Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dihydrocodeine

Tên danh pháp theo IUPAC

(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-ol

Nhóm thuốc

Thuốc giảm đau opioid

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N02 – Thuốc giảm đau

N02A – Thuốc phiện

N02AA – Ancaloit thuốc phiện tự nhiên

N02AA08 – Dihydrocodein

Mã UNII

N9I9HDB855

Mã CAS

125-28-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H23NO3

Phân tử lượng

301.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Dihydrocodein là một morphinane alkaloid.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 41.9Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 112.5°C

Điểm sôi: 462.0±45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Hằng số phân ly pKa: 8.75

Chu kì bán hủy: 4 giờ

Dạng bào chế

Viên nén: 30 mg,

Viên nang: 16 mg

Siro: 3 mg/5mL, 7.5 mg/5mL

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Dihydrocodein nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nơi khô ráo và thoáng mát.

Nguồn gốc

Dihydrocodeine là một loại thuốc giảm đau opioid được sử dụng để điều trị đau từ vừa đến nặng, khó thở nặng và ho. Nó được phát triển ở Đức vào năm 1908 nhằm tìm kiếm một chất chống ho hiệu quả hơn để giảm sự lây lan của các bệnh truyền nhiễm như bệnh lao, ho gà và viêm phổi. Dihydrocodein được mô tả lần đầu tiên vào năm 1911 và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1948.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dihydrocodeine là một loại thuốc giảm đau và hoạt động như một thuốc chống ho. Nó thuộc về nhóm thuốc opiate và có cơ chế tác dụng dược lý tương tự như các opioid khác.

Dihydrocodeine hoạt động bằng cách tương tác với các receptor opioid trong hệ thống thần kinh trung ương. Khi được dùng, nó kết hợp với các receptor opioid mà phần lớn tác động chính là các receptor mu opioid. Quá trình này dẫn đến giảm đau và giảm cảm giác ho.

Khi dihydrocodeine kết hợp với các receptor mu opioid, nó có thể làm giảm hoạt động của các tín hiệu đau và giảm cảm giác đau của cơ thể. Điều này xảy ra bởi vì kết hợp với receptor mu opioid làm giảm khả năng truyền tín hiệu đau từ các dây thần kinh tới não.

Ngoài ra, dihydrocodeine cũng có thể ảnh hưởng đến hệ thống thần kinh trung ương khác, gồm các receptor kappa và delta opioid. Tuy nhiên, tác động của nó lên các receptor này ít được hiểu rõ hơn so với tác động lên receptor mu opioid.

Ứng dụng trong y học

Dihydrocodeine được sử dụng như một thuốc giảm đau opioid bán tổng hợp để giảm đau hoặc khó thở nghiêm trọng, hoặc như một thuốc chống ho đơn độc hoặc kết hợp với các hoạt chất khác như paracetamol (acetaminophen) hoặc aspirin. Nó có thể có dạng viên nén, dung dịch, thuốc tiêm và các dạng uống khác, và có sẵn dưới dạng dung dịch tiêm để tiêm dưới da và tiêm bắp.

Tương tự như codeine, việc tiêm tĩnh mạch dihydrocodeine nên được tránh do có thể gây sốc phản vệ và phù phổi nguy hiểm đến tính mạng. Dihydrocodeine cũng có sẵn dưới dạng thuốc đạn theo toa và được sử dụng thay thế cho codeine.

Dihydrocodeine có tác dụng mạnh gấp đôi so với codeine. Tuy dihydrocodeine có một số chất chuyển hóa tích cực, như dihydromorphine và dihydromorphine-6-glucuronide (mạnh gấp một trăm lần), nhưng chúng được tạo ra với số lượng nhỏ đến mức không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng.

Ngoài ra, dihydrocodeine cũng là thành phần cơ bản của một số opioid bán tổng hợp khác như acetyldihydrocodeine, dihydrocodeinone enol acetate, dihydroisocodeine, nicocodeine và nicodicodeine.

Dihydrocodeine được bào chế dưới dạng viên nén hoặc viên nang để sử dụng trong giảm đau, thường có liều lượng 15-16 mg hoặc 30-32 mg và có thể kết hợp với aspirin, paracetamol (acetaminophen), ibuprofen hoặc các thành phần khác. Dihydrocodeine có dạng viên nén kiểm soát có sẵn để giảm đau và ho, với liều lượng từ 60 đến 120 mg thuốc. Có các công thức khác nhau nhằm mục đích điều trị chống ho và tương tự, có thêm các hoạt chất như thuốc kháng histamine, thuốc thông mũi và các thành phần khác.

Dược động học

Hấp thu

Việc hấp thụ của thuốc khi dùng đường uống có hiệu suất thấp (khoảng 20%), có thể do sự hấp thụ kém qua đường tiêu hóa hoặc do quá trình chuyển hóa trước hệ thống gan và ruột. Giá trị AUC (diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian) sau khi uống và tiêm tĩnh mạch là tương tự nhau, tương ứng là 3203ug/l/h và 3401ug/l/h. Thời gian đạt nồng độ cực đại là 1,6 và 1,8 giờ cho liều lượng 30 mg và 60 mg, và nồng độ cực đại lần lượt là 71,8 ug/1 và 146 ug/1.

Phân bố

Sự phân bố của dihydrocodeine được mô tả theo mô hình hai ngăn.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa ở gan bởi enzyme CYP 2D6 thành chất chuyển hóa có hoạt tính, dihydromorphine, và bởi CYP 3A4 thành chất chuyển hóa sơ cấp thứ cấp, nordihydrocodeine. Ngoài ra, chất chuyển hóa chính thứ ba cũng được tạo thành là dihydrocodeine-6-glucuronide. Thời gian đạt nồng độ cực đại trung bình của chất chuyển hóa dihydromorphine là 1,76 giờ và 1,98 giờ cho liều 30 mg và 60 mg, và nồng độ cực đại lần lượt là 563 ug/1 và 1476 ug/1.

Thải trừ

Dihydrocodeine được đào thải qua thận và bài tiết qua nước tiểu, với thời gian bán thải là 4 giờ. Độ thanh thải huyết tương xấp xỉ 300 ml/phút. Dược động học của dihydrocodeine và chất chuyển hóa dihydromorphine đã được báo cáo là tuyến tính. Sự giảm nồng độ dihydrocodeine trong huyết tương sau tiêm tĩnh mạch được mô tả theo cấp số nhân, với sự giảm trong 2 giờ đầu sau khi sử dụng thuốc và sau đó tiếp tục giảm theo cấp số nhân. Độ thanh thải không phụ thuộc vào liều lượng.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Khi ngừng điều trị hoặc giảm liều đột ngột, có thể xảy ra hội chứng cai thuốc. Do đó, khi bệnh nhân không cần điều trị nữa, cần giảm liều dần dần để giảm thiểu các triệu chứng cai thuốc. Quá trình giảm liều từ liều cao có thể kéo dài từ vài tuần đến vài tháng.

Hội chứng cai thuốc có thể được nhận biết thông qua một số hoặc tất cả các biểu hiện sau: chảy nước mắt, bồn chồn, chảy nước mũi, ngáp, ớn lạnh, đổ mồ hôi, đau cơ, giãn đồng tử và đánh trống ngực. Các triệu chứng khác có thể bao gồm khó chịu, kích động, lo lắng, run, tăng vận động, suy nhược, chán ăn, mất ngủ, đau quặn bụng, tiêu chảy, tăng huyết áp, buồn nôn, nôn, tăng nhịp hô hấp hoặc nhịp tim.

