Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dipipanone

Tên danh pháp theo IUPAC

4,4-diphenyl-6-piperidin-1-ylheptan-3-one

Nhóm thuốc

Thuốc giảm đau opioid

Mã ATC

N02AC05

Mã UNII

X188638Y2V

Mã CAS

467-83-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H31NO

Phân tử lượng

349.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Dipipanone thuộc nhóm opioid được gọi là 4,4-diphenylheptan-3-one. Nó gần giống với methadone, sự khác biệt duy nhất về cấu trúc là nửa N,N-dimethyl của methadone được thay thế bằng một vòng piperidine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 20.3Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 492.5±45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.0±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.000757 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.3

Chu kì bán hủy: 3-4 giờ

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Dipipanone nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nơi khô ráo và thoáng mát.

Nguồn gốc

Quá trình phát hiện và phát triển dipipanone bắt đầu vào những năm 1940 và được thực hiện bởi các nhà nghiên cứu và nhà sản xuất dược phẩm tại The Wellcome Foundation Ltd. Ở giai đoạn đầu, các nhà nghiên cứu tập trung vào việc tìm kiếm và phân lập các hợp chất có tiềm năng trong việc giảm đau. Trong quá trình nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu đã tạo ra một loạt các hợp chất mới dựa trên cấu trúc và hoạt tính của các dẫn xuất morphine. Dipipanone là một trong những hợp chất mới được tạo ra trong quá trình này.
Sau khi tổng hợp thành công, dipipanone đã được nghiên cứu và đánh giá về hiệu quả và an toàn trong thử nghiệm lâm sàng. Các thử nghiệm này đã xác định được khả năng giảm đau mạnh và hiệu quả của dipipanone. Dipipanone sau đó được đưa vào sử dụng trong lâm sàng và được chấp thuận làm thuốc giảm đau. Nó được sản xuất và phân phối dưới dạng các dạng thuốc khác nhau để sử dụng trong điều trị các trường hợp đau nhức và cần giảm đau mạnh.
Tuy nhiên, đáng tiếc là trong thời gian sau đó, việc sử dụng dipipanone đã bị hạn chế hoặc ngừng do lo ngại về tiềm năng gây nghiện và lạm dụng. Hiện nay, dipipanone không được sử dụng phổ biến và chỉ có sẵn trong một số quốc gia với quy định nghiêm ngặt và hạn chế về việc sử dụng và phân phối.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dipipanone là một loại thuốc giảm đau thuộc nhóm dẫn xuất của opioid được sử dụng trong điều trị đau mạn tính và cấp tính. Nó có tác dụng tương tự như morphine, là một chất ức chế thụ thể opioid và tác động lên hệ thần kinh trung ương.
Cơ chế tác dụng dược lý của dipipanone bắt đầu bằng việc kết hợp với các thụ thể opioid trong não. Dipipanone tương tác với các thụ thể opioid μ, κ và δ, nhưng tác động chủ yếu thông qua thụ thể opioid μ. Khi dipipanone kết hợp với các thụ thể opioid μ, nó gắn kết và kích hoạt các thụ thể này, dẫn đến sự ức chế của hệ thần kinh trung ương.
Hệ thần kinh trung ương chịu trách nhiệm cho việc truyền tải các tín hiệu đau từ các vùng cơ thể đến não. Khi dipipanone kích hoạt các thụ thể opioid μ, nó ức chế sự truyền tải các tín hiệu đau trong hệ thần kinh trung ương. Điều này gây ra sự giảm đau và làm giảm cảm giác đau của bệnh nhân.
Ngoài ra, dipipanone cũng có tác động lên hệ thống thần kinh vận động và hệ thống thần kinh tự chủ. Khi sử dụng dipipanone, người dùng có thể trải qua hiện tượng giảm tác động thần kinh vận động, gây ra sự giãn cơ và làm giảm cảm giác co cứng. Ngoài ra, nó cũng có thể làm giảm hoạt động của hệ thống thần kinh tự chủ, gây ra sự giảm tự nhiên của nhịp tim và hơi thở.
Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là dipipanone cũng có tác dụng phụ tiềm ẩn. Như mọi chất opioid khác, sử dụng dipipanone có thể gây ra tình trạng nghiện và phụ thuộc. Ngoài ra, tác động của dipipanone lên hệ thần kinh trung ương cũng có thể gây buồn ngủ, chóng mặt và ảnh hưởng đến khả năng tập trung và sự tỉnh táo.
Cơ chế tác dụng dược lý của Dipipanone đã được nghiên cứu sâu hơn trong quá khứ, tuy nhiên, hiện tại Dipipanone không còn được sử dụng phổ biến và thông tin chi tiết hơn còn hạn chế.

Ứng dụng trong y học

Dipipanone là một loại thuốc giảm đau opioid mạnh, được sử dụng để giảm đau cấp tính bằng đường uống (PO) cho người lớn – ban đầu là 10 mg cứ sau 6 giờ, sau đó tăng lên nếu cần tới 30 mg cứ sau 6 giờ, với liều lượng được tăng dần. Nó thường được sử dụng trong những trường hợp có chỉ định dùng morphin nhưng không dùng được do bệnh nhân bị dị ứng với morphin. Về hiệu lực giảm đau, 25 mg dipipanone xấp xỉ tương đương với 10 mg morphine.

Dipipanone hiện là loại thuốc phiện thay thế duy nhất còn lại được sử dụng ở Vương quốc Anh có tác dụng tương đương với morphine có thể được kê đơn thay thế, ngoài oxycodone và hydromorphone thường là thuốc thay thế hàng thứ hai và thứ ba để giảm đau khi chỉ định dùng morphine nhưng không được chấp nhận. Một miếng dán fentanyl cũng có thể được sử dụng, đặc biệt trong trường hợp suy thận.

Một trong những hạn chế của việc sử dụng dipipanone là nó chỉ được sản xuất ở một dạng bào chế được trộn với chất chống nôn và kháng histamin cyclizine với tỷ lệ 25% dipipanone và 75% cyclizine, điều này giới hạn tuyệt đối liều lượng của dipipanone tối đa 3 viên mỗi liều lên đến 4-6 lần một ngày.

Dipipanone hiện không có sẵn ở hầu hết các quốc gia trên thế giới do luật cấm sử dụng thuốc như ở Hoa Kỳ hoặc do ngừng sản xuất khi các loại thuốc giảm đau hiện đại hơn chiếm thị phần. Vương quốc Anh, Bắc Ireland và Nam Phi được biết là tiếp tục sử dụng chất này nhưng nó không được kê đơn thường xuyên.

Dược động học

Hấp thu

Dipipanone thường được hấp thụ nhanh chóng và hoàn toàn từ đường uống. Thời gian bán thải của dipipanone từ dạ dày và ruột non khoảng 1-2 giờ.

Phân bố

Dipipanone được phân bố rộng rãi trong cơ thể sau khi được hấp thụ. Nó có thể chuyển qua hàng rào máu-não và có khả năng tác động lên các receptor opioid trong não. Nó cũng có thể chuyển qua hàng rào máu-tạng và được phân bố trong các mô và cơ quan khác trong cơ thể.

Chuyển hóa

Dipipanone trải qua quá trình chuyển hóa chủ yếu trong gan thông qua các enzym gan. Chuyển hóa tạo ra các chất chuyển hóa hoạt động, đặc biệt là nordipipanone, có hoạt tính opioid tương tự như dipipanone gốc.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa của dipipanone và một phần nhỏ dipipanone không thay đổi được tiết ra qua thận dưới dạng chất chuyển hóa. Thời gian bán thải của dipipanone và chất chuyển hóa khoảng 3-4 giờ.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Dipipanone là một chất opioid mạnh và có thể gây ra các tác động phụ và nguy hiểm nếu không sử dụng đúng liều lượng hoặc dùng cùng với các chất khác có tác động gây ngủ hoặc ức chế hô hấp. Dưới đây là một số tác động phụ và nguy hiểm tiềm ẩn có thể liên quan đến sử dụng dipipanone:

• Ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương: Dipipanone có thể gây buồn ngủ, lơ mơ, và ảnh hưởng đến tình trạng tỉnh táo và khả năng thực hiện các hoạt động. Nó cũng có thể làm giảm tần số và độ sâu của hô hấp, gây ra nguy hiểm đối với hệ thống hô hấp.

• Tác dụng tiêu cực trên tiêu hóa: Dipipanone có thể gây táo bón, co bóp ruột và rối loạn tiêu hóa.
• Tác dụng phụ thần kinh: Các tác động phụ khác có thể bao gồm chóng mặt, nhức đầu, mất cân bằng, loạn giấc ngủ và cảm giác mệt mỏi.
• Tác dụng phụ trên hệ thống cơ: Dipipanone có thể gây giảm sức mạnh cơ, co giật và các tác động không mong muốn khác lên các cơ trong cơ thể.
• Tác dụng phụ trên hệ thống huyết thanh: Dipipanone có thể ảnh hưởng đến hệ thống huyết thanh và gây ra thay đổi áp lực máu, thay đổi huyết áp và tăng nguy cơ xuất huyết.

Ngoài ra, dipipanone cũng có tiềm năng gây nghiện và lạm dụng, do đó việc sử dụng nó phải tuân thủ theo chỉ định và giám sát cẩn thận của bác sĩ.

Tính an toàn

Kê đơn dipipanone không được khuyến khích ngoại trừ một số trường hợp đặc biệt, do nhận thấy nguy cơ lạm dụng – BNF đánh dấu chất này là “ít phù hợp để kê đơn” cùng với các hợp chất cũ khác như pethidine và pentazocine với các kiểu lạm dụng bất thường.

Sự kết hợp với cyclizine dẫn đến một “cơn sốt” rất mạnh nếu thuốc được tiêm, tuy nhiên các viên thuốc này có chứa chất kết dính không hòa tan dẫn đến nhiều ca cắt cụt chi và một số trường hợp tử vong (như với temazepam).

Dipipanone không được sử dụng rộng rãi và thông tin về tính an toàn của nó đối với trẻ em, phụ nữ mang thai và phụ nữ cho con bú có hạn. Do thiếu nghiên cứu đáng tin cậy về tác động của dipipanone đối với nhóm này, việc sử dụng dipipanone trong trường hợp này không được khuyến cáo.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống co giật: Sử dụng Dipipanone cùng với các loại thuốc chống co giật như phenytoin, carbamazepine hoặc phenobarbital có thể làm giảm hiệu quả của cả hai loại thuốc.

Thuốc chống loạn thần: Tương tác giữa Dipipanone và các thuốc chống loạn thần như haloperidol hoặc chlorpromazine có thể tăng nguy cơ tăng cường tác dụng gây buồn ngủ và ức chế hô hấp.

Thuốc chống trầm cảm: Một số loại thuốc chống trầm cảm như tricyclic antidepressants (ví dụ: amitriptyline) hoặc các chất ức chế tái hấp thu serotonin (SSRI) có thể tạo tác dụng tăng cường và tăng nguy cơ tăng cường tác dụng gây buồn ngủ và ức chế hô hấp khi dùng cùng với Dipipanone.

Thuốc gây buồn ngủ và thuốc an thần: Khi sử dụng Dipipanone cùng với các thuốc gây buồn ngủ hoặc thuốc an thần, chú ý đến tác dụng gây buồn ngủ và tăng nguy cơ ức chế hô hấp.

Thuốc kháng sinh: Một số loại thuốc kháng sinh như rifampicin hoặc ciprofloxacin có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa của Dipipanone trong cơ thể.

Lưu ý khi sử dụng Dipipanone

Sử dụng Dipipanone theo chỉ định và liều lượng được quy định bởi bác sĩ. Không tăng, giảm liều hoặc ngừng sử dụng Dipipanone mà không có sự hướng dẫn của bác sĩ.

Dipipanone có thể gây buồn ngủ và ức chế hô hấp. Tránh sử dụng cùng với các thuốc gây buồn ngủ khác, thuốc an thần hoặc các chất khác có tác động tương tự, trừ khi có sự chỉ định của bác sĩ.

Dipipanone có thể gây buồn ngủ và ảnh hưởng đến tình trạng tỉnh táo và khả năng thực hiện các hoạt động. Tránh lái xe hoặc vận hành máy móc nguy hiểm khi sử dụng Dipipanone.

Dipipanone có thể gây tác động tiêu cực cho thai nhi và trẻ sơ sinh. Tránh sử dụng Dipipanone trong thai kỳ hoặc khi cho con bú trừ khi được chỉ định và giám sát chặt chẽ bởi bác sĩ.

Dipipanone có tiềm năng gây nghiện và lạm dụng. Sử dụng theo chỉ định của bác sĩ và không sử dụng lâu dài hơn liều lượng được quy định.

Suy gan có thể ảnh hưởng đến khả năng chuyển hóa và loại bỏ dipipanone khỏi cơ thể. Do đó, dipipanone nên được sử dụng cẩn thận và chỉ dưới sự giám sát nghiêm ngặt của bác sĩ đối với bệnh nhân có suy gan. Liều lượng dipipanone có thể cần điều chỉnh để tránh tăng huyết áp hoặc tác dụng phụ nghiêm trọng.

Suy thận có thể làm chậm quá trình loại bỏ dipipanone khỏi cơ thể. Tuy nhiên, thông tin cụ thể về tính an toàn của dipipanone đối với bệnh nhân suy thận là hạn chế. Việc sử dụng dipipanone ở bệnh nhân suy thận cần được đánh giá kỹ lưỡng và chỉ định dựa trên tình trạng của từng bệnh nhân, chức năng thận và tình trạng sức khỏe tổng quát.

Một vài nghiên cứu của Dipipanone trong Y học

Ảnh hưởng của triprolidine và dipipanone trong thử nghiệm đau do cảm lạnh và hệ thần kinh trung ương của những người tình nguyện khỏe mạnh

Mười hai tình nguyện viên khỏe mạnh đã tham gia vào một nghiên cứu về sự tương tác giữa thuốc kháng histamine triprolidine và opioid dipipanone trong thử nghiệm giảm đau do cảm lạnh (CP) và thử nghiệm an thần. Họ nhận được giả dược, triprolidine 2,5 mg, dipipanone 8 mg hoặc kết hợp hai phương pháp điều trị tích cực theo thiết kế chéo, ngẫu nhiên, cân bằng, mù đôi.

Hoạt tính kháng histamin đã được chứng minh bằng cách triprolidine làm giảm kích thước của các nốt ban và các vết ban do 1,6 microgam histamin trong da tạo ra. Tuy nhiên, triprolidine không tạo ra tác dụng giảm đau trong thử nghiệm CP, cũng như không tăng cường tác dụng giảm đau do dipipanone đơn độc tạo ra.

Không phương pháp điều trị đơn lẻ nào tạo ra tác dụng an thần có ý nghĩa thống kê, được đánh giá bằng thang đo tương tự trực quan (VAS), danh sách kiểm tra tác dụng phụ, lắc lư cơ thể và thời gian phản ứng. Tuy nhiên, sự kết hợp đã gây ra sự an thần đáng kể.

Dipipanone làm giảm kích thước đồng tử, suy hô hấp và giảm tiết nước bọt. Triprolidine không ảnh hưởng đến kích thước đồng tử và hô hấp, nhưng làm giảm nhẹ sự tiết nước bọt. Người ta đã kết luận rằng các cơ chế histaminergic (H1) dường như không liên quan đến cơn đau do cảm lạnh.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Dipipanone, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Pubchem, Dipipanone, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. Telekes, A., Holland, R. L., Withington, D. A., & Peck, A. W. (1987). Effects of triprolidine and dipipanone in the cold induced pain test, and the central nervous system of healthy volunteers. British journal of clinical pharmacology, 24(1), 43–50. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1987.tb03134.x
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội