào sự gia tăng canxi nội bào .

Cuối cùng, OM kéo dài tổng thời gian tâm thu bằng cách tăng tốc độ xâm nhập của myosin vào trạng thái tạo lực. Điều này làm tăng sự hình thành các cầu nối chéo tích cực và do đó, tạo điều kiện cho tim co bóp mạnh hơn.

OM đã chứng minh lợi ích trong việc giảm nhịp tim, sức cản mạch máu ngoại vi, áp suất động mạch trái trung bình và áp suất cuối tâm trương thất trái trong các nghiên cứu thử nghiệm trên chó trước đây. OM cũng đã được chứng minh là cải thiện CO, Thể tích nhát bóp, (SV) và dày thành tâm thu. Bên cạnh đó, OM cũng được chứng minh là làm tăng thời gian tống máu tâm thu (SET) cũng như rút ngắn phân đoạn tế bào cơ tim mà không làm tăng đáng kể LV dP/dtmax, mức tiêu thụ oxy của cơ tim và canxi nội bào của tế bào cơ tim .

Ngoài ra, OM đã chứng minh những hạn chế tối thiểu với các tác dụng phụ điển hình đối với nhịp tim, huyết áp, cân bằng nội môi kali và chức năng thận được quan sát thấy với các liệu pháp HF hiện có. Do đó, có thể có những lợi ích từ liệu pháp OM ở chỗ nó có thể không can thiệp vào việc bắt đầu hoặc tăng liều của các liệu pháp thiết yếu khác.

Các ứng dụng mới của Omecamtiv mecarbil chủ yếu dựa vào giai đoạn III GALACTIC-mở trong tab hoặc cửa sổ mới thử nghiệm, cho thấy nó làm giảm vừa phải tỷ lệ kết hợp giữa tử vong do tim mạch và nhập viện hoặc điều trị khẩn cấp khác cho bệnh suy tim trong thời gian trung bình 21,8 tháng (37,0% so với 39,1% với giả dược, HR 0,92, KTC 95% 0,86-0,99).

Không có bằng chứng về sự sống sót lâu hơn hoặc chất lượng cuộc sống được cải thiện trong số những người tham gia nghiên cứu được dùng thuốc co bóp tim. Hơn nữa, phân nhóm bị rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ có tỷ lệ tử vong do tim mạch cao hơn.

Nhìn thấy những kết quả này, Amgen, nhà đồng phát triển thuốc, đã ngừng phát triển thêm và trả lại quyền omecamtiv mecarbil cho Cytokinetics vào cuối năm 2020 mở trong tab hoặc cửa sổ mới.

Dược động học

Dược động học của Omecamtiv mecarbil đã được nghiên cứu lâm sàng ở những người tình nguyện khỏe mạnh và ở bệnh nhân suy tim và bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ và đau thắt ngực.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối là 90% với Cmax đạt được sau khoảng 1 giờ.

Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng tuy nhiên thức ăn làm cản trở sự hấp thu tại một số mô.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến vào khổng 298 Lít.

Khả năng liên kết với protein huyết tương là 81.5 %

Chuyển hóa

Được chứng minh là chuyển hóa rộng rãi, chủ yếu thông qua quá trình khử carbamyl hóa mà không có tác nhân chính vai trò của CYP3A4 và CYP2D6. Chỉ 8% hợp chất gốc được tìm thấy ở dạng không đổi trong nước tiểu, được hấp thu trong tối đa 336 giờ

Đào thải

Thời gian bán hủy khoảng 18,5 giờ và độ thanh thải toàn thân là 11,9 L/h

Độc tính của Omecamtiv mecarbil

Bệnh nhân suy tim mạn tính thường có thời gian tống máu tâm thu giảm và omecamtiv

mecarbil làm tăng khả năng co bóp của tim bằng cách tăng thời gian tống máu tâm thu về mức bình thường, do đó kéo dài thời gian co bóp. Tuy nhiên, khi thời gian tống máu tâm thu tăng lên rõ rệt, kỳ tâm trương ngắn lại. Điều này có thể có tác động tiêu cực tiềm ẩn đến chức năng tâm trương.

Từ động mạch vành ngập dần vào cơ tim, chu kỳ tim tác động đến tưới máu và nén các mạch này. Dòng máu mạch vành bị cản trở trong quá trình tim co bóp và do đó thời gian của thời kỳ tâm trương là một yếu tố quyết định quan trọng của cơ tim truyền dịch. Do đó, ở liều rất cao, việc sử dụng omecamtiv mecarbil có thể liên quan đến với suy mạch vành và tưới máu cơ tim.

Trong nghiên cứu đầu tiên về omecamtiv mecarbil trên người, bao gồm cả những tình nguyện viên khỏe mạnh, không có dấu hiệu lâm sàng sự khác biệt có ý nghĩa đã được quan sát thấy trong các phép đo chức năng tâm trương. Tỷ lệ mắc bệnh các tác dụng phụ tổng thể giữa các nhóm nghiên cứu có thể so sánh với truyền dịch ở mức tối đa liều dung nạp.

Các tác dụng phụ được tìm thấy

Chóng mặt tư thế; bất thường sóng ST và sóng T không đặc hiệu (omecamtiv mecarbil 0,005 mg/kg/giờ); Đoạn ST chênh xuống (omecamtiv mecarbil 0,75 mg/kg/giờ trong 3 giờ 58 phút); đau ngực (omecamtiv mecarbil 1,0 mg/kg/giờ trong 3 giờ 22 phút); đau ngực với đoạn ST chênh xuống, và nhẹ tăng nồng độ troponin thoáng qua, không có bằng chứng nhồi máu cơ tim (omecamtiv mecarbil 1,0 mg/kg/giờ trong 4 giờ 12 phút).

Hiệu quả và độ an toàn

Những bệnh nhân được phân loại là suy tim nặng nhận được lợi ích điều trị lớn hơn từ omecamtiv mecarbil so với những bệnh nhân không bị suy tim nặng. Đối với tiêu chí đánh giá chính, những bệnh nhân bị suy tim nặng giảm được 20% nguy cơ (tỷ số nguy cơ [HR], 0,80; 95% CI, 0,71-0,90), trong khi những bệnh nhân không bị suy tim nặng không giảm được nguy cơ đáng kể (HR, 0,99; 95 % CI, 0,91-1,08, P cho mức độ nghiêm trọng của suy tim do tương tác điều trị = 0,005). Những kết quả này giữa những bệnh nhân mắc và không mắc bệnh HF nặng là tương tự nhau đối với tử vong do nguyên nhân tim mạch (HR, 0,88 [95% CI, 0,75-1,03] so với 1,10 [95% CI, 0,97-1,25]; P cho mức độ nghiêm trọng của HF do tương tác điều trị = 0,03 )

Tương tác của Omecamtiv mecarbil với thuốc khác

Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I nhóm mở, tuần tự, song song, tương tác thuốc-thuốc với omecamtiv mecarbil đã được nghiên cứu ở nam giới khỏe mạnh (CY 1013).

Nghiên cứu này điều tra ảnh hưởng của ketoconazole (một chất ức chế mạnh CYP3A4) đối với dược động học của một liều uống duy nhất của omecamtiv mecarbil ở những người tình nguyện là người chuyển hóa nhiều hoặc chuyển hóa kém đối với kiểu gen xác định của chúng đối với CYP2D6.

Ở nam giới chuyển hóa rộng rãi, ketoconazole dẫn đến giảm nhẹ độ thanh thải của omecamtiv mecarbil và tăng từ 22 đến 27 giờ trong thời gian bán thải của omecamtiv mecarbil (P < 0,01), dẫn đến khoảng 50% tăng diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian. Ngoài ra, ketoconazole không ảnh hưởng đến nồng độ tối đa trong huyết tương.

Ngoài ra, chất ức chế CYP3A4 diltiazem không ảnh hưởng đến Cmax hoặc AUC của omecamtiv mecarbil trong các chất chuyển hóa rộng rãi, mặc dù có một chút tăng thời gian bán hủy (từ 18 đến 20 giờ). Nghiên cứu này đã chứng minh rằng không có trường hợp lâm sàng nào tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa.

Lưu ý khi dùng Omecamtiv mecarbil

Hiện nay, omecamtiv mecarbil chưa được FDA cấp phép sử dụng cho điều trị suy tim. Do đó cần cân nhắc kỹ lưỡng nếu muốn dùng sản phẩm này.

Một vài nghiên cứu về Omecamtiv mecarbil trong Y học

Ảnh hưởng của phân suất tống máu đến kết quả lâm sàng ở bệnh nhân được điều trị bằng Omecamtiv Mecarbil trong GALACTIC-HF

Bối cảnh: Trong GALACTIC-HF (Phương pháp tiếp cận toàn cầu để giảm kết quả bất lợi cho tim thông qua cải thiện khả năng co bóp trong suy tim) (n = 8.256), chất kích hoạt myosin của tim, omecamtiv mecarbil, đã làm giảm đáng kể tiêu chí tổng hợp chính (PCE) của thời gian đầu tiên biến cố suy tim hoặc tử vong do tim mạch ở bệnh nhân suy tim và giảm phân suất tống máu (EF) (≤35%).

Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá ảnh hưởng của EF ban đầu đối với hiệu quả điều trị của omecamtiv mecarbil.

Phương pháp: Kết quả ở những bệnh nhân được điều trị bằng omecamtiv mecarbil được so sánh với giả dược theo EF.

Kết quả: Nguy cơ PCE ở nhóm giả dược cao hơn gần 1,8 lần ở nhóm EF thấp nhất (≤22%) so với nhóm EF cao nhất (≥33%). Trong số các phân nhóm được chỉ định trước, EF là yếu tố điều chỉnh mạnh nhất hiệu quả điều trị của omecamtiv mecarbil trên PCE (tương tác dưới dạng biến liên tục, p = 0,004). Bệnh nhân dùng omecamtiv mecarbil có hiệu quả điều trị tuyệt đối và tương đối tăng dần khi EF ban đầu giảm, với mức giảm 17% nguy cơ tương đối đối với PCE ở những bệnh nhân có EF ban đầu ≤22% (n = 2.246; tỷ lệ nguy cơ: 0,83; khoảng tin cậy 95% : 0,73 đến 0,95) so với bệnh nhân có EF ≥33% (n = 1,750; tỷ số nguy cơ: 0,99; khoảng tin cậy 95%: 0,84 đến 1,16; tương tác như EF theo tứ phân vị, p = 0,013). Mức giảm tuyệt đối của PCE tăng khi EF giảm (EF ≤22%; giảm nguy cơ tuyệt đối, 7. 4 sự kiện trên 100 bệnh nhân-năm; số cần điều trị trong 3 năm = 11,8), so với không giảm ở nhóm EF cao nhất.

Kết luận: Ở những bệnh nhân suy tim có EF giảm, omecamtiv mecarbil mang lại lợi ích điều trị cao hơn khi EF ban đầu giảm. Những phát hiện này phù hợp với cơ chế cải thiện chức năng tâm thu có chọn lọc của thuốc và mang đến cơ hội quan trọng để cải thiện kết quả ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao nhất. (Nghiên cứu đăng ký với Omecamtiv Mecarbil/AMG 423 để điều trị suy tim mãn tính với phân suất tống máu giảm.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Omecamtiv mecarbil , truy cập ngày 28/03/2023.
2. Pubchem, Omecamtiv mecarbil , truy cập ngày 28/03/2023.
3. Liu, L. C., Dorhout, B., van der Meer, P., Teerlink, J. R., & Voors, A. A. (2016). Omecamtiv mecarbil: a new cardiac myosin activator for the treatment of heart failure. Expert opinion on investigational drugs, 25(1), 117-127.
4. Teerlink, J. R., Diaz, R., Felker, G. M., McMurray, J. J., Metra, M., Solomon, S. D., … & GALACTIC-HF Investigators. (2021). Effect of ejection fraction on clinical outcomes in patients treated with omecamtiv mecarbil in GALACTIC-HF. Journal of the American College of Cardiology, 78(2), 97-108.