Tính an toàn

Sử dụng dihydrocodeine thường xuyên trong thời kỳ mang thai có thể gây lệ thuộc thuốc ở thai nhi và dẫn đến hội chứng cai nghiện ở trẻ sơ sinh. Nếu phụ nữ mang thai cần sử dụng opioid trong thời gian dài, cần tư vấn bệnh nhân về nguy cơ hội chứng cai opioid ở trẻ sơ sinh và đảm bảo có phương pháp điều trị thích hợp. Sử dụng thuốc trong quá trình chuyển dạ có thể làm giảm hô hấp ở trẻ sơ sinh và cần có thuốc giải độc sẵn cho trẻ.

Người mẹ sử dụng chất gây nghiện dihydrocodeine đường uống trong thời gian cho con bú có thể khiến trẻ sơ sinh buồn ngủ và suy nhược hệ thần kinh trung ương nghiêm trọng. Tương tự như codein, dược động học có thể đóng vai trò trong việc ức chế hệ thần kinh trung ương. Trẻ sơ sinh có vẻ đặc biệt nhạy cảm với tác dụng của liều nhỏ của thuốc giảm đau gây nghiện.

Dihydrocodeine có thể gây suy hô hấp nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh có mẹ đang dùng thuốc trị ho. Sau khi sinh, tốt nhất là kiểm soát cơn đau bằng thuốc giảm đau không gây nghiện và hạn chế lượng hydromorphone mẹ uống trong 2 đến 3 ngày với liều thấp và theo dõi sát trẻ sơ sinh.

Nếu em bé có dấu hiệu buồn ngủ nhiều hơn bình thường, khó bú, khó thở hoặc đi khập khiễng, cần liên hệ ngay với bác sĩ. Vì có rất ít kinh nghiệm được công bố về dihydrocodeine trong thời kỳ cho con bú, nên ưu tiên sử dụng một loại thuốc thay thế, đặc biệt là khi cho trẻ sơ sinh hoặc trẻ sinh non bú.

Tương tác với thuốc khác

Tác dụng trầm cảm của thuốc giảm đau opioid có thể được tăng cường khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác. Ví dụ như:

• Thuốc mê: Có thể làm tăng tác dụng gây mê và an thần của thuốc opioid.
• Thuốc ngủ, thuốc giải lo âu và thuốc chống trầm cảm 3 vòng: Có thể tăng cường ức chế thần kinh trung ương khi sử dụng cùng với opioid.
• Thuốc chống loạn thần: Có thể hạ huyết áp quá mức và tăng cường tác dụng an thần khi dùng chung với opioid.
• MAOI (Inhibitor monoamine oxidase) dùng chung với pethidine có thể gây kích thích thần kinh trung ương nghiêm trọng hoặc trầm cảm. Mặc dù chưa có báo cáo về tương tác này với dihydrocodeine, nhưng có thể xảy ra tương tác tương tự với các loại opioid khác. Do đó, nên tránh sử dụng dihydrocodeine khi bệnh nhân đang dùng MAOI và trong vòng 2 tuần sau khi ngừng sử dụng MAOI.

Ngoài ra, cần lưu ý các tương tác khác khi sử dụng dihydrocodeine:

• Tránh sử dụng đồng thời dihydrocodeine và ritonavir vì có nguy cơ độc tính.
• Dihydrocodeine có thể đối kháng với tác dụng của metoclopramide và domperidone trên hệ tiêu hóa.
• Cyclizine có thể làm mất lợi ích về huyết động học của opioid khi sử dụng đồng thời.
• Dihydrocodeine có thể làm chậm quá trình hấp thu của mexiletine.
• Cimetidine có thể ức chế quá trình chuyển hóa của opioid.
• Việc sử dụng đồng thời opioid với thuốc an thần như benzodiazepin hoặc các loại thuốc tương tự tăng nguy cơ an thần, ức chế hô hấp, hôn mê và tử vong do tác dụng ức chế thần kinh trung ương gia tăng. Nên hạn chế liều lượng và thời gian sử dụng đồng thời của hai loại thuốc này.

Lưu ý khi sử dụng Dihydrocodein

Sử dụng thuốc kéo dài có thể dẫn đến lệ thuộc thuốc (gây nghiện), đặc biệt ở những người có tiền sử lạm dụng chất gây nghiện hoặc rối loạn tâm thần như trầm cảm nặng.

Việc điều trị lâu dài với dihydrocodeine có thể làm giảm hiệu quả của thuốc, đòi hỏi tăng liều để kiểm soát cơn đau như ban đầu. Điều này có thể cho thấy bệnh nhân đang phát triển sự dung nạp thuốc.

Lạm dụng dihydrocodeine có thể dẫn đến quá liều và có thể gây tử vong.

Chứng tăng cảm đau có thể xảy ra khi bệnh nhân sử dụng opioid lâu dài, với đau tăng lên so với trạng thái trước đó. Các triệu chứng này có thể giảm đi khi giảm liều opioid.

Cần thận trọng hoặc giảm liều khi sử dụng dihydrocodeine cho bệnh nhân hen suyễn, suy nhược, suy thận, tăng sản tuyến tiền liệt, hẹp niệu đạo, hạ huyết áp, sốc, rối loạn viêm hoặc tắc ruột, suy giáp hoặc rối loạn co giật. Tránh sử dụng trong cơn hen cấp tính.

Bệnh nhân suy gan hoặc suy thận nên tránh sử dụng hoặc giảm liều dihydrocodeine nếu không cần thiết.

Tránh uống rượu trong quá trình sử dụng dihydrocodeine.

Một vài nghiên cứu của Dihydrocodein trong Y học

Dihydrocodeine để cai nghiện và điều trị duy trì ở những người bị rối loạn sử dụng thuốc phiện

Bối cảnh: Điều trị y tế và cai nghiện các rối loạn do thuốc phiện bao gồm sử dụng thuốc chủ vận thuốc phiện bằng đường uống. Phương pháp điều trị thay thế dihydrocodeine (DHC) thường có ngưỡng thấp và do đó có khả năng tiếp cận nhiều nhóm người sử dụng thuốc phiện hơn.

Các quyết định kê đơn DHC cho bệnh nhân mắc chứng rối loạn do thuốc phiện ít nghiêm trọng hơn tập trung vào sự an toàn được nhận thức, giảm độc tính, thời gian bán thải ngắn hơn và thời gian tác dụng nhanh hơn và khả năng duy trì bệnh nhân.

Đánh giá này nhằm mục đích điều tra tác động của DHC so với các loại thuốc phiện và giả dược dược phẩm khác trong quá trình cai nghiện và thay thế cho những người mắc chứng rối loạn sử dụng thuốc phiện.

Mục tiêu: Để điều tra hiệu quả của DHC trong việc giảm sử dụng thuốc phiện bất hợp pháp và các kết quả khác liên quan đến sức khỏe ở người lớn so với các loại thuốc hoặc giả dược khác được sử dụng để cai nghiện hoặc liệu pháp thay thế.

Phương pháp tìm kiếm: Vào tháng 2 năm 2019, tìm kiếm Danh bạ Chuyên ngành về Thuốc và Rượu của Cochrane, CENTRAL, PubMed, Embase và Web of Science. Tìm kiếm các nghiên cứu đang diễn ra và chưa được công bố thông qua ClinicalTrials.gov, Nền tảng đăng ký thử nghiệm lâm sàng quốc tế (ICTRP) của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Trialsjournal.com. Tất cả các tìm kiếm bao gồm tài liệu không phải tiếng Anh. Tìm kiếm thủ công các tài liệu tham khảo về các đánh giá có hệ thống liên quan đến chủ đề và các nghiên cứu được đưa vào.

Tiêu chí lựa chọn: Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá hiệu quả của DHC đối với liệu pháp cai nghiện và thay thế duy trì cho thanh thiếu niên (từ 15 tuổi trở lên) và người trưởng thành sử dụng thuốc phiện bất hợp pháp. Các kết quả chính là kiêng sử dụng thuốc phiện bất hợp pháp sau khi cai nghiện hoặc điều trị duy trì được đo bằng cách tự báo cáo hoặc phân tích nước tiểu. Các kết quả phụ là duy trì điều trị và các kết quả khác về sức khỏe và hành vi.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Tuân theo các quy trình phương pháp chuẩn do Cochrane vạch ra. Điều này bao gồm phương pháp GRADE để đánh giá chất lượng của bằng chứng.

Kết quả chính: Ba thử nghiệm (trong năm bài báo) được đưa vào với 385 người tham gia sử dụng thuốc phiện đo lường kết quả ở các giai đoạn theo dõi khác nhau trong tổng quan này. Hai nghiên cứu với 150 người đã so sánh DHC với buprenorphine để cai nghiện và một nghiên cứu với 235 người tham gia đã so sánh DHC với methadone để điều trị thay thế duy trì. Các nhà nghiên cứu đã hạ cấp chất lượng của bằng chứng chủ yếu do nguy cơ sai lệch và thiếu chính xác.

Đối với hai nghiên cứu so sánh DHC với buprenorphine, đã tìm thấy bằng chứng chất lượng thấp về sự khác biệt đáng kể giữa DHC và buprenorphine trong việc cai nghiện sau sáu tháng theo dõi (tỷ lệ rủi ro (RR) 0,59, khoảng tin cậy (CI) 95% 0,25 đến 1,39; P = 0,23) trong phân tích tổng hợp về kết quả chính của việc kiêng các chất dạng thuốc phiện bất hợp pháp. Tương tự, bằng chứng chất lượng thấp cho thấy không có sự khác biệt trong việc duy trì điều trị (RR 1,29, KTC 95% 0,99 đến 1,68; P = 0,06).

Trong một thử nghiệm duy nhất so sánh DHC với methadone để điều trị thay thế duy trì, bằng chứng cũng có chất lượng thấp và có thể không có sự khác biệt về tác dụng giữa DHC và methadone đối với việc kiêng các chất dạng thuốc phiện bất hợp pháp được báo cáo (chênh lệch trung bình (MD) -0,01, 95 %CI -0,31 đến 0,29).

Đối với việc duy trì điều trị sau 6 tháng theo dõi trong thử nghiệm đơn lẻ này, RR được tính toán bằng phân tích ý định điều trị cũng chỉ ra rằng có thể không có sự khác biệt giữa DHC và methadone (RR 1,04, KTC 95% 0,94 đến 1,16).

Các nghiên cứu so sánh DHC với buprenorphine đã báo cáo không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào, trong khi nghiên cứu của DHC so với methadone báo cáo một trường hợp tử vong do dùng quá liều methadone.

Kết luận của các tác giả: Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng chất lượng thấp rằng DHC có thể không hiệu quả hơn các biện pháp can thiệp dược lý thường được sử dụng khác trong việc giảm sử dụng thuốc phiện bất hợp pháp. Do đó, còn quá sớm để đưa ra bất kỳ tuyên bố kết luận nào về hiệu quả của DHC và đề xuất rằng các nghiên cứu chất lượng cao hơn nữa nên được tiến hành, đặc biệt là ở các quốc gia có thu nhập thấp đến trung bình.

Tài liệu tham khảo

1. Carney, T., Van Hout, M. C., Norman, I., Dada, S., Siegfried, N., & Parry, C. D. (2020). Dihydrocodeine for detoxification and maintenance treatment in individuals with opiate use disorders. The Cochrane database of systematic reviews, 2(2), CD012254. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012254.pub2
2. Drugbank, Dihydrocodein, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. Pubchem, Dihydrocodein, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội