Danh pháp

Tên chung quốc tế

Diphenoxylate

Tên danh pháp theo IUPAC

ethyl 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc chống tiêu chảy

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và trao đổi chất

A07 – Thuốc chống tiêu chảy, chống viêm/kháng khuẩn đường ruột

A07D – Thuốc chống tiêu chảy

A07DA – Thuốc chống tiêu chảy

A07DA01 – Diphenoxylate

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

73312P173G

Mã CAS

915-30-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C30H32N2O2

Phân tử lượng

452.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Diphenoxylate là một este piperidinecarboxylate, là este ethyl của difenoxin.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt tôpô: 53.3Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 34

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 220.5-222 °C

Điểm sôi: 602.3±55.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 800mg/L (ở 25 °C)

Hằng số phân ly pKa: 8.5

Chu kì bán hủy: 2,5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 74-95%

Dạng bào chế

Viên nén: 2,5 mg

Dung dịch uống: 2,5 mg/5 ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén diphenoxylate và dung dịch uống nên được bảo quản trong các bao bì kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ dưới 40 °C, tốt nhất là ở 15 đến 30 °C. Nên tránh để đóng băng dung dịch uống.

Nguồn gốc

Diphenoxylate được phát hiện bởi nhà khoa học người Mỹ Carl F. Schmidt vào những năm 1940. Ông đã làm việc tại công ty dược phẩm Mỹ có tên là Sterling-Winthrop Research Institute. Diphenoxylate ban đầu được nghiên cứu và phát triển như một chất ức chế điều tiết ruột. Sau đó, công ty dược phẩm Janssen Pharmaceutical (một phần của tập đoàn Johnson & Johnson) đã mua lại công nghệ và tiếp tục phát triển diphenoxylate.
Diphenoxylate được tạo ra bằng cách kết hợp tiền chất của normethadone với norpethidine. Cùng với loperamide và bezitramide, diphenoxylate cũng thuộc nhóm các chất có cấu trúc tương tự nhau, với cấu trúc giống methadone và một nửa piperidine.
Để tăng tính an toàn và hạn chế lạm dụng, diphenoxylate thường được kết hợp với atropine trong sản phẩm kết hợp có tên là Lomotil. Atropine được thêm vào để tạo ra hiệu ứng chống co bụng khi sử dụng dược phẩm. Từ đó, diphenoxylate và sản phẩm kết hợp của nó đã được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị tiêu chảy và các rối loạn chức năng ruột tương tự.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Diphenoxylate là một loại thuốc chống tiêu chảy được sử dụng hiệu quả như một phương pháp bổ trợ để kiểm soát tiêu chảy. Sau khi uống, diphenoxylate nhanh chóng và rộng rãi chuyển hóa thành axit diphenoxylic (difenoxine), một chất có hoạt tính sinh học và là chất chuyển hóa chính trong huyết thanh.

Diphenoxylate có tác dụng như một chất chủ vận thụ thể của thuốc phiện, tác động lên thụ thể mu trong hệ tiêu hóa để giảm nhu động và co thắt cơ ruột. Nó ảnh hưởng trực tiếp đến cơ trơn của ruột, gây phân đoạn và kéo dài thời gian vận chuyển qua đường tiêu hóa. Do đó, tác dụng chống tiêu chảy của diphenoxylate có thể là kết quả của việc tăng cường phân đoạn, giúp tăng khả năng tiếp xúc của các chất bên trong lòng ruột với niêm mạc ruột.

Diphenoxylate cũng có khả năng giảm đáng kể tiết chất nhầy và chất lỏng trong ruột non, từ đó giúp làm giảm tần số và khối lượng phân. Điều này đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát tiêu chảy và cải thiện tình trạng ruột.
Đặc biệt, diphenoxylate thường được kết hợp với atropine, một chất chống co bụng. Atropine được thêm vào để hạn chế việc sử dụng lạm dụng của diphenoxylate. Atropine có tác dụng chống co ruột và có thể gây tác động phụ như tăng nhịp tim và gây khó thở. Do đó, việc kết hợp diphenoxylate với atropine giúp giảm nguy cơ sử dụng lạm dụng và tăng tính an toàn của thuốc.

Ứng dụng trong y học

Diphenoxylate là một thuốc được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học. Nó thuộc nhóm thuốc chống tiêu chảy và có tác dụng chủ yếu là giảm động tác ruột, giúp kiểm soát các triệu chứng liên quan đến tiêu chảy.

Một trong những ứng dụng chính của diphenoxylate là điều trị tiêu chảy mạn tính. Khi bị mắc phải tiêu chảy kéo dài, cơ thể mất nước và chất điện giải quan trọng, gây ra nguy cơ cao cho sức khỏe. Diphenoxylate có khả năng làm chậm động tác ruột, giảm tần suất và lượng phân đi qua ruột, giúp cơ thể hấp thụ và duy trì nước và chất điện giải cần thiết. Điều này giúp giảm triệu chứng tiêu chảy, giảm tình trạng lỏng phân, và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Ngoài ra, diphenoxylate cũng có thể được sử dụng trong quá trình chuẩn bị cho các xét nghiệm lâm sàng hoặc quá trình chuẩn bị phẫu thuật. Khi bệnh nhân cần có ruột rỗng hoặc giảm động tác ruột trong một khoảng thời gian nhất định, diphenoxylate có thể được sử dụng để tạm thời kiểm soát hoạt động ruột và giảm tiêu chảy.

Một ứng dụng khác của diphenoxylate là trong điều trị hội chứng ruột kích thích (IBS), một tình trạng khá phổ biến ảnh hưởng đến hệ tiêu hóa. Diphenoxylate có thể giảm cảm giác đau, giảm sự co bóp không kiểm soát của ruột và cải thiện các triệu chứng như đau bụng, tiêu chảy và táo bón.

Tuy nhiên, diphenoxylate cũng có những hạn chế. Nó không được khuyến cáo sử dụng trong trường hợp tiêu chảy cấp tính hoặc tiêu chảy liên quan đến vi khuẩn gây bệnh. Nếu tiêu chảy có nguyên nhân nghiêm trọng hoặc kéo dài, bệnh nhân nên tìm kiếm sự tư vấn và điều trị từ bác sĩ để xác định nguyên nhân cụ thể và đề xuất phương pháp điều trị phù hợp.

Dược động học

Hấp thu

Diphenoxylate được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa sau khi uống, và đạt nồng độ cao nhất trong huyết thanh sau khoảng 2 giờ. Nghiên cứu sinh khả dụng chéo giữa viên nén và dung dịch uống cho thấy viên nén có độ sinh khả dụng xấp xỉ 90% so với dung dịch. Tác dụng của diphenoxylate bắt đầu sau khoảng 45 phút đến 1 giờ và kéo dài từ 3 đến 6 giờ.

Phân bố

Diphenoxylate chủ yếu liên kết với protein huyết tương trong mức từ 74% đến 95%.

Chuyển hóa

Diphenoxylate được chuyển hóa nhanh chóng và rộng rãi thành axit diphenoxylic, một chất chuyển hóa có hoạt tính. Ngoài ra, diphenoxylate cũng được chuyển hóa thành axit hydroxydiphenoxylic.

Thải trừ

Sau khi chuyển hóa, diphenoxylate và các chất chuyển hóa của nó được tiết ra chậm chủ yếu qua phân mật, và một lượng nhỏ được tiết ra qua nước tiểu, trong đó ít hơn 1% tổng lượng thuốc được tiết ra dưới dạng nguyên vẹn. Thời gian bán hủy của diphenoxylate là 2,5 giờ và của axit diphenoxylic là từ 12 đến 24 giờ.

Phương pháp sản xuất

Dưới đây là một phương pháp tổng hợp diphenoxylate chỉ mang tính chất tham khảo và chỉ nên được thực hiện bởi các chuyên gia và các nhà sản xuất:
Nguyên liệu:

• 4-phenylpiperidine
• 1-bromo-3-chloropropane
• 4-methoxybenzaldehyde
• Hydroxide natri (NaOH)
• Methanol (CH3OH)
• Acid sulfuric đặc (H2SO4)
• Hợp chất clo đồng (II) (CuCl2)

Quy trình tổng hợp:

• Chuẩn bị 1-bromo-3-chloropropane bằng pha trộn 4-phenylpiperidine và 1-bromo-3-chloropropane trong môi trường kiềm. Cho phản ứng xảy ra trong một dung dịch kiềm ở nhiệt độ và thời gian thích hợp để tạo ra hợp chất bromide của 4-phenylpiperidine.
• Tiếp theo, tiến hành phản ứng Suzuki-Miyaura bằng cách kết hợp hợp chất bromide của 4-phenylpiperidine từ bước trước với 4-methoxybenzaldehyde và hợp chất clo đồng (II) (CuCl2) trong môi trường kiềm. Điều này tạo ra sản phẩm trung gian.
• Sau đó, sử dụng một phản ứng chuyển đổi dạng ether để chuyển đổi sản phẩm trung gian thành diphenoxylate. Điều này có thể được thực hiện bằng cách thủy phân sản phẩm trung gian trong một dung dịch kiềm và sử dụng methanol làm dung môi. Phản ứng này tạo ra diphenoxylate dạng chất tinh khiết.
• Cuối cùng, diphenoxylate có thể được tinh chế và làm sạch để đạt được chất lượng và độ tinh khiết cao hơn thông qua các quy trình phân đoạn, kết tinh và lọc.

Lưu ý: Quy trình tổng hợp trên chỉ là một phương pháp ví dụ và có thể có các biến thể khác để tổng hợp diphenoxylate. Việc thực hiện tổng hợp thuốc này yêu cầu kiến thức, kỹ năng và trang thiết bị phù hợp, và chỉ nên được thực hiện bởi những người có đủ kinh nghiệm và nắm vững quy trình tổng hợp hóa học.

Độc tính ở người

Diphenoxylate nếu sử dụng đúng liều lượng và theo chỉ định của bác sĩ, diphenoxylate có thể an toàn và không gây tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, như với mọi loại thuốc, diphenoxylate vẫn có thể gây ra một số tác dụng phụ. Dưới đây là một số tác dụng phụ thường gặp có thể xảy ra khi sử dụng diphenoxylate:

• Táo bón: Diphenoxylate có thể gây ra táo bón, đặc biệt khi sử dụng quá liều hoặc trong thời gian dài.
• Buồn ngủ và giảm tỉnh táo: Một số người dùng diphenoxylate có thể trải qua cảm giác buồn ngủ hoặc giảm tỉnh táo.
• Mệt mỏi: Một số người sử dụng diphenoxylate có thể trải qua cảm giác mệt mỏi hoặc uể oải.
• Chóng mặt và hoa mắt: Một số người có thể trải qua cảm giác chóng mặt hoặc hoa mắt khi sử dụng diphenoxylate.
• Thay đổi tâm trạng và tác động lên hệ thần kinh: Một số người dùng có thể trải qua thay đổi tâm trạng, lo âu, mất ngủ hoặc tác động lên hệ thần kinh khác.

Quá liều diphenoxylate có thể gây hôn mê, khô da và niêm mạc, giãn đồng tử, tăng thân nhiệt cực cao, đỏ bừng, mất kiểm soát chuyển động của nhãn cầu, giảm trương lực cơ, co đồng tử, nhịp tim nhanh, lo lắng, chậm chạp và khó thở.

Tính an toàn

Hiện chưa có nghiên cứu về tác động của thuốc đối với sinh sản trên động vật.

Không có dữ liệu về việc sử dụng diphenoxylate trong thời kỳ cho con bú. Một hội đồng chuyên gia cho rằng không nên sử dụng diphenoxylate trong thời kỳ cho con bú.

Do diphenoxylate có cấu trúc tương tự chất gây nghiện, việc sử dụng một liều nhỏ diphenoxylate đôi khi có thể chấp nhận được cho trẻ lớn bú sữa mẹ, tuy nhiên, nên ưu tiên các phương pháp thay thế, đặc biệt là đối với trẻ sơ sinh.

Diphenoxylate không được khuyến nghị sử dụng cho trẻ em dưới 2 tuổi trừ khi có chỉ định cụ thể từ bác sĩ. Hiệu quả và an toàn của diphenoxylate cho trẻ em chưa được nghiên cứu đầy đủ.
Diphenoxylate không được khuyến nghị sử dụng cho bệnh nhân suy gan hoặc suy thận nặng. Việc sử dụng diphenoxylate trong trường hợp này có thể gây ra tăng nồng độ của chất gây nghiện trong cơ thể và có thể gây nguy hiểm. Bệnh nhân có suy gan hoặc suy thận nên thảo luận với bác sĩ để xem xét các phương pháp điều trị khác thay thế cho việc sử dụng diphenoxylate.
Nếu diphenoxylate được sử dụng trong trường hợp suy gan nhẹ hoặc suy thận nhẹ, liều lượng và tần suất sử dụng cần được điều chỉnh theo chỉ định của bác sĩ và theo dõi sát sao tình trạng chức năng gan và thận của bệnh nhân. Luôn tuân thủ hướng dẫn của bác sĩ và báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nghi ngờ nào trong quá trình sử dụng diphenoxylate.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc ức chế trung ương (như rượu, thuốc an thần, thuốc an thần): Sử dụng diphenoxylate cùng với các loại thuốc này có thể tăng nguy cơ ức chế trung ương, do đó cần theo dõi cẩn thận.

Thuốc ức chế MAO: Sử dụng diphenoxylate đồng thời với thuốc ức chế MAO có thể gây tăng huyết áp.

Thuốc chống trầm cảm (như SSRIs, SNRIs): Khi sử dụng diphenoxylate cùng với thuốc chống trầm cảm, có thể tăng nguy cơ tăng cường tác dụng gây mê và gây chóng mặt.
Thuốc chống co giật: Diphenoxylate có thể làm tăng nguy cơ tăng tác dụng chống co giật của các loại thuốc này.
Thuốc chống co thắt ruột: Khi sử dụng diphenoxylate cùng với các loại thuốc này, có thể tạo ra tác dụng tăng cường lên hệ thống tiêu hóa và tăng nguy cơ táo bón.Thuốc chống histamine H2: Một số loại thuốc chống histamine H2 có thể ảnh hưởng đến tác dụng của diphenoxylate.
Thuốc chống axit dạ dày: Cùng lúc sử dụng diphenoxylate và thuốc chống axit dạ dày có thể làm giảm hiệu quả của diphenoxylate.

Lưu ý khi sử dụng Diphenoxylate

Không sử dụng cho bệnh nhân bị tiêu chảy do ngộ độc cho đến khi chất độc đã được loại bỏ khỏi hệ tiêu hóa thông qua rửa dạ dày hoặc sử dụng thuốc xổ.

Không sử dụng cho bệnh nhân có sốt cao hoặc có máu trong phân.

Vì diphenoxylate có cấu trúc tương tự meperidine, cần cân nhắc nguy cơ tăng huyết áp nếu sử dụng diphenoxylate cùng với các chất ức chế MAO.

Đề nghị cung cấp dung dịch và điện giải phù hợp khi có chỉ định sử dụng thuốc. Nếu mất nước nghiêm trọng hoặc mất cân bằng điện giải, hãy ngừng sử dụng diphenoxylate cho đến khi được điều chỉnh thích hợp.

Thuốc có thể làm giảm động ruột, làm kéo dài và/hoặc làm trầm trọng hơn triệu chứng tiêu chảy do một số nguyên nhân nhiễm trùng như Salmonella, Shigella, E. coli và tiêu chảy do viêm đại tràng giả mạc gây ra bởi sử dụng kháng sinh phổ rộng.

Thuốc có thể gây phình đại tràng nhiễm độc ở một số bệnh nhân có viêm loét đại tràng mãn tính.

Hôn mê gan đã được báo cáo ở bệnh nhân bị xơ gan.

Lưu ý đối với trẻ nhỏ: Có báo cáo về trường hợp suy hô hấp nặng và hôn mê, dẫn đến tổn thương não vĩnh viễn hoặc tử vong ở bệnh nhân dưới 6 tuổi. Không nên sử dụng ở trẻ em dưới 6 tuổi (dạng viên nén).

Không sử dụng quá liều liều lượng được khuyến cáo; quá liều có thể gây suy hô hấp nghiêm trọng, hôn mê và có thể gây tổn thương não vĩnh viễn hoặc tử vong.

Thường quan sát thấy cải thiện lâm sàng của tình trạng tiêu chảy cấp trong vòng 48 giờ. Nếu không có cải thiện trong vòng 10 ngày từ khi sử dụng thuốc với liều tối đa, nên ngừng sử dụng.

Đã được báo cáo về phụ thuộc về thể chất và tâm lý ở liều lượng cao hơn liều khuyến cáo.

Liều lượng cao của thuốc kháng cholinergic có thể gây phản ứng nghịch bất thường ở trẻ em, bao gồm tình trạng tăng động và kích thích. Dung dịch uống chứa khoảng 15% cồn.

Một vài nghiên cứu của Diphenoxylate trong Y học

Nghiên cứu so sánh loperamid và diphenoxylat trong điều trị tiêu chảy mãn tính do cắt bỏ ruột

Một nghiên cứu chéo mù đôi về tác dụng chống tiêu chảy của loperamid và diphenoxylate ở 29 bệnh nhân bị tiêu chảy mãn tính do cắt bỏ ruột. Hầu hết các đối tượng này đã được phẫu thuật bệnh Crohn ở giai đoạn ổn định và không hoạt động trong quá trình nghiên cứu. Loperamid và diphenoxylat được dùng dưới dạng viên nang giống hệt nhau. Mỗi loại được quản lý trong thời gian tối thiểu là 25 ngày.

Số lượng viên nang cần thiết để kiểm soát tiêu chảy ở nhóm loperamid ít hơn đáng kể so với nhóm diphenoxylat. Loperamid cũng vượt trội về mặt thống kê so với diphenoxylat trong việc giảm số lượng phân và cải thiện độ đặc của phân. 19 trong số 29 bệnh nhân coi loperamid là thuốc chống tiêu chảy hiệu quả nhất, 5 bệnh nhân ưa thích diphenoxylate và 5 bệnh nhân không nhận thấy bất kỳ sự khác biệt nào.

Tài liệu tham khảo

1. Bergman, L., & Djärv, L. (1981). A comparative study of loperamide and diphenoxylate in the treatment of chronic diarrhoea caused by intestinal resection. Annals of clinical research, 13(6), 402–405.
2. Drugbank, Diphenoxylate, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. Pubchem, Diphenoxylate, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội