Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Fondaparinux

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-6-[(2R,3S,4S,5R,6R)-2-carboxy-4-hydroxy-6-[(2R,3S,4R,5R,6S)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfoamino)-2-(sulfooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfooxyoxan-3-yl]oxy-5-(sulfoamino)-4-sulfooxy-2-(sulfooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3-[(2R,3R,4R,5S,6R)-4,5-dihydroxy-3-(sulfoamino)-6-(sulfooxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxane-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống đông, phá huyết khối, ức chế lên yếu tố Xa.

Mã ATC

B — Máu và các cơ quan tạo máu

B01 — Thuốc chống nhiễm mạch

B01A — Tác nhân chống nhiễm mạch

B01AX — Thuốc chống huyết khối khác

B01AX05 — Fondaparinux

Mã UNII

J177FOW5JL

Mã CAS

104993-28-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C31H53N3O49S8

Phân tử lượng

1508.3 g/mol

Cấu trúc phân tử

Fondaparinux là một pentasacarit tổng hợp, ngoài nhóm O-metyl ở đầu khử của phân tử, bao gồm các đơn vị đường đơn phân giống hệt với chuỗi năm đơn vị đường đơn phân có thể được phân lập sau quá trình phân tách bằng hóa chất hoặc enzym của polyme glycosaminoglycans heparin và heparan sulfat.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 19

Số liên kết hydro nhận: 52

Số liên kết có thể xoay: 30

Diện tích bề mặt tôpô: 873 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 91

Các tính chất đặc trưng

LogP: 0.4

Khả năng liên kết protein: 94%

Thời gian bán hủy: 17-21 giờ

Cảm quan

Fondaparinux thường được sử dụng dưới dạng muối sodium, có dạng bột màu trắng hoặc trắng đục.

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm dưới da, tĩnh mạch hàm lượng lần lượt 2,5 mg/0,5 ml; 5mg/0,4ml; 10mg/0,8ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Fondaparinux

Bảo quản Fondaparinux ở nơi khô, tránh ẩm, tránh tác động trực tiếp của ánh sáng, nhiệt độ thích hợp là dưới 30°C.

Nguồn gốc

Fondaparinux (tên thương mại Arixtra ) là thuốc chống đông máu có liên quan về mặt hóa học với heparin trọng lượng phân tử thấp.

Fondaparinux đã được phê duyệt sử dụng tại Hoa Kỳ vào năm 2001.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Hoạt động chống huyết khối của fondaparinux là kết quả của sự ức chế chọn lọc qua trung gian ATIII của Yếu tố Xa. Bằng cách liên kết có chọn lọc với ATIII, Fondaparinux tăng cường (khoảng 300 lần) khả năng trung hòa Yếu tố Xa bởi ATIII. Trung hòa yếu tố Xa làm gián đoạn quá trình đông máu và do đó ức chế sự hình thành thrombin và sự phát triển của huyết khối. Người ta cho rằng fondaparinux không có khả năng gây giảm tiểu cầu thông qua cơ chế giống như giảm tiểu cầu do heparin gây ra (HIT) do cấu trúc hóa học của nó. Do đó, fondaparinux đã được sử dụng như một chất chống đông máu thay thế ở bệnh nhân giảm tiểu cầu do heparin (HIT). Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là các trường hợp HIT hiếm gặp đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng fondaparinux.

Fondaparinux liên kết đặc biệt với yếu tố chống đông máu tự nhiên, ATIII. Liên kết với ATIII tăng cường tác dụng trung hòa của ATIII trên Yếu tố Xa 300 lần. Trung hòa yếu tố Xa làm giảm chuyển đổi prothrombin thành thrombin, sau đó làm giảm chuyển đổi fibrinogen thành fibrin (mạng lưới lỏng lẻo). Sự giảm thrombin cũng làm giảm sự kích hoạt của Yếu tố XIII, yếu tố này làm giảm sự chuyển đổi fibrin ở dạng lưới lỏng lẻo sang dạng lưới ổn định của nó. Sự gián đoạn của dòng thác đông máu làm giảm hiệu quả sự hình thành cục máu đông. Fondaparinux không làm bất hoạt thrombin (yếu tố II được kích hoạt). Theo nhà sản xuất, fondaparinux không có tác dụng đối với chức năng tiểu cầu. Trong các nghiên cứu so sánh fondaparinux với enoxaparin. Ở liều khuyến cáo, Fondaparinux không ảnh hưởng đến hoạt động tiêu sợi huyết hoặc thời gian chảy máu. Không có thuốc giải độc cho fondaparinux. Việc theo dõi hoạt động chống đông máu của fondaparinux thường không cần thiết. Xét nghiệm kháng yếu tố Xa có thể được sử dụng để theo dõi điều trị ở những nhóm dân số đặc biệt chẳng hạn như những người bị suy thận hoặc đang mang thai. Công thức máu toàn bộ (CBC) và chức năng thận nên được theo dõi trong quá trình điều trị.

Ứng dụng trong y học của Fondaparinux

Trên lâm sàng, nó được sử dụng để ngăn ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu ở những bệnh nhân đã làm phẫu thuật chỉnh hình hay điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi .

Fondaparinux tương tự như enoxaparin trong việc giảm nguy cơ biến cố thiếu máu cục bộ sau 9 ngày, nhưng nó làm giảm đáng kể tình trạng chảy máu nặng và cải thiện tỷ lệ tử vong và bệnh tật lâu dài.

Fondaparinux đã được nghiên cứu để sử dụng điều trị kết hợp với streptokinase .

Fondaparinux với các thuốc khác cùng nhóm

Một lợi thế tiềm năng của fondaparinux so với LMWH hoặc heparin không phân đoạn là nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin (HIT) thấp hơn đáng kể. Hơn nữa, đã có trường hợp báo cáo fondaparinux được sử dụng để chống đông máu cho bệnh nhân bị HIT đã thành lập vì nó không có ái lực với PF4. Tuy nhiên, sự bài tiết qua thận của nó ngăn cản việc sử dụng nó ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận.

Không giống như các chất ức chế yếu tố Xa trực tiếp , nó gián tiếp tác động gián tiếp thông qua antithrombin III , nhưng không giống như heparin, nó chọn lọc yếu tố Xa.

Chỉ định dùng trong y học:

Fondaparinux được chấp thuận chỉ định cho:

(1) Dự phòng VTE trong tối đa một tháng sau phẫu thuật ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật chỉnh hình chi dưới như gãy xương hông, thay khớp háng và phẫu thuật đầu gối

(2) Dự phòng bệnh nhân VTE trải qua phẫu thuật bụng có nguy cơ cao bị biến chứng huyết khối tắc mạch (ví dụ bệnh nhân trải qua phẫu thuật ung thư bụng)

(3) Điều trị DVT và PE cấp tính

(4) Quản lý UA và NSTEMI để ngăn ngừa tử vong và nhồi máu cơ tim (MI) kèm theo.

(5) Quản lý STEMI để ngăn ngừa tử vong và tái nhồi máu cơ tim ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc tiêu huyết khối hoặc những người ban đầu không nhận được hình thức điều trị tái tưới máu nào. Fondaparinux không nên được sử dụng làm thuốc chống đông máu duy nhất trong quá trình can thiệp mạch vành qua da (PCI) do tăng nguy cơ huyết khối dẫn hướng qua ống thông.

Dược động học

Hấp thu

Fondaparinux được hấp thụ nhanh chóng và hoàn toàn (sinh khả dụng tuyệt đối 100%). Nồng độ tối đa trong huyết thanh (C max trung bình = 0,34 mg / L) đạt được hai giờ sau khi dùng. Một nửa C max trung bình đạt được nồng độ trong huyết thanh 25 phút sau khi dùng.

Phân bố

Thể tích phân phối của fondaparinux bị giới hạn (7-11 lít). Fondaparinux có liên kết tối thiểu với protein huyết thanh, bao gồm yếu tố tiểu cầu 4 (PF4).

Chuyển hóa

Mặc dù không được đánh giá đầy đủ, nhưng không có bằng chứng về chuyển hóa fondaparinux và đặc biệt, không có bằng chứng về sự hình thành chất chuyển hóa hoạt động.

Bài tiết

Thời gian bán hủy thải trừ khoản từ 17-21 giờ. Khoảng 64-77% Fondaparinux được bài tiết không đổi qua nước tiểu.

Độc tính của Fondaparinux

Cũng như các thuốc chống đông máu khác, mối quan tâm chính là tăng nguy cơ chảy máu. Nguy cơ xuất huyết có thể tăng lên khi chức năng thận giảm, khối lượng cơ thể dưới 50kg và chức năng gan từ trung bình đến nặng.

Liệu pháp Fondaparinux có liên quan đến tỷ lệ tăng aminotransferase huyết thanh thấp trong quá trình điều trị, với mức trên 3 lần giới hạn trên của mức bình thường xảy ra ở 1% đến 3% bệnh nhân, tỷ lệ thấp hơn xảy ra với heparin (~8%) hoặc phân tử thấp heparin cân nặng (4% đến 12%) nhưng cao hơn so với giả dược (<1%). Các bất thường về xét nghiệm gan trong khi điều trị bằng fondaparinux thường nhẹ, không liên quan đến vàng da hoặc các triệu chứng và không cần ngừng thuốc.

Thông thường, các bất thường về xét nghiệm gan phát sinh trong tuần điều trị đầu tiên và được giải quyết nhanh chóng ngay cả khi không điều chỉnh hoặc ngừng liều. Những bất thường có vẻ giống với những bất thường xảy ra với heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp. Một trường hợp được báo cáo về ALT và AST rõ rệt độ cao mà không vàng da phát sinh trong vòng 2 ngày kể từ khi bắt đầu dùng fondaparinux và giải quyết nhanh chóng khi ngừng sử dụng đã được báo cáo. Fondaparinux chưa được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng, nhưng các trường hợp tổn thương gan rõ ràng về mặt lâm sàng đã không được báo cáo trong tài liệu. Do đó, trong khi tăng aminotransferase huyết thanh từ nhẹ đến trung bình là phổ biến trong quá trình điều trị bằng fondaparinux, tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng với vàng da đã không được báo cáo.

Tương tác của Fondaparinux với thuốc khác

Các nghiên cứu in vitro cho thấy Fondaparinux không ức chế đáng kể CYP450, vì vậy nó không tương tác với thuốc bằng cách ức chế chuyển hóa CYP trung gian.

Fondaparinux có liên kết tối thiểu với protein huyết thanh khác với antithrombin III (ATIII). Nó có thể được sử dụng kết hợp với warfarin, axit acetylsalicylic, piroxicam và digoxin mà không ảnh hưởng đến dược lực học và dược động học của chúng.

Lưu ý khi dùng Fondaparinux

Lưu ý và thận trọng chung

Fondaparinux không được tiêm bắp.

Kinh nghiệm hạn chế tồn tại liên quan đến việc sử dụng fondaparinux ở những bệnh nhân có huyết động không ổn định hoặc ở những người cần tiêu huyết khối, phẫu thuật cắt bỏ hoặc đặt bộ lọc tĩnh mạch.

Sự chảy máu

Fondaparinux nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, chẳng hạn như những người bị rối loạn chảy máu bẩm sinh hoặc mắc phải (ví dụ: số lượng tiểu cầu <50.000/mm3), loét đường tiêu hóa hoạt động và chảy máu nội sọ, cột sống hoặc nhãn khoa gần đây hoặc hiện tại.

Đối với các thuốc chống đông máu khác, fondaparinux nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật gần đây (<3 ngày) và chỉ sau khi huyết khối đã hình thành tại vị trí phẫu thuật.

Các thuốc có thể làm tăng nguy cơ chảy máu bao gồm desirudin, thuốc tiêu sợi huyết, thuốc đối kháng thụ thể GP IIb / IIIa, heparin, heparinoids hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), không nên được sử dụng đồng thời với fondaparinux.

Cần thận trọng khi sử dụng các thuốc kháng tiểu cầu khác (aspirin, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine hoặc clopidogrel) và NSAID kết hợp với fondaparinux. Giám sát chặt chẽ là cần thiết nếu cần dùng đồng thời.

Ở những bệnh nhân dùng để điều trị VTE thay vì điều trị dự phòng, không nên sử dụng gây tê tủy sống/ngoài màng cứng trong các ca phẫu thuật.

Bệnh nhân mắc chứng suy giảm tiểu cầu do Heparin:

Fondaparinux nên được sử dụng một cách thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh HIT. Hiệu quả và an toàn của fondaparinux chưa được nghiên cứu chính thức ở những bệnh nhân bị HIT loại II.

Dị ứng latex

Nắp bảo vệ kim của ống tiêm được nạp sẵn có chứa latex và có thể gây ra phản ứng dị ứng ở những người nhạy cảm với latex.

Lưu ý cho người đang mang thai

Không có quá nhiều dữ liệu trên lâm sàng về các trường hợp sử dụng Fondaparinux trong thời gian mang thai bị phơi nhiễm. Fondaparinux không được khuyến cáo kê đơn cho phụ nữ có thai trừ khi thật sự cần thiết.

Phân loại theo thai kỳ do FDA công bố: Nhóm B.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Các thử nghiệm trên động vật cho thấy Fondaparinux có thể được bài tiết qua sữa chuột tuy nhiên vẫn chưa có bằng chứng fondaparinux có bài tiết qua sữa mẹ. Do đó, không khuyến cáo sử dụng Fondaparinux đối tượng mẹ cho con bú trong thời gian điều trị với fondaparinux.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Không có báo cáo về Fondaparinux đối với đối tượng này

Một vài nghiên cứu về Fondaparinux trong Y học

Fondaparinux điều trị huyết khối tĩnh mạch nông ở chân

Đặt vấn đề: Hiệu quả và độ an toàn của điều trị chống đông cho bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch nông cấp tính có triệu chứng ở chân, nhưng không kèm theo huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi có triệu chứng, chưa được thiết lập.

Phương pháp: Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, chúng tôi đã chỉ định 3002 bệnh nhân sử dụng fondaparinux, tiêm dưới da với liều 2,5 mg mỗi ngày một lần hoặc giả dược trong 45 ngày. Kết quả chính về hiệu quả là tổng hợp tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặc thuyên tắc phổi có triệu chứng, huyết khối tĩnh mạch sâu có triệu chứng hoặc lan rộng có triệu chứng đến chỗ nối hiển-đùi hoặc tái phát có triệu chứng của huyết khối tĩnh mạch nông vào ngày thứ 47. Kết quả chính về tính an toàn là xuất huyết nặng. Các bệnh nhân được theo dõi cho đến ngày 77.

Kết quả: Kết quả hiệu quả chính xảy ra ở 13 trong số 1502 bệnh nhân (0,9%) trong nhóm fondaparinux và 88 trong số 1500 bệnh nhân (5,9%) trong nhóm giả dược (giảm nguy cơ tương đối với fondaparinux, 85%; khoảng tin cậy 95% [CI], 74 đến 92; P<0,001). Tỷ lệ mắc từng thành phần của kết quả hiệu quả chính đã giảm đáng kể ở nhóm fondaparinux so với nhóm giả dược, ngoại trừ kết quả tử vong (0,1% ở cả hai nhóm). Tỷ lệ thuyên tắc phổi hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu ở nhóm fondaparinux thấp hơn 85% so với nhóm giả dược (0,2% so với 1,3%; KTC 95%, 50 đến 95; P <0,001). Mức giảm rủi ro tương tự cũng được ghi nhận vào ngày thứ 77. Tổng cộng 88 bệnh nhân sẽ cần được điều trị để ngăn ngừa một trường hợp thuyên tắc phổi hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu. Chảy máu nặng xảy ra ở một bệnh nhân trong mỗi nhóm.

Kết luận: Fondaparinux với liều 2,5 mg một lần/ngày trong 45 ngày có hiệu quả trong điều trị bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch nông cấp tính có triệu chứng ở chân và không có tác dụng phụ nghiêm trọng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Fondaparinux , truy cập ngày 04/04/2023.
2. Pubchem, Fondaparinux, truy cập ngày 04/04/2023.
3. Decousus, H., Prandoni, P., Mismetti, P., Bauersachs, R. M., Boda, Z., Brenner, B., … & Leizorovicz, A. (2010). Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. New England Journal of Medicine, 363(13), 1222-1232.
4. https://emedz.net/fondaparinux-arixtra