Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ibutilide

Tên danh pháp theo IUPAC

N-[4-[4-[ethyl(heptyl)amino]-1-hydroxybutyl]phenyl]methanesulfonamide

Nhóm thuốc

C20H36N2O3S

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ tim mạch

C01 — Điều trị tim mạch

C01B — Chống rung nhịp cấp I và III

C01BD — Thuốc chống loạn nhịp, loại III

C01BD05 — Ibutilide

Mã UNII

2436VX1U9B

Mã CAS

122647-31-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H36N2O3S

Phân tử lượng

384.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ibutilide là một hợp chất amin hữu cơ và trong cấu trúc có chứa vòng benzen

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 14

Diện tích bề mặt tôpô: 78 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Độ hòa tan trong nước: 100 mg/mL

LogP: 4.6

Tỷ trọng hơi: 2,46X10-12 mm Hg ở 25 °C (est)

Hằng số Định luật Henry: 3,97X10-13 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Khả năng liên kết protein: 40%

Thời gian bán hủy: 6 giờ

Cảm quan

Ibutilide xuất hiện dưới dạng tinh thể rắn, tinh thể từ axeton ,117-119°C. UV max (95% ethanol ): 228, 267 nm (epsilon 16670, 894); độ hòa tan: (mg/mL): dung dịch nước >100 (pH nhỏ hơn hoặc bằng 7).

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm ibutilide fumarate hàm lượng 1 mg/10 mL, lọ 10 mL.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Ibutilide

Cần bảo quản dung dịch tiêm ở nhiệt độ thích hợp, khi mở lọ thuốc cần sử dụng ngay trong vòng 24 giờ, sau thời gian đó, bỏ thuốc và không sử dụng.

Nguồn gốc

Ibutilide được bán trên thị trường với tên Corvert bởi Pfizer . Quản lý dẫn đến kiểm soát nhịp tim thành công ở 31-44% bệnh nhân trong vòng 90 phút, với nhịp nhanh thất đa hình kéo dài ở 0,9-2,5% bệnh nhân.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ibutilide là thuốc chống loạn nhịp loại III nguyên bản, được sử dụng qua đường tĩnh mạch để chống rung tâm nhĩ và rung tâm nhĩ.

Ở cấp độ tế bào, nó thực hiện hai cơ chế tác động chính: tạo ra dòng Na+ dai dẳng nhạy cảm với thuốc chẹn kênh dihydropyridin Ca 2+ và ức chế mạnh dòng K + chỉnh lưu chậm của tim , bằng cách liên kết trong các lỗ của kênh kali. Nói cách khác, Ibutilide liên kết và làm thay đổi hoạt động của các kênh kali herg, các kênh kali (IKr) chỉnh lưu vào trong bị trì hoãn và các kênh canxi loại L (nhạy cảm với dihydropyridin).

Ibutilide là thuốc chẹn kênh kali giúp kéo dài giai đoạn 3 của điện thế hoạt động của tim, dẫn đến tăng khả năng khúc xạ của tế bào cơ tâm nhĩ và tâm thất, nút nhĩ thất và hệ thống His-Purkinje.

Điện thế hoạt động của tim được chia thành 5 giai đoạn sau:

Giai đoạn 0: Khử cực nhanh

Trong giai đoạn 0, các kênh natri nhanh mở ra khi tế bào đạt đến ngưỡng, dẫn đến quá trình khử cực nhanh chóng của tế bào cơ tiếp tục cho đến khi cổng bất hoạt đóng lại, do đó loại bỏ độ dẫn natri. Một cơ chế phụ thuộc vào thời gian làm trung gian cho việc đóng các cổng bất hoạt. Việc mở lại các cổng khử hoạt tính xảy ra trong quá trình tái cực tế bào, đặc biệt là khi tiếp cận lại ngưỡng.

Giai đoạn 1: Tái cực sớm

Các kênh kali mở ra, gây ra dòng chảy kali được gọi là dòng chảy ra bên ngoài thoáng qua (ito) . Sự kết thúc của giai đoạn 1 được đặc trưng bởi sự cân bằng giữa dòng canxi và dòng kali, dẫn đến giai đoạn bình nguyên.

Giai đoạn 2: Cao nguyên

Giai đoạn cao nguyên bao gồm sự cân bằng giữa dòng canxi và dòng kali. Các kênh canxi là các kênh thụ thể dihydropyridin loại L bất hoạt chậm. Thuốc làm thay đổi độ dẫn của canxi điều hòa giai đoạn này và thuộc Nhóm 4 của hệ thống phân loại Vaughn-Williams.

Trong các giai đoạn sau của giai đoạn cao nguyên, các kênh kali chỉnh lưu bị trì hoãn ( iKr ) mở ra và cho phép tế bào cơ bắt đầu quá trình tái cực khi dòng canxi giảm.

Giai đoạn 3: Tái cực

Trong giai đoạn 3 của điện thế hoạt động của tim, dòng kali vượt quá dòng canxi đi vào gây ra hiện tượng tái cực. Khi các ion kali tích điện dương di chuyển ra khỏi tế bào, nó sẽ phục hồi điện thế âm của tế bào cơ tim. Ba kênh kali tham gia vào giai đoạn tái cực. Trong khi màng tế bào vẫn bị khử cực, iKr và ito là những tác nhân chính gây ra dòng chảy kali. Khi tế bào cơ tiến đến ngưỡng, các kênh dòng điện chỉnh lưu bên trong ( iK1 ) sẽ mở ra và góp phần vào quá trình tái cực. Mặc dù các kênh iK1 được gọi là “chỉnh lưu bên trong”, dòng chảy kali xảy ra do tiềm năng điện hóa của kali bắt nguồn từ phương trình độ dẫn của dây.

Ibutilide là một chất ngăn chặn kali chủ yếu phát huy tác dụng của nó đối với các kênh kali chỉnh lưu bị trì hoãn ( iKr ). Bằng cách chặn các kênh kali, giai đoạn 3 được kéo dài, kéo dài khoảng QTc và tăng khả năng khúc xạ của các tế bào cơ tâm nhĩ và tâm thất. Khi tế bào cơ ở giai đoạn kháng tuyệt đối, điện thế hoạt động tiếp theo không thể lan truyền, do đó làm giảm nhịp tim của bệnh nhân có rối loạn nhịp tim nhanh.

Ibutilide cũng đã được chứng minh là kích hoạt dòng natri chậm, chậm, vào trong trong giai đoạn đầu của quá trình tái cực. Tuy nhiên, việc phong tỏa các kênh iKr là nguyên nhân chính tạo nên đặc tính chống loạn nhịp của nó.

Giai đoạn 4: Nghỉ ngơi

Na+/K+ ATPase chiếm ưu thế trong pha 4. Cứ ba ion Na+ được bơm ra khỏi tế bào thì hai ion K+ được bơm vào, dẫn đến điện thế màng nghỉ âm.

Một chất vận chuyển tích cực chính được gọi là canxi ATPase sắp xếp lại phần lớn canxi nội bào vào mạng lưới cơ tương. Sự điều hòa ATPase canxi cơ tương xảy ra bởi một loại protein nội bào có tên là phospholamban. Khi phospholamban trải qua quá trình phosphoryl hóa thông qua protein kinase A (PKA), ATPase canxi hoạt động và kết hợp các ion canxi tế bào vào mạng lưới cơ tương. Trong điện thế hoạt động tiếp theo, nhiều canxi được giải phóng vào tế bào chất, do đó làm tăng khả năng co bóp. Khi phospholamban bị khử phosphoryl hóa, nó sẽ ức chế ATPase canxi cơ tương.

Các ion canxi còn lại được bơm ra khỏi tế bào cơ bằng cách vận chuyển tích cực thứ cấp thông qua chất trao đổi Na+/Ca++.

Điều quan trọng cần lưu ý là Na+/K+ ATPase của tế bào cơ tim bị ức chế dược lý bởi glycoside tim (digoxin). Sự ức chế Na+/K+ ATPase gây ra sự gia tăng các ion Na+ nội bào và dẫn đến một loạt các thay đổi sinh hóa, bắt đầu bằng hoạt động ngược lại của các chất trao đổi Na+/Ca++ gắn với màng tế bào. Sự thay đổi về cực tính của các chất trao đổi Na+/Ca++ gây ra dòng Na+ và dòng Ca++ đi vào để phục hồi điện thế nghỉ của màng trong trường hợp không có hoạt động của Na+/K+ ATPase. Nồng độ calci nội bào tăng lên là nguyên nhân gây ra các đặc tính co cơ dương tính của liệu pháp digoxin.

Ứng dụng trong y học của Ibutilide

Ibutilide kéo dài thời gian điện thế hoạt động và tăng khả năng khúc xạ của cả tâm nhĩ và tâm thất in vivo, tức là các hiệu ứng điện sinh lý loại III. Các nghiên cứu về kẹp điện áp chỉ ra rằng ibutilide, ở nồng độ nano, làm chậm quá trình tái cực bằng cách kích hoạt dòng điện chậm, hướng vào trong (chủ yếu là natri), thay vì ngăn chặn dòng kali hướng ra ngoài, đây là cơ chế mà hầu hết các thuốc chống loạn nhịp loại III khác hoạt động.

Ibutilide có những tác động điện sinh lý đặc trưng của một loại thuốc chống loạn nhịp tim nhóm III, bao gồm việc kéo dài quá trình tái cực và thời kỳ trơ mà không gây ảnh hưởng đáng kể đến sự dẫn truyền.

Nó có khả năng kéo dài thời gian hoạt động và thời kỳ trơ (ERP) trong cả mô tim tâm nhĩ và tâm thất.

So với những loại thuốc chống loạn nhịp tim nhóm III khác như amiodarone và sotalol, Ibutilide có tác động chọn lọc hơn. Điều này được đạt được nhờ vào việc trì hoãn sự tái phân cực bằng cách kích hoạt một dòng điện vào trong, chủ yếu là dòng natri chậm.

Có thể quá trình kéo dài khoảng QT có liên quan đến hoạt động chống loạn nhịp tim và cũng phụ thuộc vào liều lượng sử dụng.

Ibutilide không ảnh hưởng đáng kể đến nhịp tim, sức co bóp của tim hoặc áp lực mạch máu.

Dược động học

Hấp thụ

Ibutilide được tiêm tĩnh mạch. Nó có chuyển hóa bước đầu cao, dẫn đến khả dụng sinh học kém khi uống. Các đặc tính dược động học riêng lẻ rất khả thi trong quá trình thử nghiệm lâm sàng.

Phân phối

Ibutilide có thể tích phân phối tương đối lớn giữa các đối tượng riêng lẻ, khoảng 11L/kg. Khoảng 40% thuốc được gắn với albumin huyết tương của những người tình nguyện khỏe mạnh trong một cuộc thử nghiệm. Điều này cũng gần đúng với bệnh nhân rung nhĩ và cuồng nhĩ.

Chuyển hóa

Ibutilide có độ thanh thải huyết tương toàn thân cao gần với lưu lượng máu ở gan (29mL/phút/kg). Con đường chuyển hóa của nó thông qua hệ thống cytochrom P450 của gan bởi các isoenzyme khác với CYP3A4 và CYP2D6 mà chuỗi bên heptyl của ibutilide bị oxy hóa. Tuy nhiên, có tám chất chuyển hóa được phát hiện trong nước tiểu, tuy nhiên, chỉ có một chất chuyển hóa có hoạt tính có chung đặc tính điện sinh lý của thuốc chống loạn nhịp nhóm III. Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa này chỉ dưới 10% ibutilide.

Bài tiết

Sau khi dùng ibutilide, nó nhanh chóng được đào thải qua thận với thời gian bán hủy khoảng 6 giờ. Khoảng 82% liều 0,01 mg/kg được bài tiết qua nước tiểu trong quá trình thử nghiệm. Trong số đó, khoảng 7% được bài tiết dưới dạng không đổi. Phần còn lại của thuốc được bài tiết qua phân (khoảng 19%).

Độc tính của Ibutilide

Quá liều cấp tính ở động vật dẫn đến ngộ độc thần kinh trung ương; đáng chú ý là ức chế thần kinh trung ương, thở hổn hển nhanh và co giật. Liều gây chết trung bình khi tiêm tĩnh mạch ở chuột là hơn 50 mg/kg, trên cơ sở mg/m2 , ít nhất gấp 250 lần liều khuyến cáo tối đa cho người.

Tương tác của Ibutilide với thuốc khác

Để tránh tăng tiềm năng gây rối loạn nhịp tim, không nên sử dụng ibutilide cùng lúc với các thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I-A (Phân loại của Vaughan Williams) như disopyramide, quinidine, procainamide và các thuốc chống loạn nhịp nhóm III khác như amiodarone, sotalol. Nếu cần sử dụng, cách giữa hai liều phải ít nhất là 4 giờ để tránh khả năng gây kéo dài thời kỳ trơ.

Ngoài ra, việc sử dụng ibutilide ở bệnh nhân đang dùng các loại thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT như phenothiazin, thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc chống trầm cảm bốn vòng và một số thuốc kháng histamin (thuốc đối kháng thụ thể H1) cũng có nguy cơ gây rối loạn nhịp tim.

Nếu phải kết hợp sử dụng ibutilide với các chất ức chế trên CYP3A4, cần cân nhắc thay thế điều trị hoặc điều trị kết hợp theo dõi chặt chẽ để tránh nguy cơ kéo dài khoảng QT.

Lưu ý khi dùng Ibutilide

Lưu ý và thận trọng chung

Điều trị bằng ibutilide có thể gây rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng, bao gồm đột tử, đặc biệt là khi nhịp nhanh thất kéo dài xảy ra trong một thời gian dài, thường dẫn đến xoắn de điểm có hoặc không có khoảng QT kéo dài. Những rối loạn nhịp tim này có thể được đảo ngược nếu được điều trị kịp thời. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi liên tục bởi các chuyên gia y tế được đào tạo về quản lý rối loạn nhịp thất cấp, đặc biệt là nhịp nhanh thất kéo dài.

Bệnh nhân rung nhĩ kéo dài từ hai đến ba ngày hoặc hơn cần được chống đông đầy đủ trong ít nhất hai tuần.

Điều trị bằng ibutilide ở bệnh nhân rung nhĩ mạn tính nên được xem xét cẩn thận vì bệnh nhân có xu hướng chuyển sang rung nhĩ/rung nhĩ sau khi chuyển hướng tim, và duy trì nhịp xoang có nguy cơ cao hơn. Do đó, quyết định điều trị bằng ibutilide nên dựa trên lợi ích của việc duy trì nhịp xoang lớn hơn nguy cơ ngay lập tức của ibutilide và nguy cơ duy trì nó.

Nguy cơ xoắn de điểm có thể tăng ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh cơ tim giãn, phân suất tống máu thất trái, nhịp tim chậm, thay đổi nhịp tim hoặc hạ kali máu.

Nếu nhịp nhanh thất kéo dài xảy ra, nên ngừng điều trị ibutilide ngay lập tức, và các bất thường về điện giải (đặc biệt là kali và magiê) nên được điều chỉnh. Nếu cần thiết, nên thực hiện chuyển hướng tim điện hoặc khử rung tim. Lưu ý rằng nên tránh điều trị bằng thuốc chống loạn nhịp, mặc dù truyền magiê sulfate có thể có lợi.

Bệnh nhân bị hạ kali máu hoặc hạ magie máu có thể tăng nguy cơ xoắn de pointes. Do đó, mức độ điện giải nên được kiểm tra, và bất kỳ thiếu sót nào cần được điều chỉnh trước khi bắt đầu điều trị.

Khối nhĩ thất độ ba, khối nhánh bó (rối loạn dẫn truyền trong bó hoặc tâm thất), cũng có thể gây nguy cơ xoắn de điểm.

Rối loạn nhịp thất có thể che giấu độc tính của tim liên quan đến nồng độ digoxin quá mức. Do đó, cần thận trọng ở những bệnh nhân có nồng độ digoxin huyết thanh cao.

Lưu ý cho phụ nữ đang mang thai

Cần cân nhắc khi sử dụng trên đối tượng này, chỉ sử dụng khi lợi ích cáo hơn nguy cơ tiềm ẩn

Lưu ý cho người đang cho con bú

Không khuyến khích sử dụng Ibutilide cho đối tượng này

Lưu ý dành cho người vận hành máy móc hay lái xe

Không có báo cáo

Một vài nghiên cứu về Ibutilide trong Y học

Ibutilide và các chỉ số mới về tái cực tâm thất ở bệnh nhân rung tâm nhĩ dai dẳng

Mục đích: Để kiểm tra tác dụng của ibutilide đối với các chỉ số tái cực mới ở bệnh nhân rung tâm nhĩ (AF) dai dẳng.

Phương pháp: Chúng tôi đã nghiên cứu các bệnh nhân liên tiếp được lên lịch chuyển nhịp bằng điện tự chọn. Ibutilide tiêm tĩnh mạch (1 + 1 mg) được sử dụng trước khi chuyển nhịp bằng điện trong khi theo dõi chặt chẽ điện tâm đồ (ECG) được thực hiện. Các chỉ số điện tâm đồ như khoảng QT đã hiệu chỉnh (QTc), khoảng thời gian từ đỉnh cho đến khi kết thúc sóng T (Tpe) và tỷ lệ Tpe/QT được đo trước khi truyền ibutilide và 10 phút sau khi kết thúc truyền.

Kết quả: Dân số nghiên cứu cuối cùng bao gồm 20 bệnh nhân (tuổi trung bình: 67,1 ± 9,9 tuổi, 10 nam). Sáu bệnh nhân được chuyển nhịp bằng thuốc và không tiến hành chuyển nhịp bằng điện. Hai bệnh nhân phát triển các cơn nhịp nhanh thất ngắn không kéo dài. Tất cả trừ một trong các chỉ số ECG đã nói ở trên đều tăng đáng kể sau khi dùng ibutilide. Cụ thể, khoảng QTc tăng từ 442 ± 29 lên 471 ± 37 ms (P = 0,037), khoảng Tpe ở các chuyển đạo trước tim từ 96 ms (khoảng 80-108 ms) lên 101 ms (khoảng 91-119 ms) (P = 0,021), khoảng Tpe trong chuyển đạo II từ 79 ms (phạm vi 70-88 ms) đến 100 ms (phạm vi 87-104 ms) (P < 0,001), tỷ lệ Tpe/QT trong chuyển đạo trước tim từ 0,23 ms (phạm vi 0,18 -0,26 mili giây) đến 0,26 mili giây (phạm vi 0,23-0,28 mili giây) (P = 0,028), và độ phân tán khoảng Tpe từ 25 ms (phạm vi 23-30 ms) đến 35 ms (phạm vi 27-39 ms) (P = 0,012). Tuy nhiên, tỷ lệ Tpe/QT ở chuyển đạo II không thay đổi đáng kể.

Kết luận: Ibutilide làm tăng thời gian và sự phân tán quá trình tái cực tâm thất. Giá trị tiên lượng của Tpe và Tpe/QT trong bối cảnh rối loạn nhịp tim do thuốc cần được nghiên cứu thêm.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ibutilide, truy cập ngày 24/03/2023.
2. Pubchem, Ibutilide, truy cập ngày 24/03/2023.
3. Szymanski, M. W., & Cassagnol, M. (2018). Ibutilide.
4. Korantzopoulos, P., Letsas, K. P., Kotsia, A., Baltogiannis, G., Kalantzi, K., Kyrlas, K., & Goudevenos, J. A. (2013). Ibutilide and novel indexes of ventricular repolarization in persistent atrial fibrillation patients. World Journal of Cardiology, 5(7), 242.