Danh pháp

Tên chung quốc tế

Difenoxin

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống tiêu chảy

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và trao đổi chất

A07 – Thuốc chống tiêu chảy, chống viêm/kháng khuẩn đường ruột

A07D – Thuốc chống tiêu chảy

A07DA – Thuốc chống tiêu chảy

A07DA04 – Difenoxin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

3ZZ5BJ9F2Q

Mã CAS

28782-42-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C28H28N2O2

Phân tử lượng

424.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Difenoxin là một axit piperidinemonocarboxylic, có cấu trúc là axit 4-phenylpiperidine-4-carboxylic, trong đó hydro gắn vào nguyên tử nitơ được thay thế bằng nhóm 3-cyano-3,3-diphenylpropyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 64.3Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 32

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 632.7±55.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0,00208 mg / ml

Hằng số phân ly pKa: 9.41

Chu kì bán hủy: 2-3 giờ

Dạng bào chế

Viên nén: 1 mg, 10 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Ổn định hóa học: Difenoxin là một hợp chất hóa học và có thể phân hủy theo thời gian trong điều kiện bảo quản không thích hợp, ví dụ như ánh sáng mặt trời, nhiệt độ cao, hoặc độ ẩm không phù hợp. Để đảm bảo độ ổn định hóa học của difenoxin, nó nên được lưu trữ ở nhiệt độ phù hợp và trong bao bì kín.

Ổn định vật lý: Difenoxin thường được cung cấp dưới dạng viên nén hoặc dạng bột. Sự ổn định vật lý của difenoxin phụ thuộc vào dạng bào chế cụ thể. Để bảo quản chất lượng của difenoxin, nó nên được bảo quản trong điều kiện không ẩm ướt và không bị tác động đến cấu trúc bào chế.

Ổn định sinh học: Đối với một loại thuốc, độ ổn định sinh học chỉ ra khả năng của nó duy trì hoạt tính và hiệu quả sau khi được sử dụng. Về mặt này, độ ổn định của difenoxin trong cơ thể và khả năng hấp thụ của nó có thể phụ thuộc vào các yếu tố khác nhau, bao gồm cơ địa và tương tác với các thuốc khác.

Nguồn gốc

Difenoxin là một loại thuốc chống tiêu chảy được sử dụng để điều trị các triệu chứng tiêu chảy. Thuốc này thường được sử dụng kết hợp với atropine dưới dạng thuốc kê đơn có tên là “difenoxin/atropine”.

Difenoxin ban đầu được phát hiện và phát triển bởi tập đoàn dược phẩm Eli Lilly and Company. Thuốc này được đưa ra thị trường vào những năm 1970 dưới tên thương hiệu Motofen. Difenoxin có cấu trúc tương tự loperamide, một loại thuốc chống tiêu chảy khác, nhưng có hoạt tính chống tiêu chảy mạnh hơn.

Trước khi được sử dụng rộng rãi, difenoxin đã được nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng difenoxin có khả năng giảm triệu chứng tiêu chảy một cách hiệu quả và được xem là một lựa chọn hữu ích trong điều trị tiêu chảy cấp tính và mãn tính.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Difenoxin là một chất chống tiêu chảy thuộc nhóm thuốc opioid, có tác dụng lên hệ tiêu hóa và hệ thần kinh trung ương. Difenoxin hoạt động chủ yếu bằng cách ức chế hoạt động chuyển hóa nước và điện giải trong ruột non, từ đó giảm bài tiết nước và chất điện giải từ niệu quản và đồng thời tăng tái hấp thu nước. Dưới tác động của difenoxin, các triệu chứng tiêu chảy như phân lỏng và tăng tần suất đi ngoài bị giảm.

Difenoxin có khả năng kết hợp với các thụ thể opioid trong ruột non, gây ra ức chế chức năng ruột non. Điều này làm chậm tốc độ chuyển động của ruột, giảm sự co bóp ruột và tăng thời gian hấp thụ chất dinh dưỡng. Kết quả là tạo ra một hiệu ứng chống tiêu chảy và giúp điều chỉnh quá trình tiêu hóa.

Difenoxin cũng có khả năng gắn kết với thụ thể opioid trong hệ thần kinh trung ương, tuy nhiên, tác động này ít được quan tâm vì difenoxin thường không vượt qua hàng rào máu-não một cách dễ dàng. Tuy nhiên, difenoxin có thể gây ra tác dụng phụ kháng cholinergic khi sử dụng ở liều cao, bao gồm lo lắng, khó chịu, mê sảng và táo bón. Do đó, difenoxin thường được kết hợp với atropine ở một tỷ lệ nhất định trong một số sản phẩm dược phẩm, như difenoxin/atropine, để giảm tác dụng phụ cholinergic và tăng cường tác dụng chống tiêu chảy.

Tuy difenoxin có tác dụng chống tiêu chảy, nó cũng có thể gây tác dụng phụ như táo bón, đặc biệt khi sử dụng quá mức hoặc quá liều. Sự tạo thành của megacolon và các triệu chứng kinh điển của quá liều, bao gồm suy hô hấp, cũng có thể xảy ra trong trường hợp này.

Mặc dù difenoxin hoạt động như một chất chống tiêu chảy bằng cách kích hoạt các thụ thể opioid ngoại biên trong ruột non và do đó ức chế nhu động ruột. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã gợi ý rằng có thể tồn tại các con đường thụ thể không gây nghiện. Điều này giải thích cho tác dụng chống tiêu chảy mạnh mẽ của difenoxin mặc dù chỉ có tác dụng hạn chế của opioid.

Ứng dụng trong y học

Difenoxin là một dạng thuốc được sử dụng trong lĩnh vực y học với nhiều ứng dụng quan trọng. Difenoxin thuộc nhóm thuốc chống tiêu chảy và thường được sử dụng để điều trị các trường hợp tiêu chảy cấp tính hoặc mãn tính.

Một trong những ứng dụng quan trọng của difenoxin là trong điều trị tiêu chảy du lịch. Khi đi du lịch đến các khu vực có môi trường và thực phẩm không quen thuộc, nguy cơ mắc các bệnh tiêu chảy tăng cao. Difenoxin có khả năng ức chế hoạt động của ruột, làm chậm quá trình tiêu chảy và giảm tình trạng tiêu chảy. Điều này giúp cải thiện triệu chứng và giảm thiểu sự phiền toái cho những người đang du lịch.

Ngoài ra, difenoxin cũng được sử dụng trong điều trị tiêu chảy liên quan đến bệnh viêm ruột non (IBD) và hội chứng ruột kích thích (IBS). Cả hai bệnh này gây ra triệu chứng tiêu chảy mãn tính và có thể gây ra sự không thoải mái và ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh. Difenoxin giúp ổn định hoạt động ruột, giảm tần suất và lượng phân cùng với các triệu chứng tiêu chảy khác, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Ngoài tác dụng chống tiêu chảy, difenoxin cũng có khả năng giảm cảm giác đau ruột. Điều này rất hữu ích trong điều trị các rối loạn đường ruột như hội chứng ruột kích thích, khi bệnh nhân thường gặp các triệu chứng như đau bụng và co thắt ruột. Difenoxin có thể làm giảm cảm giác đau và giúp bệnh nhân cảm thấy thoải mái hơn.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi Difenoxin được uống qua đường miệng, nó nhanh chóng được hấp thụ từ dạ dày và ruột non vào hệ tuần hoàn. Quá trình hấp thụ diễn ra chủ yếu trong dạ dày và ruột non trên cơ sở sự tan rã của viên thuốc hoặc dung dịch Difenoxin.

Phân bố

Sau khi hấp thụ, Difenoxin được phân bố rộng rãi trong cơ thể. Nó có khả năng vượt qua hàng rào máu-não và có thể tìm đến các mô và cơ quan khác nhau trong cơ thể, bao gồm niêm mạc ruột, gan và mật.

Chuyển hóa

Difenoxin chủ yếu chuyển hóa trong gan. Một phần nhỏ Difenoxin có thể chuyển hóa trong ruột non. Chất chủ động chính của Difenoxin sau chuyển hóa là difenoxylate. Difenoxylate là một chất tương tự opioid và có khả năng kết hợp với các thụ thể opioid trong niêm mạc ruột. Quá trình kết hợp này gây ra ức chế hoạt động của ruột và làm chậm quá trình tiêu chảy.

Thải trừ

Difenoxin và chất chuyển hóa của nó được tiết qua mật. Quá trình tiết qua mật là cách chính để loại bỏ Difenoxin khỏi cơ thể. Một phần nhỏ Difenoxin cũng có thể tiết ra qua nước tiểu. Thời gian bán hủy của Difenoxin và atropine, khi kết hợp với Difenoxin, trong cơ thể thường là khoảng 2-3 giờ.

Phương pháp sản xuất

Một phương pháp tổng hợp tiềm năng cho difenoxin là sử dụng phản ứng acylation giữa loperamide và axit benzoic. Quá trình tổng hợp có thể diễn ra như sau:

Bước 1: Chuẩn bị loperamide và axit benzoic. Loperamide có thể được tổng hợp hoặc có thể mua từ các nguồn thương mại chất lượng cao. Axit benzoic cũng có thể mua từ các nguồn thương mại.

Bước 2: Trộn loperamide và axit benzoic với một chất xúc tác và gia nhiệt để thực hiện phản ứng acylation. Một chất xúc tác thích hợp như N,N’-carbodiimide (DCC) hoặc N,N’-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) có thể được sử dụng để tạo điều kiện cho phản ứng.

Bước 3: Tiếp tục gia nhiệt phản ứng trong một khoảng thời gian nhất định để hoàn thành quá trình acylation. Điều này có thể yêu cầu điều kiện nhiệt độ và thời gian phản ứng cụ thể, tùy thuộc vào phương pháp cụ thể được sử dụng.

Bước 4: Sau khi phản ứng hoàn tất, sản phẩm có thể được tách ra và tinh chế bằng các phương pháp cromatography, tạo tinh thể hoặc các phương pháp tinh chế khác để đạt được difenoxin tinh khiết.

Lưu ý rằng đây chỉ là một phương pháp tổng hợp đơn giản được đề xuất và không thể đại diện cho quá trình tổng hợp chính xác của difenoxin. Việc tổng hợp difenoxin yêu cầu kiến thức chuyên sâu và phản ứng hóa học phức tạp hơn, và nó có thể được thực hiện trong các phòng thí nghiệm chuyên sâu và các cơ sở sản xuất dược phẩm có chuyên môn cao.

Độc tính ở người

Difenoxin là một loại thuốc chống tiêu chảy và thường được coi là an toàn khi sử dụng đúng liều lượng và dưới sự giám sát của bác sĩ. Tuy nhiên, như với bất kỳ loại thuốc nào, Difenoxin cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ bao gồm buồn nôn, khô miệng, táo bón và khó ngủ. Ngoài ra, difenoxin thường được kết hợp với atropine để tối ưu hóa tác dụng chống tiêu chảy. Tuy nhiên, atropine có thể gây ra các tác dụng phụ như nhức đầu, mất ngủ, mắt khô, nhịp tim tăng và rối loạn thị giác.

Ở liều cao, difenoxin có tác dụng mạnh lên hệ thần kinh trung ương và atropine ở mức liều cao tương tự, gây ra những tác dụng phụ kháng cholinergic điển hình như lo lắng, khó chịu và mê sảng. Sử dụng difenoxin vượt quá mức hoặc quá liều có thể gây táo bón và thúc đẩy sự phát triển của megacolon, cùng với những triệu chứng quá liều kinh điển như suy hô hấp, có thể dẫn đến tử vong.

Tính an toàn

Difenoxin có tiềm năng lạm dụng và gây ra tình trạng nghiện. Tránh sử dụng quá liều hoặc kéo dài thời gian sử dụng hơn mức được chỉ định, và không sử dụng Difenoxin mà không có sự hướng dẫn của bác sĩ.

Trong những năm 1990, việc sử dụng difenoxin ở trẻ em đã bị hạn chế ở nhiều quốc gia do tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương, bao gồm chán ăn, buồn nôn và nôn mửa, nhức đầu, mất ngủ, nhầm lẫn, chóng mặt, bồn chồn, hưng phấn và trầm cảm.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống co cơ và chống co giật: Việc kết hợp Difenoxin với các loại thuốc này có thể làm tăng tác dụng chống co và gây ra tình trạng tăng nguy cơ gây co giật hoặc tăng hiện tượng chóng mặt.

Thuốc chống cholinergic: Difenoxin chứa thành phần atropine, một chất chống cholinergic. Việc kết hợp với các loại thuốc chống cholinergic khác có thể làm tăng tác dụng chống cholinergic và gây ra tình trạng mắt khô, khó tiểu, táo bón và tăng nhịp tim.

Thuốc chống trầm cảm và thuốc chống loạn thần: Một số thuốc trong nhóm này có thể tương tác với Difenoxin và làm tăng nguy cơ tăng huyết áp, tăng nhịp tim hoặc tác dụng chống cholinergic.

Thuốc chống loạn thần không cần kê đơn: Việc kết hợp Difenoxin với các loại thuốc chống dị ứng có thể làm tăng tác dụng chống cholinergic và gây ra tình trạng mắt khô, khó tiểu, táo bón và tăng nhịp tim.

Thuốc opioid: Difenoxin có cấu trúc tương tự opioid và có thể tương tác với các loại thuốc opioid khác, làm tăng tác dụng giãn cơ ruột và gây ra tác dụng phụ như táo bón và rối loạn tiêu hóa.

Lưu ý khi sử dụng Difenoxin

Trước khi sử dụng Difenoxin, cần thông báo cho bác sĩ về bất kỳ vấn đề sức khỏe hiện tại hoặc tiền sử bệnh, bao gồm bệnh gan, bệnh thận, rối loạn nhịp tim, bệnh phổi mãn tính và các vấn đề sức khỏe khác.

Thông báo cho bác sĩ về tất cả các thuốc, bao gồm cả thuốc kê đơn, thuốc không kê đơn và các loại bổ sung, mà bạn đang sử dụng. Difenoxin có thể tương tác với một số loại thuốc khác, vì vậy quan trọng để bác sĩ có đầy đủ thông tin để đánh giá tương tác thuốc và đảm bảo an toàn trong quá trình điều trị.

Difenoxin có tiềm năng gây nghiện và lạm dụng. Sử dụng Difenoxin theo chỉ định của bác sĩ và không sử dụng quá liều hoặc kéo dài thời gian sử dụng mà không có sự hướng dẫn của bác sĩ.

Difenoxin không nên được sử dụng trong trường hợp tiêu chảy có nguyên nhân nhiễm trùng hoặc liên quan đến vi khuẩn gây bệnh.

Một vài nghiên cứu của Difenoxin trong Y học

Difenoxin và loperamid: nghiên cứu về các cơ chế có thể có của tác dụng kháng tiết đường ruột

Các thí nghiệm đã được thực hiện để xác định xem tác dụng chống tiết (chống tiêu chảy) của difenoxin và loperamid có được trung gian bởi các tế bào thần kinh ruột hay không.

Dung dịch truyền dịch đẳng trương được lưu thông xung quanh lòng hỗng tràng của chuột được gây mê. Peptide ruột có tác dụng vận mạch được truyền vào trong động mạch để gây ra sự bài tiết dịch ròng bị ức chế bởi difenoxin (ED50, 0,23 mg/kg) và loperamid (ED50, 0,5 mg/kg). Tuy nhiên, cả hai đều không thể khôi phục tốc độ vận chuyển chất lỏng về mức độ hấp thụ kiểm soát.

Tác dụng kháng tiết của difenoxin (0,77 mg/kg) và loperamid (0,6 mg/kg) đã bị ức chế bởi chất đối kháng thụ thể thuốc phiện naloxone (2 mg/kg). Tác dụng của chúng cũng bị loại bỏ bằng cách xử lý trước với chất ức chế tổng hợp 5-HT p-chlorophenylalanine (PCPA; 200 mg/kg; với desmethylimipramine được sử dụng trước để bảo vệ các dây thần kinh noradrenergic và tăng cường sự cạn kiệt 5-HT).

Tác dụng của difenoxin bị chặn bằng methiothepin (1 mg/kg) và methysergide (30 microgam/kg) nhưng không phải ketanserin (30 microgam/kg), ritanserin (30 mg/kg), ondansetron (10 microgam/kg) hoặc ICS 205 -930 (3mg/kg). Không có chất đối kháng thụ thể 5-HT nào ở trên làm thay đổi tác dụng chống tiết của loperamid.

Tác dụng kháng tiết của difenoxin nhưng không phải loperamid đã được ngăn chặn bởi phentolamine (2 mg/kg) và bằng cách xử lý trước với 6-hydroxy-dopamine (tổng cộng 150 mg/kg).

Người ta kết luận rằng cả difenoxin và loperamid đều ức chế bài tiết dịch ròng theo cơ chế gián tiếp. Người ta đề xuất rằng hành động ban đầu là trên các thụ thể mu-opiate trong ruột và điều này dẫn đến việc giải phóng 5-HT. Trong trường hợp của difenoxin, 5-HT có thể tác động lên các thụ thể giống như 5-HT1 để giải phóng noradrenaline.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Difenoxin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. De Luca, A., & Coupar, I. M. (1993). Difenoxin and loperamide: studies on possible mechanisms of intestinal antisecretory action. Naunyn-Schmiedeberg’s archives of pharmacology, 347(2), 231–237. https://doi.org/10.1007/BF00169273
3. Pubchem, Difenoxin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội