Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Hydralazine

Tên danh pháp theo IUPAC

phtalazin-1-ylhydrazine

Nhóm thuốc

Thuốc giãn mạch, điều trị tăng huyết áp

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ tim mạch

C02 — Thuốc chống tăng huyết áp

C02D — Các tác nhân tác động lên cơ trơn động mạch

C02DB — Dẫn xuất hyđrazinophtalazin

C02DB02 — Hydralazine

Mã UNII

26NAK24LS8

Mã CAS

86-54-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 8 H 8 N 4

Phân tử lượng

160.18 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 63,8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 12

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 172-173°C

Điểm sôi : 251.3 °C

Độ hòa tan trong nước: <1 mg/mL

LogP : 0.7

Hằng số phân ly : pKa=7.3

Cảm quan

Xuất hiện dưới dạng chất rắn tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt, không có mùi. Rất ít hòa tan trong ether và rượu.

Dạng bào chế

Viên nén với các hàm lượng lần lượt là 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg.

Viên nang với hàm lượng: 25 mg, 50 mg, 100 mg.

Thuốc tiêm với hàm lượng : 20 mg/ml.

Bột pha tiêm hàm lượng 20 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Hydralazine

Bảo quản trong bình kín, tránh ánh sáng đối với tất cả các dạng bào chế của Hydralazine. Đặc biết với dạng thuốc tiêm phải được dùng ngay khi mở ống thuốc tiêm.

Nguồn gốc

Hydralazine , được bán dưới tên thương hiệu Apresoline và những tên khác, là một loại thuốc dùng để điều trị bệnh cao huyết áp và suy tim .

Hydralazine được phát hiện trong khi các nhà khoa học tại Ciba đang tìm cách điều trị bệnh sốt rét.

Hydralazine đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1949.

Hydralazine được nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của WHO.

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 103 tại Hoa Kỳ, với hơn 6 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Hydralazin có thể cản trở quá trình vận chuyển calci ở cơ trơn mạch máu bằng một cơ chế chưa rõ để làm giãn cơ trơn tiểu động mạch và hạ huyết áp. Sự can thiệp vào quá trình vận chuyển canxi có thể là do ngăn chặn dòng canxi vào tế bào, ngăn chặn giải phóng canxi từ các khoang nội bào, tác động trực tiếp lên actin và myosin, hoặc kết hợp các tác động này. Sự giảm sức cản mạch máu này dẫn đến tăng nhịp tim, thể tích nhát bóp và cung lượng tim.

Hydralazine cũng cạnh tranh với protocollagen prolyl hydroxylase (CPH) để lấy sắt tự do. Sự cạnh tranh này ức chế quá trình hydroxyl hóa qua trung gian CPH của HIF-1α, ngăn chặn sự phân hủy của HIF-1α. Cảm ứng HIF-1α và VEGF thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào nội mô và sự hình thành mạch.

Hydralazin cản trở vận chuyển calci làm giãn cơ trơn tiểu động mạch và hạ huyết áp. Hydralazin có thời gian tác dụng ngắn 2-6h. Loại thuốc này có khoảng thời gian điều trị rộng vì bệnh nhân có thể chịu được liều lượng lên tới 300mg. Bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ phát triển hội chứng lupus ban đỏ hệ thống.

Ứng dụng trong y học của Hydralazine

Hydralazine không được sử dụng như một loại thuốc chính để điều trị tăng huyết áp vì nó gây ra phản xạ kích thích giao cảm của tim ( phản xạ thụ cảm áp suất ). Sự kích thích giao cảm có thể làm tăng nhịp tim và cung lượng tim , và ở những người mắc bệnh động mạch vành có thể gây đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim . Hydralazine cũng có thể làm tăng nồng độ renin trong huyết tương , dẫn đến giữ nước. Để ngăn ngừa những tác dụng phụ không mong muốn này, hydralazine thường được kê đơn kết hợp với thuốc chẹn beta (ví dụ propranolol ) và thuốc lợi tiểu . Thuốc chẹn beta được cấp phép để điều trị suy tim ở Anh bao gồm bisoprolol, carvedilol và nebivolol.

Hydralazine được sử dụng để điều trị chứng tăng huyết áp nghiêm trọng, nhưng không phải là liệu pháp đầu tay cho chứng tăng huyết áp vô căn . Tuy nhiên, hydralazine thường được sử dụng để điều trị tăng huyết áp trong thai kỳ bằng labetalol và/hoặc methyldopa .

Hydralazine thường được sử dụng kết hợp với isosorbide dinitrate để điều trị suy tim sung huyết ở người da đen. Chế phẩm này, isosorbide dinitrate/hydralazine , là loại thuốc theo toa dựa trên chủng tộc đầu tiên.

Nó không nên được sử dụng ở những người bị nhịp tim nhanh , suy tim, viêm màng ngoài tim co thắt , lupus , phình động mạch chủ bóc tách hoặc rối loạn chuyển hóa porphyrin .

Dược động học

Hấp thu

Với việc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, Hydralazine bị chuyển hóa mạnh ở niêm mạc đường tiêu hóa và ở gan, dẫn đến sinh khả dụng thấp khoảng 30 – 50%.

Phân phối

Protein là nơi Hydralazine gắn vào trong máu với tỉ lệ khoảng 85 – 90%. Hydralazine phân bố nhanh chóng đến các tổ chức và đạt nồng độ cao nhất ở gan và thận; trong não, phổi, cơ, tim và mô mỡ thì nồng độ của Hydralazine thấp hơn. Hydralazine có sự ưu tiên cao với thành động mạch và thể tích phân bố khoảng 6 lít/kg. Thuốc có khả năng đi qua nhau thai và sữa mẹ.

Chuyển đổi

Acetyl hóa là một con đường chuyển hóa nhỏ của hydralazin; con đường chính là hydroxyl hóa, sau đó là glucuronid hóa. Có 5 con đường trao đổi chất được xác định cho hydralazine.

Hydralazine có thể được chuyển hóa thành phthalazine hoặc hydrazone α-ketoglutarate. Các chất chuyển hóa này có thể được tiếp tục chuyển hóa thành phthalazinone hoặc hydralazine có thể được chuyển hóa trực tiếp thành phthalazinone.

Hydralazine có thể trải qua quá trình chuyển đổi thuận nghịch thành hydrazone hydralazine acetone hoạt động.

Hydralazine được chuyển đổi một cách tự nhiên thành hydrazone axit pyruvic hoạt động hoặc sản phẩm khử nước ba vòng của axit pyruvic hydrazone và các chất chuyển hóa này có thể chuyển đổi qua lại giữa 2 dạng này.

Hydralazine có thể được chuyển đổi thành hydrazinophthalazinone, tiếp tục được chuyển đổi thành acetylhydrazinophthalazinone hoạt động.

Quá trình trao đổi chất cuối cùng mà hydralazine có thể trải qua là chuyển đổi thành chất chuyển hóa hydralazine chưa được đặt tên, chất này được chuyển hóa tiếp thành 3-methyl-s-triazolophthalazine (MTP). MTP có thể được chuyển hóa thành 9-hydroxy-methyltriazolophthalazine hoặc 3-hydroxy-methyltriazolophthalazine; chất thứ hai được chuyển thành triazolophthalazine.

Bài tiết

<10% hydralazine được tìm thấy trong phân; 65-90% được tìm thấy trong nước tiểu.

Hydralazine có thời gian bán hủy là 2,2-7,8 giờ trong chất acetyl hóa nhanh và 2,0-5,8 giờ trong chất acetyl hóa chậm. Thời gian bán hủy ở bệnh nhân suy tim là 57-241 phút với trung bình là 105 phút và ở bệnh nhân tăng huyết áp là 200 phút đối với chất acetyl hóa nhanh và 297 phút đối với chất acetyl hóa chậm.

Hydralazin bị acetyl hóa đa hình; 16 chất acetyl hóa chậm thường có nồng độ hydralazine trong huyết tương cao hơn và cần liều thấp hơn để duy trì kiểm soát áp suất. Tuy nhiên, các yếu tố khác, chẳng hạn như quá trình acetyl hóa là một con đường chuyển hóa nhỏ của hydralazine, sẽ góp phần tạo ra sự khác biệt về tỷ lệ loại bỏ.

Độc tính của Hydralazine

LD 50 đường uống ở chuột là 173-187mg/kg và liều cao nhất được biết đến ở một người trưởng thành sống sót là 10g đường uống. Bệnh nhân bị quá liều có thể bị hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, nhức đầu, đỏ bừng, thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim và sốc. Quá liều có thể được điều trị bằng cách làm rỗng dạ dày và sử dụng than hoạt tính, mặc dù các phương pháp điều trị này có thể gây thêm rối loạn nhịp tim và sốc. Nên điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng.

Tương tác của Hydralazine với thuốc khác

Các loại thuốc chống viêm không steroid, corticosteroid, thuốc cường giao cảm, và thuốc chống trầm cảm ba vòng có khả năng giảm tác dụng hạ huyết áp của Hydralazine.

Diazoxid, các thuốc chống tăng huyết áp khác, thuốc ức chế phosphodiesterase-5 và các thuốc ức chế MAO (IMAO) có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của Hydralazine.

Adrenalin bị mất tác dụng gây co mạch do tác dụng của Hydralazine.

Lưu ý khi dùng Hydralazine

Lưu ý và thận trọng chung

Trong điều trị bệnh tăng huyết áp, không nên ngừng thuốc đột ngột vì điều này có thể gây tăng huyết áp hồi ứng nguy hiểm. Thuốc Hydralazine cần phải dùng thận trọng cho những người bị bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim, bởi vì nó có thể làm tăng đau thắt ngực và không nên sử dụng cho những người bị nhồi máu cơ tim cho đến khi bệnh được ổn định.

Nếu người bệnh nghi ngờ hoặc khẳng định mình bị bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim trước khi sử dụng Hydralazine, họ cần được sử dụng một loại thuốc chẹn beta vài ngày trước đó để đề phòng kích thích cơ tim.

Nếu sử dụng Hydralazine cho những người bị suy tim, cần theo dõi hạ huyết áp tư thế và tim nhanh trong giai đoạn đầu của liệu pháp và nên điều trị ở bệnh viện. Nếu muốn ngừng điều trị Hydralazine ở những người bị suy tim, cần giảm dần liều thuốc.

Cần thận trọng khi sử dụng Hydralazine cho những người bị bệnh mạch máu não và có tổn thương thận hoặc gan, cần giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách giữa các liều thuốc.

Nếu sử dụng Hydralazine trong thời gian dài, cần định kỳ thực hiện xét nghiệm máu (số lượng hồng cầu, công thức bạch cầu và kháng thể kháng nhân), nước tiểu (hồng cầu, protein) để theo dõi tình trạng sức khỏe của người bệnh.

Lưu ý đối với phụ nữ mang thai:

Tránh sử dụng Hydralazine trong ba tháng cuối thai kỳ, tuy nhiên nếu không có giải pháp thay thế an toàn hơn hoặc khi không có nguy cơ nghiêm trọng cho mẹ hoặc thai như tiền sản giật và/hoặc sản giật, thuốc có thể được sử dụng sau đó.

Lưu ý đối với phụ nữ đang cho con bú:

Hydralazine chỉ được bài tiết ít vào sữa mẹ, không gây tác hại cho trẻ bú sữa mẹ, do đó, người mẹ có thể sử dụng Hydralazine trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc:

Thuốc có thể gây hạ huyết áp quá mức, dẫn đến nguy hiểm cho người lái xe hoặc điều khiển máy móc hoặc hoạt động cần tập trung cao độ. Trong giai đoạn đầu điều trị, không nên lái xe, điều khiển máy hoặc làm việc trên các giàn giáo.

Một vài nghiên cứu về Hydralazine trong Y học

Sự kết hợp của isosorbide dinitrate và hydralazine ở người da đen bị suy tim

Bối cảnh: Chúng tôi đã kiểm tra xem liều cố định của cả isosorbide dinitrate và hydralazine có mang lại lợi ích bổ sung cho người da đen bị suy tim tiến triển hay không, một phân nhóm trước đây được ghi nhận là có phản ứng thuận lợi với liệu pháp này.

Phương pháp: Tổng số 1050 bệnh nhân da đen bị suy tim độ III hoặc IV của Hiệp hội Tim mạch New York với tâm thất giãn được chỉ định ngẫu nhiên để nhận một liều cố định isosorbide dinitrate cộng với hydralazine hoặc giả dược ngoài liệu pháp điều trị suy tim tiêu chuẩn. Điểm cuối chính là điểm tổng hợp được tạo thành từ các giá trị có trọng số đối với tử vong do mọi nguyên nhân, lần nhập viện đầu tiên vì suy tim và thay đổi chất lượng cuộc sống.

Kết quả: Nghiên cứu đã bị chấm dứt sớm do tỷ lệ tử vong ở nhóm dùng giả dược cao hơn đáng kể so với nhóm dùng isosorbide dinitrate cộng với hydralazine (10,2% so với 6,2%, P=0,02). Điểm tổng hợp chính trung bình ở nhóm dùng isosorbide dinitrate cộng với hydralazine tốt hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược (-0,1+/-1,9 so với -0,5+/-2,0, P=0,01; phạm vi giá trị có thể, -6 đến + 2), cũng như các thành phần riêng lẻ của nó (giảm 43% tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân [tỷ số nguy cơ, 0,57; P=0,01] Giảm 33% tỷ lệ nhập viện lần đầu vì suy tim [16,4% so với 22,4% , P=0,001], và cải thiện chất lượng cuộc sống [thay đổi về điểm số, -5,6+/-20,6 so với -2,7+/-21,2, với điểm số thấp hơn cho thấy chất lượng cuộc sống tốt hơn; P=0,02; phạm vi có thể giá trị,

Kết luận: Việc bổ sung một liều cố định isosorbide dinitrate cộng với hydralazine vào liệu pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh suy tim bao gồm thuốc ức chế thần kinh nội tiết tố là hiệu quả và làm tăng tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân da đen bị suy tim tiến triển.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 07/03/2023
2. Drugbank, Hydralazine , truy cập ngày 07/03/2023.
3. Pubchem, Hydralazine, truy cập ngày 07/03/2023.
4. Taylor, A. L., Ziesche, S., Yancy, C., Carson, P., D’Agostino Jr, R., Ferdinand, K., … & Cohn, J. N. (2004). Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. New England Journal of Medicine, 351(20), 2049-2057.