Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Mexiletine

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine

Nhóm thuốc

Thuốc chống loạn nhịp tim (nhóm IB)

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C01 – Thuốc điều trị tim

C01B – Thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I và III

C01BB – Chống loạn nhịp tim nhóm Ib

C01BB02 – Mexiletine

Mã UNII

1U511HHV4Z

Mã CAS

31828-71-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C11H17NO

Phân tử lượng

179.26

Cấu trúc phân tử

Mexiletin là một ete thơm có cấu trúc 2,6-dimetylphenyl ete của 2-aminopropan-1-ol.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 35.2 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 13

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 203-205 °C

Điểm sôi: 271,5 ± 28,0 °C tại 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.0 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1202 cm-1

Độ tan trong nước: 8.25 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.2

Chu kì bán hủy: 10-12 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 50 – 70%

Cảm quan

Mexiletine có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước.

Dạng bào chế

Viên nang: 50 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg.

Dung dịch tiêm: Ống tiêm 250 mg/10 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng bào chế của mexiletine nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nơi khô ráo, nhiệt độ từ 15 – 30 °C.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Mexiletine có cấu trúc giống lidocain nhưng lại có tác dụng khi uống và đây cũng là ưu điểm lớn của mexiletine so với lidocain (xylocain). Mexiletine có tác dụng gây tê tại chỗ và chống loạn nhịp tim.

Ở những bệnh nhân có rối loạn dẫn truyền, mexiletine tác động đến dẫn truyền nhĩ – thất và khoảng cách từ lúc khử cực của bó His đến khi xuất hiện hoạt động khử cực của tâm thất (H – V) và kéo dài thời kỳ trơ hiệu quả.

Mexiletine cũng có tác dụng chẹn kênh natri. Ở liều bình thường, mexiletine không có tác động đến điện thế hoạt động. Mexiletine làm giảm tốc độ khử cực tối đa nhưng lại ít hoặc không làm thay đổi điện thế nghỉ hoặc thời gian điện thế hoạt động. Tương tự như lidocain (thuốc chống loạn nhịp nhóm IB), tác dụng điện sinh lý của mexiletine chủ yếu là làm giảm tốc độ khử cực tối đa (pha 0).

Mexiletine không có tác động trên hệ giao cảm, tần số tim cũng như kéo dài thời gian dẫn truyền dưới nút. Tác dụng điện sinh lý của thuốc thấy rõ nhất ở tâm thất. Mặc dù thường không bị ảnh hưởng nhưng tính tự động của nút xoang có thể bị giảm trong hội chứng suy nút xoang.

Ngoài ra, cũng giống như lidocain, mexiletin có thể làm giảm nhẹ sự co cơ tim.

Ứng dụng trong y học

Mexiletine được sử dụng trong y học để điều trị nhịp tim bất thường hoặc rối loạn nhịp tim, đau mãn tính và chứng tăng trương lực cơ.

Nói chung, khi điều trị rối loạn nhịp tim, mexiletine được dành riêng trong các rối loạn nhịp tim nguy hiểm như nhịp nhanh thất, đặc biệt khi điều trị rối loạn nhịp tim do hội chứng QT dài.

Dạng LQT3 của hội chứng QT dài cũng có thể được điều trị bằng mexiletine vì dạng này được gây ra bởi các kênh natri bị khiếm khuyết, tiếp tục giải phóng dòng điện duy trì thay vì bất hoạt hoàn toàn. Tuy nhiên, các dạng khác của hội chứng QT dài cũng có thể được điều trị bằng mexiletine.

Mexiletine đã được sử dụng trong điều trị đau mãn tính và cũng có thể dùng để điều trị cứng cơ do loạn dưỡng cơ (bệnh Steinert) hoặc myotonias nondystrophic như myotonia congenita (hội chứng Becker hoặc hội chứng Thomsen).

Ngoài ra, mexiletine còn được các bác sĩ thú y ở Hoa Kỳ sử dụng để điều trị bệnh tim ở chó và mèo. Nó thường được sử dụng kết hợp với sotalol để điều trị bệnh cơ tim thất phải gây loạn nhịp tim (ARVC) ở chó Boxer.

Dược động học

Hấp thu

Không giống như lidocain, mexiletine ít bị chuyển hóa lần đầu khi qua gan, do vậy thích hợp với đường uống. Mexiletin được hấp thu một cách dễ dàng và gần như toàn bộ ở đường tiêu hóa. Tuy nhiên sau cơn nhồi máu cơ tim, sự hấp thu này có thể bị chậm lại. Sinh khả dụng của mexiletine theo đường uống khoảng 90%.

Phân bố

Mexiletine có khả năng phân bố rộng khắp cơ thể với thể tích phân bố từ 5,5 – 9,5 lít/kg. Khoảng 50 – 70% lượng thuốc được gắn với protein huyết tương. Mexiletine đi vào sữa mẹ dễ dàng và đạt nồng độ trong sữa cao hơn so với nồng độ trong huyết tương của mẹ.

Chuyển hóa

Ở người khỏe mạnh, thời gian bán thải của mexiletin trong huyết tương khoảng 10 – 12 giờ nhưng có thể dài hơn ở người bệnh suy tim, suy gan hoặc suy thận.

Ở gan, mexiletine được chuyển hóa thông qua CYP1A2, CYP2D6 và CYP3A4 tạo thành một số chất chuyển hóa chưa xác định. Ngoài ra, sự chuyển hóa của mexiletin qua CYP2D6 có tính di truyền.

Thải trừ

Khoảng 90% lượng thuốc được đào thải theo nước tiểu chủ yếu dưới dạng những chất chuyển hóa, chỉ có 10% ở dạng nguyên vẹn. Nếu nước tiểu có tính acid, hệ số thanh thải của mexiletine tăng.

Độc tính ở người

Hiệu lực điều trị của mexiletin tỷ lệ với nồng độ huyết tương trong khoảng liều từ 0,5 – 2 microgam/ml. Tuy nhiên, ranh giới giữa nồng độ gây độc và nồng độ có tác dụng điều trị rất hẹp, do đó ngộ độc nặng vẫn có thể xảy ra trong phạm vi liều này.

Các triệu chứng quá liều bao gồm buồn nôn, dị cảm, hạ huyết áp, nhịp xoang chậm, co giật, block nhánh, block nhĩ thất, vô tâm thu, nhịp nhanh thất, rung thất, trụy tim mạch và hôn mê.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Mexiletine có thể đi qua rau thai nhưng chưa có đủ dữ liệu nghiên cứu ở người mang thai, phải cân nhắc nguy cơ/lợi ích khi sử dụng.

Thời kỳ cho con bú

Mexiletine có thể bài tiết trong sữa mẹ với nồng độ trong sữa cao hơn nồng độ trong huyết tương người mẹ. Nếu người mẹ bắt buộc phải dùng mexiletine thì không được cho con bú.

Suy thận

Người suy thận không cần thiết phải hiệu chỉnh liều lượng thuốc. Tuy nhiên, nếu hệ số thanh thải creatinin ở người bệnh dưới 10 ml/phút, nồng độ mexiletine ở trạng thái ổn định trong huyết tương và nửa đời của thuốc tăng lên. Do đó, đối với những bệnh nhân này, cần phải điều chỉnh liều dựa theo nồng độ thuốc trong huyết tương và liều thường dùng khoảng 50 – 75% liều của người bình thường.

Tương tác với thuốc khác

Mexiletine được chuyển hóa thông qua CYP1A2, CYP2D6 và CYP3A4, nên khi phối hợp với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng các isoenzym này sẽ làm thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương. Trong đó, rifampicin, phenytoin làm giảm nồng độ mexiletine trong huyết tương và cần thận trọng khi kết hợp cimetidin với mexiletine.

Sử dụng phối hợp mexiletine với các thuốc chống loạn nhịp khác có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim và gây suy tim.

Mexiletine (nhóm IB) sử dụng phối hợp với quinidin (nhóm IA) có tác dụng mạnh hơn khi dùng riêng rẽ với liều cao.

Sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu có thể đối kháng tác dụng của mexiletine do kali huyết giảm.

Mexiletine làm tăng nồng độ của theophylin trong huyết tương, do đó cần điều chỉnh liều theophylin trong thời gian điều trị bằng mexiletine.

Không nên tiêm đồng thời vào tĩnh mạch mexiletine với procainamid hoặc lidocain.

Phối hợp mexiletine với các thuốc chẹn beta giao cảm, quinidin hoặc amiodaron sẽ làm tăng tác dụng chống loạn nhịp, vì vậy có thể dùng liều thấp hơn và các tác dụng bất lợi cũng ít hơn.

Lưu ý khi sử dụng Mexiletine

Chống chỉ định đối với loạn nhịp thất trong ba tháng đầu tiên sau nhồi máu cơ tim, nhịp tim chậm (trừ người bệnh có đặt máy tạo nhịp), sốc tim, blốc nhĩ – thất độ 2 hoặc độ 3, suy tim nặng, suy gan hoặc suy thận nặng.

Mexiletine có thể gây loạn nhịp, do đó cần đặc biệt thận trọng đối với bệnh nhân suy giảm chức năng nút xoang, suy tim, suy gan, rối loạn dẫn truyền tim, sốc tim, nhịp tim chậm và huyết áp thấp. Đồng thời cần theo dõi chặt chẽ điện tâm đồ và huyết áp trong thời gian điều trị cũng như tránh dùng thức ăn hoặc thuốc làm thay đổi pH nước tiểu.

Các tác dụng không mong muốn của mexiletine phụ thuộc vào liều, thường nặng khi nồng độ thuốc trong huyết thanh > 9 micromol/lít (2 microgam/ml). Có thể làm giảm các tác dụng này bằng cách giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc.

Người bệnh rối loạn nhịp thất nên bắt đầu điều trị bằng mexiletine tại bệnh viện và phải theo dõi điện tim, thậm chí Holter điện tim.

Liều lượng mexiletine phải được chỉnh theo tình trạng chung, mức độ bệnh cũng như đáp ứng của người bệnh.

Lọc máu và thẩm tách phúc mạc không có tác dụng đối với độ thanh thải của mexiletine. Do đó, phải giảm liều duy trì từ 30 – 50% ở người bệnh bị bệnh gan nặng hoặc suy tim sung huyết nặng.

Để tránh kích thích đường tiêu hóa, mexiletine nên được uống vào lúc no hoặc kèm với thuốc kháng acid.

Trước khi chuyển sang sử dụng mexiletine, những người bệnh đang sử dụng procainamid, disopyramid quinidin, hoặc tocainid cần phải ngừng sử dụng các thuốc này trong khoảng thời gian thích hợp.

Trong trường hợp người bệnh đang được truyền lidocain tĩnh mạch, trước khi dùng liều uống mexiletine đầu tiên thì cần phải ngừng truyền. Tuy nhiên, vẫn cần phải lưu giữ đường truyền cho đến khi tình trạng loạn nhịp được loại bỏ theo yêu cầu. Vì có tác dụng hiệp đồng giữa lidocain và mexiletine nên cần phải được theo dõi cẩn thận.

Không được tiêm nhanh mexiletine vào tĩnh mạch vì có nguy cơ gây nhịp tim chậm và hạ huyết áp. Thuốc chỉ nên tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch.

Một vài nghiên cứu của Mexiletine trong Y học

Mexiletine cho các triệu chứng và dấu hiệu của chứng tăng trương lực cơ ở chứng tăng trương lực cơ không loạn dưỡng

Cơ sở: Myotonias nondystrophic (NDM) là bệnh hiếm gặp gây ra bởi đột biến trong các kênh ion cơ xương. Bệnh nhân bị chậm thư giãn cơ gây ra tình trạng cứng và đau hạn chế về mặt chức năng. Ức chế kênh natri do mexiletine làm giảm trương lực cơ trong các nghiên cứu nhỏ; tuy nhiên, như thường gặp ở các bệnh hiếm gặp, các nghiên cứu lớn hơn về tính an toàn và hiệu quả trước đây không được coi là khả thi.

Mục tiêu: Xác định tác dụng của mexiletine đối với các triệu chứng và dấu hiệu của chứng tăng trương lực cơ ở bệnh nhân NDM.

Thiết kế, bối cảnh và người tham gia: Một nghiên cứu chéo 2 giai đoạn ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát giả dược tại 7 trung tâm giới thiệu thần kinh cơ ở 4 quốc gia trên 59 bệnh nhân mắc NDM được tiến hành từ ngày 23 tháng 12 năm 2008 đến ngày 30 tháng 3 năm 2011, như một phần của Mạng lưới nghiên cứu lâm sàng bệnh hiếm do Viện y tế quốc gia tài trợ.

Can thiệp: Uống viên nang mexiletine hoặc giả dược 200 mg 3 lần mỗi ngày trong 4 tuần, tiếp theo là can thiệp ngược lại trong 4 tuần, với 1 tuần nghỉ giữa chừng.

Các biện pháp đo lường kết quả chính: Điểm số nghiêm trọng về độ cứng do bệnh nhân báo cáo được ghi lại trên nhật ký phản hồi bằng giọng nói tương tác (IVR) (thang điểm từ 1 = tối thiểu đến 9 = tồi tệ nhất từng trải qua).

Điểm cuối phụ bao gồm những thay đổi do IVR báo cáo về đau, yếu và mệt mỏi; đánh giá myotonia lâm sàng; đo định lượng myotonia của tay cầm; và chất lượng cuộc sống tóm tắt về chất lượng cuộc sống thần kinh cơ được cá nhân hóa (INQOL-QOL, tỷ lệ phần trăm tác động bất lợi tối đa).

Kết quả: Mexiletine cải thiện đáng kể độ cứng điểm mức độ nghiêm trọng do bệnh nhân báo cáo trên nhật ký IVR. Do có sự tương tác có ý nghĩa thống kê giữa điều trị và giai đoạn đối với kết quả này, điểm kết thúc chính được trình bày theo giai đoạn (trung bình giai đoạn 1 là 2,53 đối với mexiletine và 4,21 đối với giả dược; chênh lệch -1,68; 95% CI, -2,66 đến -0,706; P < 0,001; giai đoạn 2 có nghĩa là 1,60 đối với mexiletine và 5,27 đối với giả dược; sự khác biệt, -3,68; 95% CI, -3,85 đến -0,139; P = 0,04).

Mexiletine đã cải thiện điểm số INQOL-QOL (mexiletine, 14,0 so với giả dược, 16,7; chênh lệch, -2,69; KTC 95%, -4,07 đến -1,30; P < 0,001) và giảm trương lực cơ của bàn tay khi kiểm tra lâm sàng (mexiletine, 0,164 giây so với giả dược , 0,494 giây; chênh lệch, -0,330; KTC 95%, -0,633 đến -0,142; P < 0,001). Tác dụng phụ phổ biến nhất là đường tiêu hóa (9 mexiletine và 1 giả dược).

Hai người tham gia trải qua các hiệu ứng tim thoáng qua mà không cần dừng nghiên cứu (1 người trong mỗi nhóm). Một sự kiện bất lợi nghiêm trọng được xác định là không liên quan đến nghiên cứu.

Kết luận: Trong nghiên cứu sơ bộ này về bệnh nhân mắc NDM, việc sử dụng mexiletine so với giả dược giúp cải thiện tình trạng cứng khớp theo báo cáo của bệnh nhân sau 4 tuần điều trị, mặc dù có một số lo ngại về việc duy trì mù lòa.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Mexiletine, truy cập ngày 24 tháng 3 năm 2023.
2. Pubchem, Mexiletine, truy cập ngày 24 tháng 3 năm 2023.
3. Statland, J. M., Bundy, B. N., Wang, Y., Rayan, D. R., Trivedi, J. R., Sansone, V. A., Salajegheh, M. K., Venance, S. L., Ciafaloni, E., Matthews, E., Meola, G., Herbelin, L., Griggs, R. C., Barohn, R. J., Hanna, M. G., & Consortium for Clinical Investigation of Neurologic Channelopathies (2012). Mexiletine for symptoms and signs of myotonia in nondystrophic myotonia: a randomized controlled trial. JAMA, 308(13), 1357–1365.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội