Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Isradipine

Tên danh pháp theo IUPAC

3-O-methyl 5-O-propan-2-yl 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn kênh calci/chống tăng huyết áp

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C08 – Thuốc chẹn kênh canxi

C08C – Thuốc chẹn kênh canxi chọn lọc với tác dụng chủ yếu trên mạch máu

C08CA – Dẫn xuất dihydropyridin

C08CA03 – Isradipin

Mã UNII

YO1UK1S598

Mã CAS

75695-93-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H21N3O5

Phân tử lượng

371.4

Cấu trúc phân tử

Isradipin là một ester isopropyl, một methyl ester, một dihydropyridin và một benzoxadiazole.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 104 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 27

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 168-170 °C

Điểm sôi: 501.9 ± 60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1223 cm-1

Độ tan trong nước: < 10 mg/L ở 37 °C

Hằng số phân ly pKa: -3.3

Chu kì bán hủy: 8 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 95%

Cảm quan

Isradipin có dạng bột kết tinh màu trắng đến hơi vàng, không tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nang: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg.

Viên nén: 2,5 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Isradipin nên được bảo quản dưới 30 °C, trong lọ kín, tránh ánh sáng và ẩm.

Nguồn gốc

Isradipin được cấp bằng sáng chế vào năm 1978 và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1989.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Isradipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụng hạ huyết áp. Hoạt tính chẹn kênh calci trên các kênh typ L phụ thuộc điện thế ở cơ trơn động mạch của isradipin hiệu quả hơn so với các kênh calci ở tế bào cơ tim. Do đó, thuốc làm giãn các động mạch ngoại vi, dẫn đến giảm sức cản ngoại vi nên huyết áp động mạch giảm và tần số tim tăng nhẹ khi nghỉ.

Isradipin ức chế chọn lọc nút xoang nhưng không ảnh hưởng đến dẫn truyền nhĩ thất hoặc co cơ tim. Vì vậy, isradipin hầu như không gây nhịp tim nhanh do phản xạ và không kéo dài khoảng P – Q, QRS, AH và HV.

Ở liều 2 lần/ ngày, tác dụng hạ huyết áp của isradipin đạt được trong vòng 24 giờ sau khi uống và tác dụng hoàn toàn sẽ đạt được trong vòng một tuần, hoặc có thể sau 2 – 3 tuần dùng liều duy trì.

Ứng dụng trong y học

Isradipin được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp mức độ nhẹ đến trung bình. Nó có thể được sử dụng một mình hoặc đồng thời với các thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu hoặc thuốc ức chế enzym chuyển đổi angiotensin.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, khoảng 90 – 95% lượng isradipin được hấp thu qua đường tiêu hóa. Tuy nhiên, do chuyển hóa mạnh bước đầu ở gan nên sinh khả dụng chỉ khoảng 15 – 24%.

Sau khi uống 1 liều 2,5 – 20 mg, thuốc xuất hiện trong huyết tương trong vòng 20 phút và nồng độ đỉnh đạt được sau khoảng 2 giờ. Nếu uống cùng thức ăn, sự hấp thu của isradipin bị chậm lại và thời gian đạt nồng độ đỉnh sẽ tăng thêm khoảng 1 giờ, nhưng điều này không ảnh hưởng đến sinh khả dụng. Đối với dạng viên giải phóng chậm, tốc độ hấp thu bị chậm lại và nồng độ thuốc trong huyết tương ít dao động trong suốt 24 giờ giữa 2 lần uống.

Cả nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong của isradipin đều tỉ lệ tuyến tính với liều dùng trong khoảng từ 0 – 20 mg.

Phân bố

Khoảng 95% lượng isradipin liên kết với protein huyết tương. Thể tích phân bố của thuốc (Vd) là 3 L/kg.

Chuyển hóa

Isradipin được chuyển hóa hoàn toàn tại gan nên không tìm thấy thuốc nguyên dạng trong nước tiểu.

Thải trừ

Khoảng 60 – 65% liều thuốc được bài tiết trong nước tiểu và 25 – 30% thải trừ qua phân. Sự thải trừ của thuốc qua 2 pha, có nửa đời đầu 1,5 – 2 giờ, và nửa đời cuối là 8 giờ.

Độc tính ở người

Các thông tin về quá liều isradipin còn rất ít. Các báo cáo ghi nhận quá liều isradipin có thể gây giãn mạch ngoại vi quá mức với hậu quả là giảm huyết áp mạnh và có thể kéo dài và gây nhịp tim nhanh.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Khi dùng ở động vật, isradipin không có tiềm năng gây quái thai hay gây độc cho phôi. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào được thực hiện đầy đủ và được kiểm tra chặt chẽ ở người mang thai. Vì vậy khi dùng isradipin cho người mang thai cần cân nhắc giữa lợi ích chữa bệnh và nguy cơ cho thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết liệu isradipin có bài tiết qua sữa hay không, tuy vậy, phụ nữ đang dùng isradipin nên ngừng cho con bú.

Người cao tuổi

Ở người bệnh cao tuổi, sinh khả dụng của isradipin tăng đến 27%. Do đó, cần phải hiệu chỉnh liều cho những người bệnh này và nên bắt đầu với liều 1,25 mg/lần 2 lần/ngày.

Suy thận

Không có tương quan rõ giữa dược động học của isradipin và chức năng thận. Ở những người bệnh này, có cả tăng và giảm sinh khả dụng của thuốc. Sinh khả dụng của isradipin tăng 45% ở người có Clcr 30 – 80 ml/phút và giảm từ 20 – 50% ở người có Clcr < 10 ml/phút thẩm phân máu. Do đó, có thể cần phải hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Ở người bệnh suy gan, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương tăng 32% và sinh khả dụng tăng 52%. Do đó, liều khởi đầu thích hợp là mỗi lần 1,25 mg, uống mỗi ngày 2 lần hoặc 2,5 mg uống mỗi ngày một lần.

Tương tác với thuốc khác

Sử dụng đồng thời với cimetidin (một chất ức chế hệ thống cytochrom P450) làm tăng 50% sinh khả dụng của isradipin.

Rifampicin có thể làm tăng chuyển hóa và độ thanh thải của isradipin.

Tránh phối hợp: Thioridazin, nilotinib, tetrabenazin và ziprasidon.

Isradipin làm tăng tác dụng của: Phenytoin, amifostin, muối magnesi, thuốc chống khử cực, rituximab, nitroprussid, thioridazin, tacrolimus, tetrabenazin, ziprazidon.

Tác dụng của isradipin bị tăng lên bởi: Cimetidin, ciprofloxacin, cyclosporin, thuốc ức chế thụ thể alpha1, thuốc trị nấm azol, thuốc chẹn calci, kháng sinh macrolid và thuốc ức chế protease.

Isradipin làm giảm tác dụng của: Clopidogrel và quinidin.

Tác dụng của isradipin bị giảm bởi: Carbamazepin, nafcillin, barbiturat, muối calci, methylphenidat, rifamicin và yohimbin.

Lưu ý khi sử dụng Isradipin

Chống chỉ định đối với bệnh nhân suy tim chưa được điều trị ổn định, huyết áp thấp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg), hẹp động mạch chủ, vừa trải qua nhồi máu cơ tim trong vòng 1 tháng, đau thắt ngực không ổn định hoặc porphyria cấp.

Thận trọng đối với bệnh nhân hẹp động mạch chủ, suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp, suy gan.

Hiệu chỉnh liều tùy theo người bệnh suy gan, suy tim, suy thận và người bệnh cao tuổi.

Thận trọng ở bệnh nhân có hội chứng suy nút xoang, đã xác định hoặc rất nghi ngờ mà không đặt được máy tạo nhịp và ở người bệnh có huyết áp tâm thu thấp.

Cần phải giảm liều hoặc ngừng thuốc khi xuất hiện các ADR.

Thận trọng khi sử dụng đồng thời isradipin với thuốc chống đông máu và thuốc chống co giật.

Cần giảm liều isradipin và theo dõi chặt chẽ khi sử dụng đồng thời với các thuốc chống tăng huyết áp và giãn mạch khác, đặc biệt là các dẫn xuất nitrogen.

Nếu uống liều 2,5 mg, 2 lần mỗi ngày mà sau 4 tuần vẫn chưa có hiệu quả thì có thể phối hợp thêm thuốc hạ huyết áp khác hoặc tăng liều lên 5 mg, 2 lần mỗi ngày.

Isradipin thường bắt đầu đáp ứng trong vòng 2 – 3 giờ sau khi uống và đáp ứng tối đa có thể phải sau 2 – 4 tuần. Nếu sau 4 tuần mà vẫn không đáp ứng được như mong muốn, thì cứ cách 2 – 4 tuần có thể tăng liều thêm 5 mg mỗi ngày cho tới liều tối đa 20 mg/ngày. Tuy nhiên, đa số bệnh nhân không đáp ứng thêm với mức liều cao hơn 10 mg/ngày và tần suất ADR cũng tăng lên khi liều cao hơn 10 mg/ngày.

Một vài nghiên cứu của Isradipin trong Y học

Chặn kênh canxi như một chiến lược điều trị bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer là chứng rối loạn thoái hóa thần kinh nghiêm trọng nhất ở người cao tuổi, tuy nhiên các lựa chọn điều trị còn rất hạn chế. Các nỗ lực phát triển thuốc để thay đổi bệnh lý bệnh Alzheimer bằng cách can thiệp vào các vị trí sản xuất beta amyloid phần lớn không hiệu quả hoặc không thuyết phục. Thách thức lớn nhất là xác định các cơ chế xuôi dòng có thể dự đoán một cách đáng tin cậy các triệu chứng lâm sàng.

Sự tích tụ amyloid beta dẫn đến rối loạn điều hòa canxi nội bào bởi các kênh canxi loại L màng huyết tương nằm trên các somatodendrite và sợi trục thần kinh ở vùng đồi thị và vỏ não. Nghịch lý thay, phân nhóm kênh canxi loại L Ca (v) 1.2 cũng thúc đẩy tính dẻo của khớp thần kinh và bộ nhớ không gian. Tăng canxi nội bào điều chỉnh quá trình xử lý protein tiền chất amyloid và ảnh hưởng đến nhiều con đường xuôi dòng bao gồm tăng tau hyperphosphoryl hóa và ức chế quá trình autophagy.

Isradipin là thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridine được Cục Quản lý Dược phẩm Liên bang phê duyệt, liên kết chọn lọc với Ca(v)1.2 ở vùng hải mã. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng in vitro Isradipin làm giảm độc tính oligomer beta amyloid bằng cách ức chế dòng canxi vào tế bào chất và bằng cách ức chế biểu hiện Ca(v)1.2.

Trước đây các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng Isradipin cho mô hình động vật biến đổi gen ba lần đối với bệnh Alzheimer được dung nạp tốt. Kết quả cho thấy thêm rằng Isradipin trở nên khả dụng sinh học, giảm gánh nặng tau và cải thiện chức năng autophagy trong não.

Hiểu rõ hơn về dược động học não của thuốc chẹn kênh canxi sẽ rất quan trọng để thiết kế các thí nghiệm mới với liều lượng thuốc thích hợp trong bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào trong tương lai đối với bệnh Alzheimer. Tổng quan này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc biểu hiện quá mức kênh Ca(v)1.2, sự tích tụ tau phosphoryl hóa và ngăn chặn quá trình tự thực trong bệnh Alzheimer và điều chỉnh con đường này bằng Isradipin.

Tài liệu tham khảo

1. Anekonda, T. S., & Quinn, J. F. (2011). Calcium channel blocking as a therapeutic strategy for Alzheimer’s disease: the case for Isradipin. Biochimica et biophysica acta, 1812(12), 1584–1590.
2. Drugbank, Isradipin, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
3. Pubchem, Isradipin, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội