Danh pháp

Tên chung quốc tế

Hydroflumethiazide

Tên danh pháp theo IUPAC

1,1-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-1λ6,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide

Nhóm thuốc

Thuốc lợi tiểu

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C03 – Thuốc lợi tiểu

C03A – Thuốc lợi tiểu nhẹ, các Thiazid

C03AA – Các Thiazide đơn chất

C03AA02 – Hydroflumethiazide

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

501CFL162R

Mã CAS

135-09-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H8F3N3O4S2

Phân tử lượng

331.3 g/mol

Cấu trúc phân tử

Hydroflumethiazide là một benzothiadiazine bao gồm một hệ thống bicyclic 3,4-dihydro-HH-1,2,4-benzothiadiazine dioxygenated trên lưu huỳnh và mang các nhóm trifluoromethyl và aminosulfonyl ở vị trí 6 và 7 tương ứng.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 10

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 135Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 272-273 °C

Điểm sôi: 531.6 ± 60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.7 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 300mg/L (ở 25 °C)

Hằng số phân ly pKa: 8.9

Chu kì bán hủy: 12-27 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 74%

Cảm quan

Chất rắn màu trắng đến màu kem, không mùi

Dạng bào chế

Viên nén: 25 mg, 50 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Hydroflumethiazide không ổn định trong dung dịch kiềm. Viên nén hydroflumethiazide có sẵn trên thị trường nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng (khoảng 25 °C)

Nguồn gốc

Hydroflumethiazide được phát hiện vào những năm 1950, được tổng hợp lần đầu tiên và đưa vào sử dụng dưới dạng một loại thuốc chữa bệnh vào năm 1958.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Hydroflumethiazide là một thuốc thiazide đường uống được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và phù nề. Tình trạng tăng huyết áp có thể làm tăng khối lượng công việc cho tim và động mạch, gây ra sự bất thường trong chức năng của chúng. Nếu không được điều chỉnh trong thời gian dài, có thể gây tổn thương đến mạch máu của não, tim và thận, dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng như đột quỵ, suy tim hoặc suy thận. Huyết áp cao cũng có thể tăng nguy cơ đau tim.

Hydroflumethiazide, giống như các thuốc thiazide khác, hoạt động bằng cách kích thích quá trình mất nước của cơ thể (còn được gọi là thuốc lợi tiểu). Thuốc thiazide chủ yếu ức chế quá trình tái hấp thu natri và clorua từ ống lượn xa trong thận. Điều này dẫn đến mất natri và nước qua việc tạo ra lượng nước tiểu tăng.

Thuốc thiazide cũng có tác dụng làm giảm mức kali và tăng axit uric huyết thanh. Mặc dù tác dụng giảm huyết áp của thuốc thiazide không chỉ do tác dụng lợi tiểu, nhưng nó đã được chứng minh là hiệu quả trong ngăn ngừa bệnh tật và tử vong liên quan đến tăng huyết áp, mặc dù cơ chế chính xác vẫn chưa được hiểu rõ.

Hydroflumethiazide có cơ chế hoạt động bằng cách ức chế chất đồng vận natri-clorua (SLC12A3) trong ống lượn xa của nephron. Chất vận chuyển này thông thường đảm nhận vai trò chuyển natri và clorua từ lòng ống vào tế bào biểu mô lót ống lượn xa.

Năng lượng cung cấp cho quá trình này được đảm bảo bởi sự tạo ra một gradient natri thông qua ATPase natri-kali trên màng đáy. Khi natri đã được chuyển vào tế bào, nó được đưa ra khỏi tế bào vào không gian giữa các tế bào thông qua ATPase natri-kali, gây ra sự gia tăng độ thẩm thấu của không gian này, từ đó tạo ra một gradient thẩm thấu để tái hấp thu nước.

Bằng cách ức chế chất vận chuyển natri-clorua, Hydroflumethiazide làm giảm sự chênh lệch thẩm thấu và tái hấp thu nước trong toàn bộ nephron.

Ứng dụng trong y học

Hydroflumethiazide là một loại thuốc diuretic thiazide được sử dụng trong lĩnh vực y học để điều trị nhiều tình trạng y khoa liên quan đến sự tạo nước tiểu và cân bằng nước, muối trong cơ thể. Với khả năng ức chế tái hấp thụ natri tại túi thận, hydroflumethiazide đã được chứng minh là một công cụ hiệu quả trong điều trị nhiều bệnh lý.

Hydroflumethiazide được sử dụng như một phần của liệu pháp bổ trợ trong điều trị phù nề liên quan đến suy tim sung huyết, xơ gan, và trong liệu pháp corticosteroid và estrogen. Ngoài ra, nó cũng được sử dụng trong việc quản lý tăng huyết áp, có thể được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các loại thuốc hạ huyết áp khác, đặc biệt trong trường hợp tăng huyết áp nghiêm trọng hơn.

Một trong những ứng dụng chính của hydroflumethiazide là trong điều trị huyết áp cao. Thuốc này hoạt động bằng cách tăng bài tiết nước tiểu và giảm hấp thụ natri, từ đó làm giảm khối lượng chất lưu mô và huyết áp. Điều này giúp kiểm soát huyết áp và giảm nguy cơ các biến chứng tim mạch và thận do huyết áp cao, bao gồm tai biến mạch máu não, suy tim và bệnh thận.

Hydroflumethiazide cũng có ứng dụng trong điều trị tăng huyết áp thai kỳ. Trong thai kỳ, tăng huyết áp có thể gây nguy hiểm cho mẹ và thai nhi. Thuốc này giúp tăng bài tiết nước tiểu và giảm hấp thụ muối trong thận, từ đó giảm áp lực lên hệ thống thận và cung cấp dưỡng chất tốt hơn cho thai nhi. Điều này giúp giảm nguy cơ tai biến thai kỳ, tiền sản giật và các vấn đề khác liên quan đến tăng huyết áp trong thai kỳ.

Ngoài ra, hydroflumethiazide còn được sử dụng trong điều trị các tình trạng lưu thông nước và muối trong cơ thể như tăng calcium huyết, tăng acid uric huyết và edema do suy tim. Thuốc giúp loại bỏ dư lượng nước và muối từ cơ thể, cân bằng chất lỏng và chất điện giải. Điều này có thể hỗ trợ điều trị và giảm triệu chứng của những bệnh lý này.

Dược động học

Hấp thu

Hydroflumethiazide được hấp thu không đầy đủ nhưng khá nhanh qua đường tiêu hóa

Phân bố

Hydroflumethiazide có tỉ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 74%

Chuyển hóa

Về cơ bản không thay đổi

Thải trừ

Nó dường như có chu kỳ bán rã sinh học hai pha với pha alpha ước tính khoảng 2 giờ và pha beta ước tính khoảng 17 giờ

Phương pháp sản xuất

Hydroflumethiazide có thể được tổng hợp theo phương trình sau:

Độc tính ở người

3.3 = Độc tố trung bình: Liều có thể gây tử vong trong miệng (người) 0,5-5 g/kg, giữa 1 oz & 1 pint cho người 70 kg (150 lb).

Quá liều dẫn đến lợi tiểu, thờ ơ tiến triển đến hôn mê, với suy tim hô hấp tối thiểu và có hoặc không có thay đổi điện giải hoặc mất nước đáng kể trong huyết thanh.

Tính an toàn

Hydroflumethiazide là thuốc không nên sử dụng trong thai kỳ, đặc biệt là trong 3 tháng đầu, vì cơ chế tác dụng của nó có thể ảnh hưởng đến tưới máu tử cung, làm tăng sức co tử cung và gây ảnh hưởng tiêu cực đến sự phát triển của thai nhi.

Hiện vẫn còn hạn chế kinh nghiệm sử dụng hydroflumethiazide trong thai kỳ. Dựa trên tác động dược lý của thiazide, việc sử dụng hydroflumethiazide trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ có thể ảnh hưởng đến tưới máu nhau thai và gây ra các tác động xấu đối với thai nhi và trẻ sơ sinh như bất thường ruột, mất cân bằng điện giải và giảm tiểu cầu.

Do đó, hydroflumethiazide không được sử dụng để điều trị phù nề liên quan đến thai kỳ, tăng huyết áp thai kỳ hoặc tiền sản giật do nguy cơ giảm lượng máu trong huyết tương và tưới máu tử cung. Thông thường không khuyến nghị sử dụng hydroflumethiazide để điều trị tăng huyết áp ở phụ nữ có thai, trừ khi không thể sử dụng các loại thuốc hạ huyết áp khác.

Hydroflumethiazide được bài tiết qua sữa mẹ với lượng nhỏ. Khi sử dụng liều cao, nó có thể gây ra hiện tượng tiểu nhiều, do đó có thể làm giảm sự sản xuất sữa. Vì vậy, không khuyến nghị sử dụng hydroflumethiazide cho phụ nữ đang cho con bú. Tuy nhiên, nếu cần thiết, bệnh nhân có thể xem xét ngừng cho con bú hoặc sử dụng liều thấp nhất có thể.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống đông đường uống: Có thể làm giảm hiệu quả khi dùng cùng lúc với thuốc lợi tiểu thiazide, có thể điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Thuốc điều trị bệnh gout: Thuốc lợi tiểu thiazide có thể làm tăng nồng độ axit uric trong máu. Có thể cần điều chỉnh liều lượng của các thuốc điều trị bệnh gout để duy trì hiệu quả điều trị tăng axit uric máu và bệnh gout.

Thuốc hạ huyết áp khác, đặc biệt là diazoxide; thuốc gây mê và thuốc gây mê sử dụng trong phẫu thuật; thuốc giãn cơ xương dùng trong phẫu thuật: Có thể tăng tác dụng khi dùng cùng lúc với thuốc lợi tiểu thiazide, có thể điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Amphotericin B hoặc corticosteroid, bao gồm corticotropin (ACTH): Sử dụng cùng lúc với thuốc lợi tiểu thiazide có thể gây ra mất cân bằng điện giải nghiêm trọng, đặc biệt là hạ kali trong máu.

Glycosid tim: Sử dụng cùng lúc với thuốc lợi tiểu thiazide có thể làm tăng khả năng gây nhiễm độc digitalis liên quan đến hạ kali máu.

Colestipol: Có thể ức chế quá trình hấp thu qua đường tiêu hóa của thuốc lợi tiểu thiazide; uống thuốc hydroflumethiazide trước 1 giờ hoặc 4 giờ sau khi dùng colestipol.

Thuốc hạ đường huyết: Thuốc lợi tiểu thiazide có thể làm tăng mức đường huyết.

Muối lithi: Không khuyến nghị sử dụng cùng lúc với thuốc lợi tiểu thiazide, vì có thể gây ngộ độc lithi do làm giảm sự thải lithium qua thận.

Methenamine: Hiệu quả có thể giảm khi dùng cùng lúc với thuốc lợi tiểu thiazide, do tác dụng kiềm hóa nước tiểu của thiazide.

Lưu ý khi sử dụng Hydroflumethiazide

Cần thận trọng khi sử dụng hydroflumethiazide ở bệnh nhân suy thận nặng do có khả năng tăng ure huyết và tăng sự tích lũy thuốc. Đặc biệt, bệnh nhân suy giảm chức năng gan hoặc bệnh gan đang tiến triển cần được chú ý đặc biệt, vì hydroflumethiazide có thể gây mất cân bằng điện giải và tiềm năng gây hôn mê gan.

Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc hoặc hen phế quản cũng có thể gặp phản ứng quá mẫn.

Việc sử dụng thiazide như hydroflumethiazide có thể gây ra đợt cấp hoặc bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Cần theo dõi các triệu chứng lâm sàng mất dịch hoặc rối loạn điện giải như hạ natri máu, nhiễm kiềm, giảm clo máu, và hạ kali máu.

Hạ kali máu có thể trở nên nghiêm trọng trong trường hợp bài niệu nhanh, bệnh nhân xơ gan nặng hoặc khi sử dụng đồng thời với corticosteroid và hormone vỏ thượng thận. Cần theo dõi nồng độ kali huyết thanh khi sử dụng đồng thời với các thuốc có nguy cơ hạ kali huyết.

Thiazide cũng có khả năng tăng acid uric máu và gây cơn gút ở một số bệnh nhân.

Ngoài ra, thiazide có thể làm trầm trọng bệnh tiểu đường và có thể thay đổi nhu cầu insulin ở bệnh nhân. Đái tháo đường tiềm ẩn có thể trở nên rõ ràng hơn khi sử dụng thiazide.

Thiazide cũng có thể làm tăng lipid máu.

Hydroflumethiazide có khả năng gây tràn dịch màng mạch và gây khiếm khuyết trường thị giác như cận thị thoáng qua và tăng nhãn áp góc đóng cấp tính. Các triệu chứng giảm thị lực hoặc đau mắt thường xảy ra trong khoảng thời gian từ vài giờ đến vài tuần sau khi bắt đầu sử dụng thuốc.

Bệnh nhân bị tăng nhãn áp góc đóng cấp tính không được điều trị có thể gây mất thị lực vĩnh viễn, do đó việc ngừng sử dụng thuốc càng nhanh càng tốt. Nếu nhãn áp vẫn không được kiểm soát, cần xem xét điều trị nội khoa hoặc phẫu thuật kịp thời. Yếu tố nguy cơ phát triển bệnh tăng nhãn áp góc đóng cấp tính có thể bao gồm tiền sử dị ứng với sulfonamide hoặc penicillin.

Một vài nghiên cứu của Hydroflumethiazide trong Y học

Nghiên cứu so sánh về hiệu quả và khả năng dung nạp của hydroflumethiazide so với propranolol ở người châu Phi bị tăng huyết áp nhẹ đến trung bình

Sáu mươi bệnh nhân có Huyết áp tâm trương (DBP) từ 100-110mmHg phù hợp với độ tuổi, giới tính và nồng độ Bp được chỉ định ngẫu nhiên vào nhóm propranolol 80mg mỗi ngày hoặc Hydroflumethiazide (HFM) 50mg mỗi ngày.

HFM làm giảm đáng kể huyết áp tâm thu (SBP) và DBP trong vòng 4 tuần so với cả điều trị ban đầu và propranolol (SBP 143,7 +/- 12,3 so với 158,1 +/- 10,9mmHg, P < 0,05; DBP 92,0 +/- 4,5 so với 102,4 +/- 5,1 mmHg, P < 0,05), (HA tâm thu 143,7 +/- 12,2 so với 152 +/- 11,0 mmHg P < 0,05; HA tâm trương 92,0 +/- 4,5 so với 101,1 +/- 6,1 mmHg, P < 0,05), tương ứng.

Propranolol không tạo ra sự khác biệt đáng kể so với ban đầu sau 4 tuần (SBP 152,0 +/- H.0 so với 154,1 +/- 11,5 mmHg NS; DBP 101,1 +/- 6,1 so với 102,2 +/- 5,6 mmHg, NS).

Việc giảm HA do HFM được duy trì sau 8 và 12 tuần với mức giảm tiếp theo nhưng không đạt được ý nghĩa thống kê.

Tăng liều propranolol (160 mg mỗi ngày) sau 4 tuần làm giảm đáng kể HA trong 8 tuần (HA tâm thu 146,8 +/- 11,8 so với 152,0 +/- 11,0 mmHg, P < 0,05; HA tâm trương 95,9 +/- 4,4 so với 101,1 +/- 6,1 mmHg P < 0,05), được duy trì đến 12 tuần. Tuy nhiên, các giá trị vẫn cao hơn so với nhóm HFM.

Nhiều bệnh nhân hơn trong nhóm HFM đạt được HA mục tiêu (< 140/90), SBP 53,8% so với 29,6% P < 0,05, DBP 69,2% so với 14,8% P < 0,01. Tỷ lệ tác dụng phụ là tương tự và sẽ được thảo luận. Thiazides vượt trội so với Beta blockers khi dùng đơn trị liệu ban đầu ở người da đen tăng huyết áp.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Hydroflumethiazide, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Ogola, E. N., & Yonga, G. O. (1993). Comparative study of the efficacy and tolerability of hydroflumethiazide versus propranolol in Africans with mild to moderate hypertension. East African medical journal, 70(5), 277–279.
3. Pubchem, Hydroflumethiazide, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội