Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ethylmorphine

Tên danh pháp theo IUPAC

(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-ethoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-ol

Nhóm thuốc

Thuốc giảm đau opioid

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R05 – Chế phẩm ho và cảm lạnh

R05D – Thuốc giảm ho, không bao gồm. kết hợp với thuốc long đờm

R05DA – Ancaloit thuốc phiện và các dẫn xuất

R05DA01 – Etylmorphin

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01X – Thuốc nhãn khoa khác

S01XA – Nhãn khoa khác

S01XA06 – Etylmorphin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

RWO67D87EU

Mã CAS

76-58-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H23NO3

Phân tử lượng

313.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ethylmorphin là một ancaloit morphinane.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 41.9Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 199-201 °C

Điểm sôi: 472.2±45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 2610mg/L (20 °C)

Hằng số phân ly pKa: 9.19

Dạng bào chế

Viên nén: 16 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Về mặt ổn định, ethylmorphine là một chất ổn định trong điều kiện bình thường. Nó không bị phân hủy dễ dàng và có thể được lưu trữ trong thời gian dài nếu được bảo quản đúng cách. Tuy nhiên, như với bất kỳ loại thuốc nào, ethylmorphine cần được bảo quản ở điều kiện thích hợp để đảm bảo tính ổn định và hiệu quả.

Để bảo quản ethylmorphine, nên tuân thủ các hướng dẫn sau:

• Bảo quản ở nhiệt độ phòng (15-30°C) và tránh ánh sáng trực tiếp.
• Đậy kín nắp chai sau khi sử dụng để ngăn chặn sự tác động của độ ẩm và không khí.
• Tránh tiếp xúc với nhiệt độ cao, độ ẩm và ánh sáng mặt trời trực tiếp.
• Hạn chế tiếp xúc với không khí trong quá trình sử dụng, vì ethylmorphine có thể bị oxy hóa khi tiếp xúc với không khí.

Nguồn gốc

Ethylmorphine là một sản phẩm tự nhiên được tìm thấy trong Euglena gracilis và Papaver somniferum. Nó đã được biết đến và sử dụng trong y học từ hàng ngàn năm với tác dụng giảm đau mạnh mẽ.

Ethylmorphine được phát hiện và tổng hợp lần đầu bởi nhà hóa học người Đức Albert Ladenburg vào năm 1884. Ông đã thành công trong việc tạo ra ethylmorphine từ morphine bằng cách thay thế nhóm hydroxyl bằng nhóm etyl.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ethylmorphine trải qua quá trình chuyển hóa do enzym cytochrome P450 2D6 để tạo thành morphine. Morphine là một chất giảm đau gây nghiện được sử dụng để giảm đau ở bệnh nhân cần sử dụng thuốc giảm đau opioid trong thời gian ngắn.

Morphine tương tác chủ yếu với thụ thể mu opioid, các vị trí liên kết mu này được phân bố khắp não người, đặc biệt tập trung nhiều ở các vùng như hạch hạnh nhân sau, vùng dưới đồi, đồi thị, nhân caudatus, putamen và một số vùng vỏ não. Ngoài ra, chúng cũng được tìm thấy trên các sợi trục tận cùng của các sợi hướng tâm chính trong laminae I và II (substantia gelatinosa) của tủy sống và trong nhân tủy sống của dây thần kinh sinh ba.

Trên mặt lâm sàng, morphine có tác dụng chủ yếu đối với hệ thống thần kinh trung ương và đường tiêu hóa. Hiệu quả điều trị chính của morphine là giảm đau và tạo cảm giác an thần. Morphine có khả năng tăng cường khả năng chịu đau của bệnh nhân và giảm sự khó chịu, mặc dù cơn đau vẫn có thể được cảm nhận.

Ngoài tác dụng giảm đau, morphine cũng có thể gây ra những thay đổi trong tâm trạng, tạo cảm giác hưng phấn hoặc khó chịu, và gây buồn ngủ. Morphine cũng ảnh hưởng đến chức năng hô hấp bằng cách tác động trực tiếp lên trung tâm hô hấp ở phần trên của não.

Cơ chế chính xác của tác dụng giảm đau của morphine vẫn chưa được hiểu rõ. Tuy nhiên, đã xác định được sự tương tác với các thụ thể thuốc phiện trung ương cụ thể, và chúng có khả năng đóng vai trò trong việc tạo ra tác dụng giảm đau.

Đầu tiên, morphine tác động lên các thụ thể mu-opioid. Sự ức chế hô hấp liên quan đến khả năng giảm phản ứng của trung tâm hô hấp ở phần trên của não đối với tăng stress của carbon dioxide và kích thích điện.

Nghiên cứu cũng đã chứng minh rằng morphine liên kết và ức chế các tế bào thần kinh trung gian có khả năng ức chế GABA. Những tế bào thần kinh trung gian này thường ức chế con đường giảm đau giảm dần. Do đó, nếu không có sự ức chế này, quá trình điều chỉnh cơn đau có thể diễn ra một cách không hiệu quả.

Ứng dụng trong y học

Ethylmorphine đã được sử dụng trong y học trong thời gian dài như một chất giảm đau và chống ho. Đặc biệt, nó thường được sử dụng để giảm ho trong các trường hợp ho không sản xuất đầy đủ đàm hoặc trong các trường hợp ho do kích thích màng nhầy. Ethylmorphine có khả năng làm giảm ho bằng cách tác động lên trung tâm ho ở não, giúp giảm tần suất và cường độ của cơn ho.

Một trong những ứng dụng khác của ethylmorphine là trong điều trị đau. Ethylmorphine có tác dụng giảm đau tương tự như morphine, một chất giảm đau mạnh được biết đến. Nó có thể được sử dụng để giảm đau trong các trường hợp sau phẫu thuật, sau chấn thương hoặc trong các bệnh lý đau mạn tính. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng ethylmorphine không phải là thuốc giảm đau chủ yếu được sử dụng hiện nay, do sự phát triển của các thuốc khác có hiệu quả và ít tác dụng phụ hơn.

Ngoài ra, ethylmorphine cũng có thể được sử dụng để điều trị tình trạng táo bón, đặc biệt là trong các trường hợp khi các biện pháp khác không hiệu quả. Ethylmorphine có tác dụng chống táo bón bằng cách tác động lên thực quản và tăng cường hoạt động đại tràng, giúp tăng sự di chuyển của chất thải qua hệ tiêu hóa.

Dược động học

Hấp thu

Ethylmorphine có thể được hấp thụ qua đường uống. Sau khi được uống, nó được hấp thụ nhanh chóng và hoàn toàn từ dạ dày và ruột non vào hệ tuần hoàn.

Phân bố

Ethylmorphine được phân tán rộng rãi trong cơ thể. Nó có khả năng vượt qua hàng rào máu-não và tiếp cận các receptor opioid trên hệ thần kinh trung ương.

Chuyển hóa

Sau khi uống, ethylmorphine được chuyển đổi thành morphine trong gan người bởi CYP450-isozyme CYP2D6, tương tự như codeine. Ethylmorphine chủ yếu được chuyển hóa trong gan thành các chất chuyển hóa chủ yếu là ethylmorphine-3-glucuronide và morphine. Ethylmorphine-3-glucuronide là một dạng chuyển hóa không hoạt động, trong khi morphine là chất có hoạt tính giảm đau chính.

Thải trừ

Ethylmorphine và các chất chuyển hóa của nó được loại bỏ chủ yếu qua thận, thông qua quá trình chuyển hóa và tiết ra qua nước tiểu. Thời gian bán hủy của ethylmorphine có thể dao động từ vài giờ đến vài chục giờ tùy thuộc vào cá nhân và liều lượng sử dụng.

Phương pháp sản xuất

Phương pháp tổng hợp ethylmorphine có thể được thực hiện thông qua quá trình hóa học từ morphine và etyl iodua. Dưới đây là một phương pháp tổng hợp tiêu biểu:

Nguyên liệu:

• Morphine
• Etyl iodua (ethyl iodide)
• Dung môi hữu cơ, ví dụ: axeton, dioxane, hoặc etanol.

Quy trình tổng hợp:

• Chuẩn bị một bình phản ứng có thể chứa dung dịch morphine và dung môi hữu cơ. Dung môi có thể được chọn dựa trên yêu cầu của phương pháp.
• Thêm etyl iodua vào dung dịch morphine dưới sự quay tròn nhẹ và điều kiện nhiệt độ phù hợp. Quá trình này thường diễn ra dưới dạng phản ứng thế, trong đó nhóm hydroxy trong morphine bị thay thế bằng nhóm etyl.
• Tiếp tục phản ứng trong khoảng thời gian cần thiết, thường từ vài giờ đến vài ngày, với việc kiểm tra tiến độ phản ứng và hiệu suất.
• Sau khi phản ứng hoàn thành, tách sản phẩm ethylmorphine ra khỏi dung dịch phản ứng bằng các phương pháp như kết tinh, chiết lọc hoặc thu hồi dung môi.
• Tiến hành làm sạch và tinh chế sản phẩm ethylmorphine để đạt được chất lượng mong muốn. Quá trình này có thể bao gồm các bước như kết tinh lại, tẩy trắng và sấy khô.

Lưu ý rằng đây chỉ là một phương pháp tổng hợp tiêu biểu và có thể có nhiều biến thể khác tùy thuộc vào điều kiện và yêu cầu cụ thể của quá trình sản xuất.

Độc tính ở người

Ethylmorphine có tiềm năng gây ra một số tác dụng phụ và có độc tính tiềm tàng. Dưới đây là một số tác dụng phụ và thông tin về độc tính của ethylmorphine:

• Tác dụng phụ liên quan đến hệ thần kinh: Ethylmorphine và các chất chuyển hóa của nó có thể gây buồn ngủ, mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt và gây ảnh hưởng đến sự tập trung và khả năng lái xe. Một số người cũng có thể trải qua cảm giác mất cân bằng và mất điều hòa.
• Tác dụng phụ liên quan đến hệ hô hấp: Ethylmorphine có thể gây ra tác dụng phụ như khó thở, giảm khả năng ho và tăng đàm.
• Tác dụng phụ liên quan đến hệ tiêu hóa: Ethylmorphine có thể gây táo bón, mất cảm giác đói, buồn nôn, nôn mửa và khó tiêu.
• Tác dụng phụ liên quan đến hệ thận: Ethylmorphine và các chất chuyển hóa của nó được tiết ra qua thận. Do đó, nếu có vấn đề về chức năng thận, việc sử dụng ethylmorphine có thể gây ra vấn đề và cần điều chỉnh liều dùng.
• Tiềm năng gây nghiện: Ethylmorphine thuộc nhóm các chất opioid, và nhóm này có khả năng gây ra sự phụ thuộc và nghiện. Việc sử dụng ethylmorphine trong thời gian dài và vượt quá liều lượng khuyến cáo có thể gây ra sự phụ thuộc và gây nghiện.

Tính an toàn

Tính an toàn của ethylmorphine đối với phụ nữ mang thai và phụ nữ cho con bú chưa được nghiên cứu và chứng minh một cách đầy đủ. Vì lý do đó, ethylmorphine được phân loại là “không xác định” trong khi sử dụng trong thai kỳ và cho con bú.

Trong quá trình phát triển sản phẩm y tế, việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng trên phụ nữ mang thai thường bị hạn chế để bảo vệ sự an toàn của thai nhi. Do đó, thông tin về tác động của ethylmorphine đối với thai kỳ và cho con bú là hạn chế và không đủ để đưa ra một kết luận chính xác về tính an toàn của thuốc này trong nhóm người này.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống trầm cảm: Ethylmorphine có thể tăng hiệu quả của thuốc chống trầm cảm và gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng như trạng thái tăng cảm xúc (serotonin syndrome). Do đó, cần thận trọng khi kết hợp ethylmorphine với thuốc chống trầm cảm, và nên thảo luận với bác sĩ để đảm bảo an toàn.

Thuốc chống co giật: Ethylmorphine có thể tăng nguy cơ co giật khi kết hợp với một số thuốc chống co giật. Việc sử dụng đồng thời ethylmorphine và thuốc chống co giật cần được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo an toàn.

Thuốc chống dị ứng: Ethylmorphine có thể làm tăng tác dụng phụ của thuốc chống dị ứng, đặc biệt là tác dụng gây buồn ngủ và suy giảm tinh thần.

Thuốc gây tê: Ethylmorphine có thể tương tác với thuốc gây tê và làm gia tăng tác dụng gây buồn ngủ và suy giảm tinh thần.

Thuốc chống loạn nhịp tim: Ethylmorphine có thể tương tác với một số thuốc chống loạn nhịp tim, gây ra tác dụng phụ như gia tăng nguy cơ nhịp tim không ổn định.

Lưu ý khi sử dụng Ethylmorphine

Sử dụng ethylmorphine theo đúng liều lượng và chỉ định của bác sĩ. Không tăng hoặc giảm liều ethylmorphine một cách đột ngột hay tự ý thay đổi cách sử dụng thuốc.

Trước khi sử dụng ethylmorphine, thông báo cho bác sĩ về tiền sử bệnh của bạn, bao gồm các vấn đề về hệ tim mạch, hô hấp, thận, gan, dị ứng và các vấn đề sức khỏe khác.

Ethylmorphine không được khuyến cáo sử dụng trong thai kỳ và khi cho con bú, trừ khi có chỉ định cụ thể từ bác sĩ. Trong trường hợp này, hãy trao đổi với bác sĩ để đánh giá rủi ro và lợi ích tiềm năng trước khi sử dụng ethylmorphine.

Ethylmorphine có thể gây buồn ngủ và ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản ứng. Tránh lái xe hoặc tham gia vào hoạt động đòi hỏi sự tập trung cao khi sử dụng ethylmorphine.

Một vài nghiên cứu của Ethylmorphine trong Y học

Viên nén Ethylmorphine Hydrochloride Core in Cup giúp giảm đau nhanh chóng và kéo dài

Ethylmorphine hydrochloride (EtM) là một dẫn xuất của morphine được sử dụng làm thuốc giảm đau để điều trị cơn đau dữ dội trong trường hợp ung thư và chấn thương xương.

Nghiên cứu này nhằm mục đích bào chế và đánh giá lõi trong viên nén dạng cốc chứa 2 liều EtM, cốc được bào chế dưới dạng viên nén đông khô phân tán trong oro (ODT) để giải phóng ngay lập tức (IR) và lõi được bào chế dưới dạng viên nén trực tiếp để giải phóng kéo dài (SR).

Thiết kế giai thừa đã được áp dụng để tối ưu hóa các viên nén được bào chế thông qua dạng đông khô và kỹ thuật nén trực tiếp: thiết kế 41,22 được sử dụng cho dạng trước, trong khi thiết kế 32 được sử dụng cho dạng sau.

Tất cả các viên nén đã bào chế đều có các đặc tính vật lý chấp nhận được, phù hợp với tiêu chuẩn dược điển. Hai công thức ODT đông khô (F9 và F10) đã được chọn làm cốc giải phóng tức thời.

Trong khi một công thức viên nén nén trực tiếp (S6) được chọn dựa trên cấu hình giải phóng in vitro để đại diện cho lõi bền vững, kết quả là 2 lõi trong viên nén dạng cốc, cụ thể là B1 và B2, được đánh giá về khả năng hấp thụ in vivo và cho thấy huyết tương tối đa nồng độ (Cpmax) lần lượt là 354,12 ± 17,55 ng/mL và 350,82 ± 12,15 ng/mL đạt được sau 3,0 giờ, cao gấp đôi so với viên thuốc trên thị trường với Cpmax chỉ 172,05 ± 12,53 ng/mL đạt được sau 2,20 ± 0,24 giờ .

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ethylmorphine, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. ElMeshad, A. N., Abdel-Haleem, K. M., Abdel Gawad, N. A., El-Nabarawi, M. A., & Sheta, N. M. (2020). Core in Cup Ethylmorphine Hydrochloride Tablet for Dual Fast and Sustained Pain Relief: Formulation, Characterization, and Pharmacokinetic Study. AAPS PharmSciTech, 21(7), 244. https://doi.org/10.1208/s12249-020-01759-0
3. Pubchem, Ethylmorphine, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội