Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nesiritide

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(4R,10S,16S,19S,22S,25S,28S,31S,34S,37S,40S,43S,49S,52R)-52-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-40-(4-aminobutyl)-49-benzyl-28-[(2S)-butan-2-yl]-31,43-bis(3-carbamimidamidopropyl)-34-(carboxymethyl)-16,19,22,25-tetrakis(hydroxymethyl)-10-(2-methylpropyl)-37-(2-methylsulfanylethyl)-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51-hexadecaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-hexadecazacyclotripentacontane-4-carbonyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc giãn mạch

Mã ATC

C—Thuốc cho hệ tim mạch

C01—Thuốc dùng cho điều trị tim mạch

C01D— Thuốc giãn mạch dùng trong điều trị tim mạch

C01DX—Thuốc giãn mạch khác dùng trong bệnh tim mạch

C01DX19—Nesiritid

Mã UNII

P7WI8UL647

Mã CAS

124584-08-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C143H244N50O42S4

Phân tử lượng

3464.0 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 56

Số liên kết hydro nhận: 55

Số liên kết có thể xoay: 91

Diện tích bề mặt tôpô: 1610 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 239

Các tính chất đặc trưng

Không có thông tin

Cảm quan

Nesiritid Acetate được xuất hiện dưới dạng bột mịn màu trắng hoặc trắng đục.

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch 1.5mg .

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Nesiritid

Bảo quản dung dịch tiêm ở nơi khô ráo. Không nhất thiết phải bảo quản lạnh.

Không sử dụng khi dung dịch đổi màu hoặc sau khi mở nắp quá 24 giờ.

Nguồn gốc

Nesiritid là một chế phẩm vô trùng, tinh khiết của một nhóm thuốc mới, peptide lợi niệu loại B ở người (hBNP), và được sản xuất từ E. coli bằng công nghệ DNA tái tổ hợp. Nesiritid có cùng trình tự 32 axit amin như peptit nội sinh, được sản xuất bởi cơ tâm thất.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nesiritid đã được chứng minh là làm giãn mô động mạch và tĩnh mạch thông qua endothelin-1 hoặc chất chủ vận alpha-adrenergic, phenylephrine.

Trong các nghiên cứu trên người, nesiritid làm giảm áp lực niêm mao mạch phổi (PCWP) và áp lực động mạch hệ thống ở bệnh nhân suy tim. Ở động vật, nesiritid không có tác dụng đối với sự co bóp của tim hoặc đối với các phép đo điện sinh lý tim như thời gian trơ hiệu quả của tâm nhĩ và tâm thất hoặc dẫn truyền nút nhĩ thất.

Peptide natriuretic tâm nhĩ (ANP) xuất hiện tự nhiên, một peptide có liên quan, làm tăng tính thấm thành mạch ở động vật và người và có thể làm giảm thể tích nội mạch. Tác dụng của nesiritid đối với tính thấm của mạch máu chưa được nghiên cứu.

Ứng dụng trong y học của Nesiritid

Nesiritid được chỉ định để điều trị bằng đường tĩnh mạch cho bệnh nhân suy tim sung huyết mất bù cấp tính bị khó thở khi nghỉ ngơi hoặc khi hoạt động tối thiểu. Ở nhóm đối tượng này, việc sử dụng Nesiritid đã làm giảm áp lực nêm mao mạch phổi và cải thiện tình trạng khó thở.

Trong nghiên cứu VMAC, bệnh nhân dùng Nesiritid báo cáo cải thiện tình trạng khó thở sau 3 giờ nhiều hơn so với bệnh nhân dùng giả dược (p = 0,034).

Trong nghiên cứu đáp ứng liều lượng, những bệnh nhân dùng cả hai liều Nesiritid đã báo cáo tình trạng khó thở được cải thiện nhiều hơn sau 6 giờ so với những bệnh nhân dùng giả dược.

Ảnh hưởng đến huyết động học PCWP, áp lực tâm nhĩ phải (RAP), CI và các biến số huyết động học khác được theo dõi ở 246 bệnh nhân trong thử nghiệm VMAC. Có sự giảm PCWP trung bình trong vòng 15 phút sau khi bắt đầu truyền Nesiritid, với hầu hết tác dụng thấy được sau 3 giờ đạt được trong vòng 60 phút đầu sau khi truyền.

Trong thử nghiệm VMAC, trong đó việc sử dụng thuốc lợi tiểu không bị hạn chế, sự thay đổi trung bình về tình trạng thể tích nước tiểu (đầu ra trừ đầu vào) trong 24 giờ đầu tiên ở nhóm nitroglycerin và Nesiritid là tương tự nhau: 1279 ± 1455 mL và 1257 ± 1657 mL tương ứng.

Nesiritid và nitroglycerin, một thuốc thường được sử dụng để điều trị ADHF, được so sánh trong thử nghiệm Giãn mạch trong quản lý suy tim sung huyết cấp tính (VMAC) ( 3 ). Việc sử dụng nesiritid dẫn đến sự cải thiện nhanh hơn trong đo lường áp lực đổ đầy tâm thất trái (giảm 3 giờ áp lực nêm mao mạch phổi [5,8 mmHg so với 3,8 mmHg, P=0,03]), được duy trì trong 24 giờ (-8,2 mmHg so với −6,3 mmHg, P<0,05). Không giống như nesiritid, sự thay đổi áp lực nêm mao mạch phổi với nitroglycerin không khác biệt về mặt thống kê so với giả dược. Nesiritid và nitroglycerin cải thiện các triệu chứng ở mức độ tương tự sau 3 giờ và 24 giờ. Cả hai loại thuốc đều được dung nạp tốt; tuy nhiên, ít bệnh nhân hơn trong nhóm nesiritid bị đau đầu hoặc đau bụng/ống thông.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Ở những bệnh nhân bị suy tim sung huyết (CHF), Natrecor tiêm tĩnh mạch bằng cách truyền hoặc tiêm nhanh cho thấy sự phân bố hai pha trong huyết tương. Thời gian bán thải trung bình ở giai đoạn cuối (t1/2) của Natrecor là khoảng 18 phút và có liên quan đến khoảng 2/3 diện tích dưới đường cong (AUC). Giai đoạn loại bỏ ban đầu trung bình được ước tính là khoảng 2 phút.

Ở những bệnh nhân này, thể tích phân bố trung bình của ngăn trung tâm (Vc) của Natrecor được ước tính là 0,073 L/kg, thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định (Vss) là 0,19 L/kg và độ thanh thải trung bình (CL ) là khoảng 9,2 mL/phút/kg. Ở trạng thái ổn định, nồng độ BNP trong huyết tương tăng từ mức nội sinh ban đầu khoảng 3 lần đến 6 lần với liều truyền Natrecor trong khoảng từ 0,01 đến 0,03 mcg/kg/phút.

Chuyển hóa

Nesiritid trải qua quá trình phân giải protein của peptide bởi endopeptidase, chẳng hạn như endopeptidase trung tính, hiện diện trên bề mặt lòng mạch máu.

Đào thải

BNP của con người được loại bỏ khỏi vòng tuần hoàn thông qua ba cơ chế độc lập sau đây, theo mức độ quan trọng giảm dần:

1) liên kết với các thụ thể thanh thải bề mặt tế bào với quá trình nội hóa tế bào và phân giải protein lysosomal sau đó;

2) sự phân cắt protein của peptide bởi endopeptidase, chẳng hạn như endopeptidase trung tính, hiện diện trên bề mặt lòng mạch máu.

3) lọc thận.

Độc tính của Nesiritid

Không có dữ liệu liên quan đến quá liều ở người. Phản ứng dự kiến sẽ là hạ huyết áp quá mức, cần được điều trị bằng cách ngừng hoặc giảm thuốc và các biện pháp thích hợp.

Tương tác của Nesiritid với thuốc khác

Vẫn chưa có báo cáo chính thức về tương tác thuốc đối với chất này. Tuy nhiên, việc sử dụng đồng thời Nesiritid với thuốc giãn mạch IV như nitroglycerin, nitroprusside, milrinone hoặc thuốc ức chế men chuyển IV chưa được đánh giá (những loại thuốc này không được sử dụng đồng thời với Nesiritid trong các thử nghiệm lâm sàng)

Lưu ý khi dùng Nesiritid

Lưu ý và thận trọng chung

Nesiritid không được khuyến cáo cho những bệnh nhân không thích hợp với các thuốc giãn mạch, chẳng hạn như bệnh nhân bị hẹp van đáng kể, bệnh cơ tim hạn chế hoặc tắc nghẽn, viêm màng ngoài tim co thắt, chèn ép màng ngoài tim hoặc các tình trạng khác mà cung lượng tim phụ thuộc vào sự hồi lưu của tĩnh mạch, hoặc cho những bệnh nhân nghi ngờ để có áp lực đổ đầy tim thấp.

Thận: Nesiritid có thể ảnh hưởng đến chức năng thận ở những người nhạy cảm. Ở những bệnh nhân bị suy tim nặng mà chức năng thận có thể phụ thuộc vào hoạt động của hệ thống renin angiotensin-aldosterone, điều trị bằng Nesiritid có thể dẫn đến chứng tăng nitơ huyết. Khi bắt đầu dùng Natrecor với liều cao hơn 0,01 mcg/kg/phút (0,015 và 0,03

mcg/kg/phút), tỷ lệ creatinine huyết thanh tăng cao so với ban đầu so với các liệu pháp tiêu chuẩn, mặc dù tỷ lệ suy thận cấp và nhu cầu lọc máu không tăng. Trong thời gian theo dõi 30 ngày trong thử nghiệm VMAC, 5 bệnh nhân trong nhóm nitroglycerin (2%) và 9 bệnh nhân trong nhóm Nesiritid (3%) cần lọc máu lần đầu.

Lưu ý cho người đang mang thai

Loại C: Không biết liệu Nesiritid có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai hay liệu nó có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Một nghiên cứu về độc tính sinh sản phát triển đã được tiến hành ở thỏ mang thai sử dụng liều lên tới 1440 mcg/kg/ngày được truyền liên tục trong 13 ngày. Ở mức phơi nhiễm này (dựa trên AUC, xấp xỉ 70 lần phơi nhiễm ở người ở liều khuyến cáo) không quan sát thấy tác dụng phụ nào đối với trẻ sinh sống hoặc sự phát triển của thai nhi. Nesiritid chỉ nên được sử dụng trong khi mang thai nếu lợi ích tiềm năng biện minh cho bất kỳ rủi ro nào có thể xảy ra đối với thai nhi.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Chưa biết là Nesiritid có vượt qua được hàng rào sinh lý để bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do đó, cần cân nhắc khi sử dụng Nesiritid cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Không có báo cáo ở đối tượng này

Một vài nghiên cứu về Nesiritid trong Y học

Hiệu quả và độ an toàn của nesiritid ở bệnh nhân suy tim mất bù: phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên.

Mục tiêu: Bằng chứng hiện tại cho thấy nesiritid có thể ảnh hưởng đến chức năng thận và giảm tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên, ưu thế rõ ràng khi sử dụng nesiritid về độc tính trên thận và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim đã không được chứng minh một cách nhất quán bởi các nghiên cứu trước đây. Chúng tôi đã thực hiện phân tích tổng hợp tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên để có được ước tính tốt nhất về hiệu quả và độ an toàn của nesiritid trong điều trị ban đầu cho bệnh suy tim mất bù.

Phương pháp: Chúng tôi đã thực hiện phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên về nesiritid ở bệnh nhân suy tim mất bù (n=38.064 bệnh nhân, trong 22 thử nghiệm). Hai nhà phê bình độc lập trích xuất dữ liệu. Dữ liệu về kết quả hiệu quả và an toàn đã được thu thập. Chúng tôi đã tính toán rủi ro người thân gộp lại (RR), chênh lệch trung bình có trọng số và 95% TCTD liên quan.

Kết quả: So với giả dược, dobutamine và nitroglycerin, nesiritid cho thấy không tăng nguy cơ tử vong toàn bộ. So với liệu pháp kiểm soát kết hợp, nesiritid có liên quan đến sự khác biệt không đáng kể về tỷ lệ tử vong ngắn hạn (RR 1,24; KTC 95% 0,85 đến 1,80; p=0,27), tỷ lệ tử vong trung hạn (RR 0,86; KTC 95% 0,60 đến 1,24) ; p=0,42) và tử vong dài hạn (RR 0,94; 95% CI 0,75-1,18; p=0,61). Liệu pháp nesiritid làm tăng nguy cơ hạ huyết áp (p<0,00001) và nhịp tim chậm (p=0,02) khi so sánh với liệu pháp đối chứng. So với liệu pháp dobutamine hoặc giả dược, không có sự khác biệt về creatinine huyết thanh, nitơ urê máu và độ thanh thải creatinine, và không có nguy cơ cần lọc máu đã được quan sát thấy trong liệu pháp nesiritid.

Kết luận: Những phát hiện của chúng tôi chỉ ra rằng, ở những bệnh nhân bị suy tim, nesitiide không liên quan đến nguy cơ tử vong. Tuy nhiên, nó làm tăng nguy cơ biến cố bất lợi về tim mạch. Sự thay đổi của creatinine huyết thanh và độ thanh thải creatinine không có sự khác biệt đáng kể và không quan sát thấy nguy cơ cần lọc máu sau khi điều trị bằng nesiritid liều thấp.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Nesiritid , truy cập ngày 07/04/2023.
2. Pubchem, Nesiritid, truy cập ngày 07/04/2023.
3. Weeks, S. G. (2008). Nesiritid: the clinical experience. Canadian Journal of Cardiology, 24, 19B-21B.
4. Gong, B., Wu, Z., & Li, Z. (2016). Efficacy and safety of nesiritid in patients with decompensated heart failure: a meta-analysis of randomised trials. BMJ open, 6(1), e008545.