Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dextromoramide

Tên danh pháp theo IUPAC

(3S)-3-methyl-4-morpholin-4-yl-2,2-diphenyl-1-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one

Nhóm thuốc

Thuốc giảm đau opioid

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N02 – Thuốc giảm đau

N02A – Opioid

N02AC – Dẫn xuất diphenylpropylamine

N02AC01 – Dextromoramide

Mã UNII

9S4S6CIY83

Mã CAS

357-56-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C25H32N2O2

Phân tử lượng

392.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Dextromoramide là một N-acylpyrrolidine phát sinh bằng cách ngưng tụ chính thức pyrrolidine với axit (3S) -3-methyl-4- (morpholin-4-yl) -2,2-diphenylbutanoic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 32,8Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 182 °C

Điểm sôi: 579.6±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0,0175 mg/ml

Hằng số phân ly pKa: 7.77

Chu kì bán hủy: 2-4 giờ

Dạng bào chế

Viên nén: 5 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Dextromoramide nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nơi khô ráo và thoáng mát.

Nguồn gốc

Dextromoramide được phát hiện vào những năm 1950 bởi nhóm nghiên cứu tại Công ty dược phẩm Bỉ, có tên là Janssen Pharmaceutica. Nhóm nghiên cứu do Albert Zaffaroni và León Van Hagen lãnh đạo, và họ đang tìm kiếm một chất giảm đau mới. Dextromoramide là một dẫn xuất của morphine và được tạo ra bằng cách thay đổi cấu trúc phân tử của morphine.
Sau khi phát hiện ra Dextromoramide, Janssen Pharmaceutica đã tiến hành nghiên cứu lâm sàng và phát triển thuốc để sử dụng trong điều trị đau mạn tính. Thuốc được giới thiệu với tên gọi “Palfium” và đã được sử dụng rộng rãi trong một số quốc gia trong những năm 1950 và 1960.
Tuy nhiên, do các vấn đề về an toàn và lạm dụng, Dextromoramide đã bị rút khỏi thị trường ở nhiều quốc gia sau đó. Hiện nay, Dextromoramide không được sử dụng phổ biến và không có trong danh sách các loại thuốc được chấp thuận và phân phối rộng rãi.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dextromoramide là một chất dẫn xuất opioid, có cơ chế tác động dược lý tương tự như các opioid khác. Khi được sử dụng, nó tương tác với các thụ thể opioid trong hệ thống thần kinh trung ương để tạo ra các hiệu ứng giảm đau và giảm cảm giác đau.

Cơ chế chính của dextromoramide là tương tác với các thụ thể opioid mu trong não. Khi dextromoramide kết hợp với các thụ thể opioid mu, nó gây ra sự ức chế của hệ thống thần kinh trung ương, góp phần vào giảm đau. Nó cũng có khả năng làm giảm cảm giác đau bằng cách ảnh hưởng đến quá trình xử lý và truyền tải tín hiệu đau trong não.

Ngoài ra, dextromoramide cũng có tác động lên các thụ thể opioid khác như thụ thể kappa và delta. Tuy nhiên, tác động của dextromoramide lên thụ thể mu mạnh hơn và có hoạt tính chống mất thăng bằng mạnh hơn.

Tuy dextromoramide có khả năng giảm đau hiệu quả, nhưng nó cũng đi kèm với một số tác dụng phụ và tiềm năng gây nghiện. Những tác dụng phụ này có thể bao gồm buồn ngủ, mất ngủ, táo bón, mệt mỏi và tình trạng rối loạn thăng bằng.

Ứng dụng trong y học

Dextromoramide đã được sử dụng trong y học như một chất giảm đau mạnh và có tác dụng nhanh chóng. Tuy nhiên, trong thời gian gần đây, việc sử dụng dextromoramide đã giảm đi do các tác dụng phụ và tiềm năng gây nghiện cao của nó.

Dextromoramide thường được sử dụng để điều trị đau mạn tính hoặc cấp tính khi các phương pháp giảm đau thông thường không hiệu quả. Đặc biệt, nó có thể được áp dụng trong trường hợp đau sau ca phẫu thuật, đau do ung thư hoặc các bệnh lý nặng khác. Điều quan trọng cần lưu ý là sử dụng dextromoramide trong các trường hợp này phải tuân thủ theo chỉ định cụ thể của bác sĩ và được giám sát chặt chẽ để đảm bảo an toàn và hiệu quả.

Một trong những ứng dụng đáng chú ý của dextromoramide là trong điều trị đau ung thư. Đau ung thư thường gây ra một cảm giác đau nặng và khó chịu, và dextromoramide có thể giúp giảm đau hiệu quả cho những người bệnh này. Tuy nhiên, việc sử dụng dextromoramide trong điều trị đau ung thư cần được đánh giá cẩn thận và điều chỉnh liều lượng để đảm bảo an toàn và tránh các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Ngoài ra, dextromoramide cũng có thể được sử dụng trong một số trường hợp đau mạn tính khác như đau sau tai biến, đau sau chấn thương, hoặc các tình trạng đau khác liên quan đến hệ thống thần kinh.

Mặc dù dextromoramide có hiệu quả trong việc giảm đau, nhưng nó cũng có những vấn đề về an toàn và ổn định. Dextromoramide có tiềm năng gây gây nghiện và lạm dụng cao hơn so với nhiều opioid khác, do đó, việc sử dụng nó có thể dẫn đến phụ thuộc và các vấn đề về nghiện. Ngoài ra, dextromoramide cũng có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm suy hô hấp, huyết áp thấp, chóng mặt và buồn ngủ. Các tác dụng phụ và nguy cơ gây gây nghiện của dextromoramide đã đẩy nhiều quốc gia quyết định rút thuốc này khỏi thị trường.

Dược động học

Hấp thu

Dextromoramide có thể hấp thụ nhanh chóng qua đường uống hoặc tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch. Khi được dùng qua đường uống, nó có thể bị tác động của dạ dày và gan trong quá trình hấp thụ ban đầu. Thời gian tối đa để đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương (peak plasma concentration) sau khi uống dextromoramide có thể kéo dài từ 1-2 giờ.

Phân bố

Thể tích phân bố của Dextromoramide là 0,58 +/- 0,20 L/kg.

Chuyển hóa

Dextromoramide có khả năng chuyển hóa qua quá trình tác động của gan, chủ yếu thông qua enzym CYP2D6. Một số dạng chuyển hóa khác cũng có thể xảy ra thông qua CYP3A4 và CYP2C19. Các chất chuyển hóa của dextromoramide có hoạt tính giảm đau tương đương hoặc ít mạnh hơn so với dạng gốc.

Thải trừ

Sau quá trình chuyển hóa, dextromoramide và các chất chuyển hóa của nó được tiết ra khỏi cơ thể chủ yếu thông qua thận. Một phần nhỏ cũng có thể được tiết ra qua phân.

Thời gian bán hủy của dextromoramide từ huyết tương là khoảng 2-4 giờ, tuy nhiên, có thể kéo dài hơn đối với các chất chuyển hóa có hoạt tính dài hơn.

Phương pháp sản xuất

Phương pháp tổng hợp chính để sản xuất Dextromoramide bao gồm các bước chính sau đây:
Bước khởi đầu: Sử dụng các hợp chất khởi đầu dẫn xuất morphine, thường là morphine hoặc codeine, làm chất cơ sở cho quá trình tổng hợp.
Quá trình acetylation: Hợp chất morphine hoặc codeine được acetyl hóa, tức là thêm một nhóm acetyl (C₂H₃O) vào cấu trúc phân tử, thông qua phản ứng acetylation với anhidrit axetic hoặc các chất tương tự. Quá trình này tạo ra các dẫn xuất 3,6-diacetyl morphine hoặc 3,6-diacetyl codeine.
Quá trình oxy hóa: Dẫn xuất 3,6-diacetyl morphine hoặc 3,6-diacetyl codeine được oxy hóa bằng cách sử dụng chất oxy hóa như asen pentoxide (As₂O₅) hoặc mangan dioxide (MnO₂). Quá trình này tạo ra dẫn xuất 3,6-diacetyl desoxymorphine.
Quá trình thay thế: Dẫn xuất 3,6-diacetyl desoxymorphine tiếp tục trải qua các bước thay thế, trong đó các nhóm acetyl được thay thế bằng các nhóm khác như nhóm amide hay các nhóm thế khác. Các bước này tạo ra dextromoramide hoặc các dẫn xuất liên quan.
Quá trình tổng hợp Dextromoramide có thể được thực hiện bằng nhiều phương pháp khác nhau, và có thể có sự biến đổi và tinh chỉnh trong quá trình sản xuất thực tế. Tuy nhiên, phương pháp tổng hợp chính được mô tả ở trên cho thấy các bước chính để tạo ra Dextromoramide từ hợp chất morphine hoặc codeine thông qua các phản ứng hóa học khác nhau.

Độc tính ở người

Dextromoramide là một chất thuộc nhóm opioid, và như các opioid khác, nó có tiềm năng gây nghiện và tác động đến hệ thần kinh trung ương. Dextromoramide có thể gây ra một số tác dụng phụ, trong đó có thể kể đến:

• Gây mê và mất tỉnh: Dextromoramide có thể gây ra hiện tượng buồn ngủ và mất tỉnh, làm giảm tinh thần và khả năng tập trung.
• Ảnh hưởng tiêu hóa: Một số người sử dụng dextromoramide có thể gặp các vấn đề về tiêu hóa như táo bón, khó tiêu và khó chịu dạ dày.
• Rối loạn hô hấp: Dextromoramide có thể gây ức chế hô hấp, gây khó thở và giảm sự thở hiệu quả.
• Tác động tâm lý và cảm xúc: Dextromoramide có thể gây ra các tác động tâm lý và cảm xúc như tăng cảm giác thăng hoa, thay đổi tâm trạng, lo âu, hoang tưởng và rối loạn giấc ngủ.
• Phản ứng dị ứng: Một số người có thể trải qua phản ứng dị ứng như phát ban da, ngứa, hoặc viêm da tiếp xúc khi sử dụng dextromoramide.

Tính an toàn

Dextromoramide có tiềm năng gây nghiện và có tác động đến hệ thần kinh trung ương. Sử dụng quá liều hoặc sử dụng dextromoramide một cách không đúng cách có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm nguy cơ quá liều gây tử vong. Do đó, cần tuân thủ chặt chẽ liều lượng được chỉ định và không được tự ý điều chỉnh liều dùng.

Ngoài ra, việc sử dụng dextromoramide cần được cân nhắc đặc biệt đối với những nhóm bệnh nhân như người già, người có vấn đề về chức năng gan hoặc thận, người có bệnh suy hô hấp, người có tiền sử nghiện ma túy, và phụ nữ mang thai hoặc cho con bú. Trong những trường hợp này, liều dùng và giám sát cần được thực hiện cẩn thận để đảm bảo an toàn.

Dextromoramide không được khuyến nghị sử dụng cho trẻ em. Thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, như suy hô hấp và giảm tốc độ hô hấp, đặc biệt là ở trẻ sơ sinh. Ngoài ra, trẻ em có nguy cơ cao hơn bị tác dụng phụ và quá liều do cơ thể nhỏ hơn và hệ thống giải độc của cơ thể chưa phát triển đầy đủ.
Dextromoramide không nên được sử dụng trong thai kỳ trừ khi lợi ích dự kiến vượt quá nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Thuốc opioid có khả năng vượt qua hàng rào placent và có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi. Việc sử dụng dextromoramide trong thai kỳ có thể gây nguy hiểm cho thai nhi và có thể gây phụ thuộc và rối loạn giải độc ở trẻ sơ sinh.
Dextromoramide không nên sử dụng khi phụ nữ đang cho con bú. Thuốc này có thể chuyển hóa thành các chất opioid khác trong cơ thể và được truyền vào sữa mẹ, gây nguy hiểm cho trẻ nhỏ khi sử dụng. Nếu cần sử dụng thuốc giảm đau trong thời gian cho con bú, nên thảo luận với bác sĩ để tìm các phương pháp an toàn hơn hoặc tạm ngưng cho con bú trong khi sử dụng dextromoramide.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống trầm cảm và thuốc chống loạn thần: Khi kết hợp dextromoramide với các loại thuốc này, có thể tăng nguy cơ tăng cường tác dụng chống chứng trầm cảm hoặc gây ra tình trạng sự tác động thần kinh quá mức.

Thuốc chống co giật: Dextromoramide có thể tương tác với thuốc chống co giật, gây ra tình trạng tăng cường tác dụng phụ của cả hai loại thuốc.

Thuốc chống loạn nhịp tim: Dextromoramide có thể ảnh hưởng đến hệ thống tim mạch và tương tác với các loại thuốc chống loạn nhịp tim, gây ra tình trạng tăng nguy cơ tác động phụ hoặc giảm hiệu quả điều trị.

Thuốc chống co cơ và thuốc gây tê cục bộ: Khi kết hợp dextromoramide với các loại thuốc này, có thể tăng nguy cơ tác động tăng cường hoặc kéo dài thời gian tác dụng của thuốc.

Thuốc chống dị ứng: Dextromoramide có thể tương tác với thuốc chống dị ứng, gây ra tác động tăng cường hoặc giảm hiệu quả của cả hai loại thuốc.

Lưu ý khi sử dụng Dextromoramide

Sử dụng dextromoramide theo chỉ định của bác sĩ và tuân thủ đúng liều lượng được quy định. Không vượt quá liều dùng được chỉ định hoặc thay đổi liều lượng một cách tự ý.

Không chia sẻ dextromoramide với người khác, ngay cả khi họ có các triệu chứng tương tự. Mỗi người cần có đơn riêng từ bác sĩ để sử dụng thuốc này.

Dextromoramide thường chỉ được sử dụng trong thời gian ngắn để giảm đau hoặc điều trị tình trạng cụ thể. Tránh sử dụng dextromoramide kéo dài mà không có sự giám sát y tế, vì có nguy cơ phụ thuộc và gây hại cho sức khỏe.

Trước khi sử dụng dextromoramide, thông báo cho bác sĩ về mọi vấn đề sức khỏe, bao gồm tiền sử bệnh, bệnh mãn tính, vấn đề về gan hoặc thận, bệnh tim mạch, bệnh phổi, tiền sử nghiện ma túy hoặc chất gây nghiện khác.

Tránh uống rượu hoặc sử dụng các chất gây nghiện khác trong quá trình sử dụng dextromoramide, vì có thể tạo ra tác động phụ nghiêm trọng và nguy hiểm.

Dextromoramide có thể gây buồn ngủ và làm mất tập trung. Tránh lái xe hoặc vận hành máy móc nặng trong khi sử dụng dextromoramide để tránh tai nạn.

Gan chịu trách nhiệm chủ yếu trong việc chuyển hóa và loại bỏ các chất trong cơ thể, bao gồm cả dextromoramide. Trong bệnh nhân suy gan, chức năng gan bị suy giảm và khả năng gan xử lý dextromoramide và các chất chuyển hóa của nó có thể bị ảnh hưởng. Điều này có thể dẫn đến tăng nồng độ dextromoramide trong máu và tăng nguy cơ tác động phụ nghiêm trọng.

Thận có vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các chất thải khỏi cơ thể. Trong trường hợp suy thận, khả năng thận loại bỏ dextromoramide và các chất chuyển hóa của nó có thể bị suy giảm. Điều này có thể dẫn đến tăng nguy cơ tác động phụ và tích tụ dextromoramide trong cơ thể.

Một vài nghiên cứu của Dextromoramide trong Y học

Các kiểu thèm thuốc trong điều trị duy trì bằng methadone với chất bổ trợ là dextromoramide

Một nghiên cứu đã được thực hiện để xác định tác động đối với sự thèm thuốc phiện ở sáu đối tượng nghiện thuốc phiện lâu dài trong điều trị duy trì bằng methadone.

Các đối tượng hiện đang ổn định với methadone, đã nhận được 5 hoặc 10 mg dextromoramide bên cạnh methadone. Trong quá trình nghiên cứu, liều methadone thông thường được giảm bớt tùy theo mong đợi của từng đối tượng về tác dụng của việc bổ sung dextromoramide.

Có thể thấy rõ mối quan hệ tác dụng của thuốc giữa việc tăng nồng độ dextromoramide trong huyết tương và giảm cảm giác thèm thuốc phiện. Sự thèm muốn gia tăng trước khi dùng thuốc đã được ghi nhận trong ba trường hợp.

Các kết quả có thể ngụ ý tác dụng có lợi của thuốc phiện tác dụng ngắn đối với việc giảm cảm giác thèm thuốc ở những người nghiện thuốc phiện khó ổn định với điều trị duy trì bằng methadone.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Dextromoramide, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. de Vos, J. W., Ufkes, J. G., van den Brink, W., van Brussel, G. H., & de Wolff, F. A. (1999). Craving patterns in methadone maintenance treatment with dextromoramide as adjuvant. Addictive behaviors, 24(5), 707–713. https://doi.org/10.1016/s0306-4603(98)00081-1
3. Pubchem, Dextromoramide, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội