Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dolasetron

Tên danh pháp theo IUPAC

[(3S,7R)-10-oxo-8-azatricyclo[5.3.1.03,8]undecan-5-yl] 1H-indole-3-carboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc đối kháng chọn lọc thụ thể serotonin 5-HT3

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A04 – Thuốc chống nôn và chống buồn nôn

A04A – Thuốc chống nôn và chống buồn nôn

A04AA – Các chất đối kháng Serotonin (5HT3)

A04AA04 – Dolasetron

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

82WI2L7Q6E

Mã CAS

115956-12-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H20N2O3

Phân tử lượng

324.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Dolasetron là một axit cacboxyl

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 62.4Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 278°C

Điểm sôi: 535.1±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 505 mg / L ở 25 ° C (ước tính)

Hằng số phân ly pKa: 5.68

Chu kì bán hủy: 8.1 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 69 – 77%

Dạng bào chế

Viên nén: 50 mg, 100 mg

Dung dịch tiêm: 20 mg / mL

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Dolasetron nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Dolasetron là một loại dược phẩm được cấp bằng sáng chế vào năm 1986 và được phép sử dụng trong lĩnh vực y tế từ năm 2002.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Được sử dụng để điều trị chứng buồn nôn và nôn sau khi tiếp xúc với hóa trị (CINV), Dolasetron là một chất đối kháng thụ thể serotonin 5-HT3 đặc hiệu và chọn lọc cao. Nó không có hoạt tính đối với các thụ thể serotonin khác đã biết và có ái lực thấp với các thụ thể dopamin.

Cơ chế hoạt động của Dolasetron liên quan đến các thụ thể serotonin 5-HT3, được tìm thấy trên các đầu dây thần kinh của phế vị ở ngoại vi và trung tâm vùng kích hoạt thụ thể hóa học của vùng hậu sản.

Có giả thuyết cho rằng các tác nhân hóa trị liệu giải phóng serotonin từ các tế bào enterochromaffin của ruột non bằng cách gây ra những thay đổi thoái hóa ở đường tiêu hóa. Khi serotonin được giải phóng, nó kích thích các thụ thể thần kinh phế vị và các nơi khác, bao gồm cả các thụ thể 5-HT3 ở vùng hậu sản, dẫn đến phản xạ nôn và buồn nôn.

Dolasetron là một chất đối kháng chọn lọc thụ thể serotonin 5-HT3. Khi dùng trong cơ thể, nó nhanh chóng chuyển hóa thành hydrodolasetron, một chất chuyển hóa có hoạt tính chính, có thể chịu trách nhiệm cho hoạt tính dược lý của thuốc.

Hoạt động chống nôn của Dolasetron được tạo ra bằng cách ức chế thụ thể 5-HT3 ở trung tâm (vùng nhận chất hóa học ở tủy) và cả ngoại biên (đường tiêu hóa). Sự ức chế này làm giảm kích thích hướng tâm nội tạng của trung tâm nôn và có thể ảnh hưởng đến vùng hậu sản. Ngoài ra, Dolasetron cũng ức chế hoạt động serotonin trực tiếp trong vùng hậu hỏa và vùng kích hoạt thụ thể hóa học.

Ứng dụng trong y học

Dolasetron được sử dụng trong lĩnh vực y học để điều trị chứng buồn nôn và nôn sau khi tiếp xúc với hóa trị. Đây là mục đích chính của các chất đối kháng thụ thể 5-HT3. Thường được tiêm tĩnh mạch khoảng 30 phút trước khi bắt đầu liệu pháp. Tuy nhiên, Dolasetron không có hiệu quả đối với triệu chứng buồn nôn do say tàu xe.

Chất đối kháng thụ thể 5-HT3 thường được kết hợp với các loại thuốc khác như corticosteroid và aprepitant để tăng hiệu quả trong việc phòng ngừa và điều trị CINV. Tuy nhiên, theo thông báo của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), dạng tiêm của Dolasetron không được sử dụng cho bệnh nhân người lớn hoặc trẻ em mắc CINV.

Việc sử dụng Dolasetron tiêm có thể tăng nguy cơ phát triển xoắn đỉnh và nhịp tim bất thường có thể gây tử vong. Bệnh nhân có bệnh tim tiềm ẩn, vấn đề về nhịp tim hoặc nhịp tim hiện có có nguy cơ cao hơn. Tuy nhiên, dạng uống của thuốc vẫn có thể sử dụng, nhưng cần theo dõi cẩn thận và điều chỉnh nồng độ kali và magiê trước và trong quá trình điều trị.

FDA cũng hướng dẫn sử dụng dạng tiêm của Dolasetron để phòng ngừa và điều trị buồn nôn và nôn sau phẫu thuật.

Dược động học

Hấp thu

Dolasetron được hấp thu tốt khi dùng đường uống, nhưng ít khi được phát hiện dưới dạng thuốc gốc trong huyết thanh do quá trình chuyển hóa hoàn toàn và nhanh chóng thành hydrodolasetron. Sự hấp thu tuyệt đối của Dolasetron uống là khoảng 75%. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của Dolasetron uống. Thời gian để đạt nồng độ hydrodolasetron cao nhất trong huyết thanh sau khi uống là khoảng 1 giờ, và sau khi tiêm tĩnh mạch là 0,6 giờ.

Phân bố

Dolasetron phân bố trong cơ thể với thể tích phân phối là 5,8 L/kg (người lớn) và có tỉ lệ cao liên kết với protein (69 – 77%). Trong số này, khoảng 50% liên kết với glycoprotein axit alpha1.

Chuyển hóa

Dolasetron được chuyển hóa tại gan thành hydrodolasetron, chất chuyển hóa có hoạt tính chính. Quá trình chuyển hóa này phụ thuộc vào enzyme carbonyl reductase. Hydrodolasetron sau đó trải qua quá trình hydroxyl hóa do enzyme cytochrome P450 CYP2D6 và quá trình oxy hóa N do cả CYP3A và flavin monooxygenase.

Thải trừ

Hydrodolasetron được loại bỏ qua nhiều con đường, bao gồm tiết qua thận và chủ yếu thông qua glucuronid hóa và hydroxyl hóa sau quá trình chuyển hóa. Thời gian bán hủy của hydrodolasetron sau khi uống là khoảng 8,1 giờ (trung bình). Sau khi tiêm tĩnh mạch, Dolasetron có thời gian bán hủy dưới 10 phút. Tỉ lệ toàn bộ thuốc được loại bỏ qua thận là 9,4 ml/phút/kg.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Dolasetron là một loại thuốc có khả năng hấp thu tốt và gây ra ít tác dụng phụ. Nhức đầu, chóng mặt và táo bón là những tác dụng phụ phổ biến nhất được ghi nhận khi sử dụng thuốc này.

Tính an toàn

Về tính an toàn, hiện chưa có đủ nghiên cứu kiểm soát tốt và đầy đủ về tác động của dolasetron mesylate đến thai nhi ở phụ nữ mang thai. Mặc dù các nghiên cứu về khả năng gây ảnh hưởng đến sinh sản ở động vật không cho thấy dấu hiệu suy giảm hoặc gây hại cho thai nhi, nhưng việc sử dụng dolasetron trong thời kỳ mang thai chỉ nên được áp dụng khi thực sự cần thiết.

Hiện chưa rõ liệu dolasetron có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì nhiều loại thuốc khác đã được chứng minh có thể bài tiết qua sữa mẹ, việc sử dụng dolasetron đối với phụ nữ đang cho con bú cần được thận trọng.

Tương tác với thuốc khác

Khả năng tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng do dolasetron và hydrodolasetron gây ra dường như thấp đối với các loại thuốc thường được sử dụng trong hóa trị hoặc phẫu thuật, bởi vì hydrodolasetron được loại bỏ bằng nhiều con đường.

Nồng độ hydrodolasetron trong máu tăng 24% khi dolasetron được sử dụng đồng thời với cimetidine (chất ức chế không chọn lọc của cytochrom P-450) trong 7 ngày và giảm 28% khi sử dụng đồng thời rifampin (chất gây cảm ứng mạnh của cytochrom P-450) trong 7 ngày.

Dolasetron đã được sử dụng đồng thời một cách an toàn với các loại thuốc được sử dụng trong hóa trị liệu và phẫu thuật. Cũng như các thuốc kéo dài khoảng ECG khác, nên thận trọng ở những bệnh nhân dùng thuốc kéo dài khoảng ECG, đặc biệt là QTc.

Ở những bệnh nhân dùng furosemide, nifedipine, diltiazem, thuốc ức chế men chuyển, verapamil, glyburide, propranolol và các thuốc hóa trị liệu khác nhau, không có ảnh hưởng nào đến độ thanh thải của hydrodolasetron. Độ thanh thải của hydrodolasetron giảm khoảng 27% khi dolasetron được tiêm tĩnh mạch đồng thời với atenolol.

Dolasetron không ảnh hưởng đến thời gian phục hồi sau gây mê ở bệnh nhân.

Dolasetron không ức chế hoạt tính chống khối u của bốn tác nhân hóa trị liệu (cisplatin, 5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) trong bốn mô hình chuột.

Lưu ý khi sử dụng Dolasetron

Dolasetron nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có hoặc có thể phát triển kéo dài khoảng thời gian dẫn truyền tim, đặc biệt là QTc. Những bệnh nhân này bao gồm bệnh nhân hạ kali máu hoặc hạ magie máu, bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu có khả năng gây bất thường về chất điện giải, bệnh nhân mắc hội chứng QT bẩm sinh, bệnh nhân dùng thuốc chống loạn nhịp hoặc các loại thuốc khác dẫn đến kéo dài khoảng QT và điều trị anthracycline liều cao tích lũy.

Cần thiết phải theo dõi điện tâm đồ ở những bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân bị suy tim, nhịp tim chậm, bệnh tim tiềm ẩn và những người bị suy thận, khi sử dụng thuốc này.

Phản ứng quá mẫn chéo đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng thuốc đối kháng thụ thể 5-HT3 chọn lọc khác.

Có rất ít thông tin về việc sử dụng dolasetron trong thời gian cho con bú. Cho đến khi có thêm dữ liệu, dolasetron nên được sử dụng thận trọng trong thời gian cho con bú.

Một vài nghiên cứu của Dolasetron trong Y học

Một phân tích tổng hợp so sánh hiệu quả của bốn chất đối kháng thụ thể 5-HT3 đối với chứng nôn cấp tính do hóa trị liệu

Mục tiêu: So sánh hiệu quả chống nôn của các chất đối kháng thụ thể 5-HT(3) khác nhau (5-HT(3)RA) là khó khăn do sự khác biệt giữa các nghiên cứu. Do đó, một phân tích tổng hợp đã được thực hiện để đánh giá một cách tương đối dolasetron, granisetron, ondansetron và tropisetron đối với chứng buồn nôn và nôn cấp tính do hóa trị liệu (CINV).

Bệnh nhân và phương pháp: So sánh giữa các RA 5-HT(3) dựa trên 44 nghiên cứu ngẫu nhiên (bao gồm 12.343 bệnh nhân) được xác định bằng các tìm kiếm MEDLINE, CANCERLIT hoặc EMBASE và được phân loại phụ theo loại hóa trị liệu (dựa trên cisplatin hoặc không dựa trên cisplatin).

Kết quả chính: Khi tất cả các nghiên cứu được kết hợp lại, granisetron tương đương với ondansetron (n = 27) và cho thấy lợi thế so với tropisetron (p = 0,018; n = 12). Ondansetron so với tropisetron (n = 11) và ondansetron so với dolasetron (n = 3) cho thấy sự tương đương trong mỗi so sánh. Lợi thế của granisetron 3 mg so với ondansetron 8 mg đã được tìm thấy trong các nghiên cứu không dựa trên cisplatin (p = 0,015; n = 6).

Nhìn chung có sự tương đương giữa ondansetron, 24 hoặc 32 mg, và granisetron, 2 hoặc 3 mg, trong tất cả các nghiên cứu (n = 13). Phác đồ liều ondansetron cao hơn (24 hoặc 32 mg) so với liều thấp hơn (8 mg) trong các thử nghiệm dựa trên cisplatin (n = 6) có thể có lợi hơn. Không thấy sự khác biệt giữa liều granisetron 3 và 1 mg (n = 6).

Kết luận: Hiệu quả của 5-HT(3)RA trong việc ngăn ngừa CINV sau hóa trị liệu dựa trên cisplatin và không dựa trên cisplatin là tương đương nhau, ngoại trừ granisetron so với tropisetron. Một số khác biệt đã được ghi nhận trong phân tích định lượng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Dolasetron, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Jordan, K., Hinke, A., Grothey, A., Voigt, W., Arnold, D., Wolf, H. H., & Schmoll, H. J. (2007). A meta-analysis comparing the efficacy of four 5-HT3-receptor antagonists for acute chemotherapy-induced emesis. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer, 15(9), 1023–1033. https://doi.org/10.1007/s00520-006-0186-7
3. Pubchem, Dolasetron, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội